凋亡相关蛋白和肿瘤分子靶向治疗的研究进展

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。

研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。

目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。

1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。

蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。

蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。

蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。

研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。

1 / 22抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。

酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。

综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８２００２９７１)㊀作者简介:张艺新ꎬ女ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１１３４８０８６２５＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:陈真ꎬ女ꎬ博士研究生ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药理学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１１８１ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｚｃｐｕ＠１６３.ｃｏｍ肿瘤相关蛋白分子核转运机制研究进展张艺新１ꎬ戴蓓英２ꎬ杨勇３ꎬ陈真１(１.中国药科大学药学院ꎬ江苏南京２１１１９８ꎻ２.中国药科大学药物科学研究院ꎬ江苏南京２１１１９８ꎻ３.中国药科大学基础医学与临床药学学院ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:信号分子的核转运是多种信号传导通路的基础ꎮ肿瘤的发生和发展常与多种信号蛋白异常的亚细胞定位相关ꎬ因此阐明肿瘤相关蛋白的核转运机制对于研究肿瘤的发病机制和开发新的疗法至关重要ꎮ本文介绍了核转运系统的基本组成ꎬ并对多种重要的肿瘤相关蛋白的核转运机制进行综述ꎮ关键词:肿瘤相关蛋白分子ꎻ核转运ꎻ核转运系统ꎻ分子机制中图分类号:Ｒ７３０.２３１㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２１)１０－０６６８－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２１.１０.０１０Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓＺＨＡＮＧＹｉｘｉｎ１ꎬＤＡＩＢｅｉｙｉｎｇ２ꎬＹＡＮＧＹｏｎｇ３ꎬＣＨＥＮＺｈｅｎ１(１.ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａꎻ３.ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｏｆｓｉｇｎａｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｓｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｍａｎｙｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓ.Ｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｓａｒｅｏｆｔｅｎｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆａｖａｒｉｅｔｙｏｆｓｉｇｎａｌｐｒｏｔｅｉｎｓ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｓｔｕｄｙｉｎｇｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｎｅｗｔｈｅｒａｐｉｅｓ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｂａｓｉｃｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｓｙｓｔｅｍａｎｄｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍａｎｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｕｍｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎꎻＮｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔꎻＮｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｓｙｓｔｅｍꎻＭｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍ㊀㊀细胞的生命活动基于错综复杂的信号传导ꎬ其中多种信号分子的传导依赖于正常运转的核转运系统(ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｓｙｓｔｅｍꎬＮＴＳ)ꎬ如转录因子入核调控下游靶基因的表达以及靶基因产物出核发挥功能等ꎮ研究表明ꎬ核转运异常会导致某些信号通路的持续激活或抑制ꎬ进而导致包括肿瘤在内的多种疾病的发生ꎮ肿瘤的发生和发展常与多种信号蛋白异常的亚细胞定位相关ꎬ阐明信号蛋白的核转运机制对于研究肿瘤发生发展过程至关重要ꎮ１㊀核转运系统的组成以及核转运机制核转运系统主要由核孔复合体(ｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘꎬＮＰＣ)和核转运受体(ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＮＴＲ)组成ꎬ可允许分子量大于４０ｋＤａ的大分子物质进行选择性的核－质交换ꎮＮＰＣ是镶嵌在核膜上的一种运输通道ꎬ由３０多种核孔蛋白(ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎｓꎬＮＵＰ)分别构成胞质纤丝㊁胞质环㊁核质环㊁核篮等ＮＰＣ亚结构[１]ꎮ约三分之一的ＮＵＰｓ都含有苯丙氨酸－甘氨酸(ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ－ｇｌｙｃｉｎｅꎬＦＧ)重复域ꎬ该结构域可延伸至核孔的中央通道ꎬ用于构建选择性相关的网状结构[１－２]ꎮＮＴＲ主要由核蛋白－β(ｋａｒｙｏｐｈｅｒｉｎ－β)超家族组成ꎬ其中１０个参与核输入如ｉｍｐｏｒｔｉｎｓꎬ７个参与核输出如ｅｘｐｏｒｔ￣ｉｎｓꎬ２个参与双向转运ꎬ以及１个尚未鉴定的蛋白[３－４]ꎮ通常ꎬｉｍｐｏｒｔｉｎ－α可识别货物蛋白的核定位序列(ｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅꎬＮＬＳ)并与之结合ꎬ然后与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β结合形成 ＮＬＳ/ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α/ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β 三聚体[５]ꎮ此外ꎬｉｍｐｏｒｔｉｎ－β也可直接与ＮＬＳ序列结合ꎬ而不依赖于ｉｍｐｏｒｔｉｎ－αꎮ在这两种情况下ꎬｉｍｐｏｒｔｉｎｓ和货物蛋白复合体均可与ＮＵＰ的ＦＧ重复域结合并通过ＮＰＣ进入核内ꎬ然后与Ｒａｎ－ＧＴＰ[Ｒａｎ(ｒａｓ－ｒｅｌａｔｅｄｎｕｃｌｅａｒｐｒｏｔｅｉｎ)ｉｎｃｏｍｐｌｅｘｗｉｔｈＧＴＰ]结合ꎬ从而使货物蛋白与ｉｍｐｏｒｔｉｎｓ解离ꎬ随后ｉｍｐｏｒｔｉｎｓ可与Ｒａｎ结合ꎬ通过其特定的核输出受体ｅｘｐｏｒｔｉｎ－２重新穿梭至胞质内[６]ꎬ以进行下一次的核转运ꎮ值得注意的是ꎬ有些蛋白可直接与ＮＵＰ结合并转运至核内ꎬ而不依赖于ＮＴＲꎬ如β－ｃａｔｅｎｉｎ㊁ＳＭＡＤｓ等[７]ꎮ在出核转运过程中ꎬ货物蛋白可通过其核输出序列(ｎｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｓｅｑｕｅｎｃｅꎬＮＥＳ)与ｅｘｐｏｒｔｉｎｓ和Ｒａｎ－ＧＴＰ在核内形成三聚体ꎬ通过扩散作用出核ꎮ到达胞质后ꎬＧＴＰ被水解成ＧＤＰꎬ货物蛋白被释放至胞质内[５ꎬ８]ꎮ２　肿瘤相关信号分子的核转运机制２.１㊀ｐ５３信号通路㊀ｐ５３是一种肿瘤抑制蛋白ꎬ可通过调控细胞周期㊁细胞凋亡㊁ＤＮＡ损伤修复等避免癌变的发生ꎬ因此其被称为 基因组守护者 ꎮ临床上约５０％的肿瘤患者都存在ｐ５３的突变[９]ꎮｐ５３中ＮＬＳ的泛素化可阻碍其与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３结合ꎬ并抑制其向核内转运ꎬ滞留在胞质内的ｐ５３可被蛋白酶体降解ꎬ使得ｐ５３维持在较低的表达水平ꎮ在ＤＮＡ损伤㊁癌基因异常激活等应激条件下ꎬｐ５３泛素化水平降低ꎬ从而导致其ＮＬＳ与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３结合[１０]ꎬ促进ｐ５３向核内转运ꎬ入核的ｐ５３可形成四聚体ꎬ使其ＮＥＳ被包裹在内ꎬ并导致其不能与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１结合而被滞留在核内[１１]ꎬ从而持续激活下游信号通路ꎮ综上ꎬ早期ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３介导的ｐ５３主动转运增强以及后期ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１介导的ｐ５３核输出受阻均与ＤＮＡ损伤㊁癌基因异常激活等应激反应相关[１２]ꎮ此外ｐ５３/ＭＤＭ２调节因子ＲＹＢＰ的亚细胞定位对于ｐ５３功能的发挥十分重要[１３]ꎮＴａｎ等[１３]的研究表明ꎬ野生型ＲＹＢＰ主要定位于核内ꎬ将其ＮＬＳ进行突变后ꎬＲＹＢＰ则主要定位于胞质内ꎮ胞质定位的ＲＹＢＰ突变体可显著抑制ＭＤＭ２介导的ｐ５３泛素化ꎬ从而抑制ｐ５３的降解并促使其向核内转运ꎮ因此ꎬ相比于野生型ＲＹＢＰꎬ定位于胞质的ＲＹＢＰ突变体可显著抑制细胞增殖并诱导其凋亡ꎬ这将为临床肿瘤的治疗提供新的思路[１３]ꎮ核转运复合体除了可以介导ｐ５３的核转运之外ꎬ还参与调控ｐ５３靶基因的表达ꎬ但这种功能不依赖于核转运过程ꎮ例如ｅｘｐｏｒｔｉｎ－２可以与ｐ５３靶基因(如ＴＰ５３－ＡＩＰ)的启动子结合ꎬ从而诱导其表达[１４]ꎮ此外ꎬ靶向ＲＮＡｉ筛选结果显示ꎬＮＵＰ９８可通过与ｐ２１[１５](ＣＤＫＮ１Ａꎬｐ５３下游的细胞周期调控因子[１６])ｍＲＮＡ的３ᶄＵＴＲ区结合ꎬ从而在转录后水平调节ｐ２１的表达ꎬ避免ｐ２１被外泌体降解ꎮｐ２１在肿瘤生物学方面具有复杂的作用ꎬ既可抑制肿瘤的生长ꎬ但是在ｐ５３缺失的情况下又能促进肿瘤细胞的增殖ꎮ其复杂的生物学功能与多种决定因素相关ꎬ其中就包括ｐ２１的亚细胞定位[１７－１８]ꎮ作为ｐ５３的下游靶基因ꎬ核内的ｐ２１通过其对细胞周期的调控作用抑制肿瘤细胞的增殖[１７－１９]ꎬ但是胞质内的ｐ２１可通过抑制ｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ３㊁ｃａｓｐａｓｅ８ꎬ以及ｃａｓｐａｓｅ１０发挥抗凋亡作用ꎬ因此胞质内的ｐ２１具有致癌性并可导致较差的预后[１７－１９]ꎮＥｘｐｏｒｔｉｎ－１可介导ｐ２１的核输出[２０]ꎬ因此ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的过表达可促进ｐ２１在胞质中的积累ꎬ从而发挥其促癌作用ꎮ２.２㊀ＷＮＴ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路㊀ＣＴＮＮＢ１外显子３的错义突变常会导致ＷＮＴ级联信号的异常激活ꎮ在这一过程中ꎬβ－ｃａｔｅｎｉｎ在核内积聚ꎬ并与淋巴增强因子(ＬＥＦ)/Ｔ细胞因子(ＴＣＦ)相互作用ꎬ驱动ＭＹＣ㊁ＣＣＮＤ１等促癌基因的表达[２１－２２]ꎬ从而促进肝癌的发生ꎮ由于β－ｃａｔｅｎｉｎ不含有ＮＬＳꎬ因此其核转运不依赖于ＮＴＲ和Ｒａｎ－ＧＴＰ[７]ꎬ而是通过直接与ＮＵＰ６２㊁ＮＵＰ９８㊁ＮＵＰ１５３㊁ＮＵＰ３５８结合并向核内转运[２３]ꎮ截短体实验表明ꎬβ－ｃａｔｅｎｉｎ通过其Ｃ端以及ＡＲＭ重复序列(Ａｒｍａｄｉｌｌｏｒｅｐｅａｔｓ)与ＮＵＰ结合被转运至核内[２４]ꎬ同样该区域可与Ｒａｎ－ＢＰ３结合介导β－ｃａｔｅｎｉｎ的出核转运[２４－２５]ꎮ尽管Ｒａｎ－ＢＰ３是ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的辅助因子ꎬ但是β－ｃａｔｅｎｉｎ的核输出并不依赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１[２５]ꎮ综上所述ꎬβ－ｃａｔｅｎｉｎ的入核和出核转运均不依赖于ＮＴＲꎮ２.３㊀ＮＦ－κＢ信号通路㊀ＮＦ－κＢ信号通路在炎症和免疫反应中发挥重要作用ꎬ并且与炎症相关型肿瘤的发生和发展密切相关ꎮＮＦ－κＢ作为转录因子可激活下游靶基因从而调控细胞增殖㊁凋亡㊁分化㊁应激和免疫应答等细胞活动[２６]ꎮＮＦ－κＢ是由ｐ５０㊁ｐ５２㊁ｐ６５(ＲＥＬＡ)㊁ｃ－ＲＥＬ㊁ＲＥＬＢ５种亚基两两组合形成的二聚体ꎬ多数情况下是由ｐ５０和ｐ６５组成异二聚体[２６]ꎮＩκＢｓ(如ＩκＢα㊁ＩκＢβ)是ＮＦ－κＢ的抑制剂ꎬ其通过与ＮＦ－κＢ结合从而阻碍ＮＦ－κＢ的ＮＬＳ序列与ＮＴＲ结合ꎬ从而将ＮＦ－κＢ阻滞在胞质内[２７]ꎮ当细胞受胞外信号刺激后ꎬＩκＢ激酶复合体使ＩκＢ磷酸化ꎬ随后导致其泛素化并被蛋白酶体降解ꎬ从而暴露ＮＦ－κＢ的ＮＬＳꎬ随后ＮＦ－κＢ可迅速被转运至核内ꎬ诱导相关基因的表达[２７]ꎮＴＮＦ－α可诱导ＮＦ－κＢ(ｐ５０/ｐ６５)向核内转运[２７]ꎬ该转运过程由ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３以及ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α４介导ꎮ此外ꎬＮＦ－κＢ亚基与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α的结合具有特异性ꎬ如ｐ５２可直接与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α４㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α６结合ꎻｃ－ＲＥＬ可与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α６㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α７结合ꎻＲＥＬＢ可与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α６结合[２７]ꎮ值得注意的是ꎬＮＦ－κＢ二聚体与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α结合的特异性仅取决于其中一个亚基ꎬ如ＲＥＬＢ介导ｐ５２/ＲＥＬＢ二聚体与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α的结合ꎬｐ５２则介导ｐ５２/ｐ６５二聚体与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α的结合[２８]ꎮＮＦ－κＢ不仅可与ＮＴＲ结合ꎬ同时还可与ＮＵＰ８８相互作用ꎮ过表达的ＮＵＰ８８可抑制ＮＦ－κＢ的核输出ꎬ从而导致其在核内积聚[２９－３１]ꎮ２.４㊀Ｒａｓ/ＭＡＰＫ和ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路㊀受体酪氨酸激酶(ＲＴＫ)如胰岛素样生长因子受体(ＩＧＦ－Ｒ１)ꎬ可通过Ｒａｓ/Ｒａｆ/ＭＥＫ/ＥＲＫ信号通路促进细胞增殖和存活ꎬ亦可通过ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路促进蛋白质的合成以及葡萄糖代谢ꎬ最终发挥促肿瘤作用[３２]ꎮ细胞外信号调节激酶(ＥＲＫ１/２)的亚细胞定位对于Ｒａｓ/Ｒａｆ/ＭＥＫ/ＥＲＫ激酶级联反应至关重要ꎮ在生理条件下ꎬＭＥＫ１/２可将ＥＲＫ１/２锚定在细胞质中[３３]ꎮ当接受外界刺激后ꎬＭＥＫ１/２对于ＥＲＫ１/２的磷酸化修饰导致其构象发生改变并与ＭＥＫ１/２亚基分离ꎬ随后ｉｍｐｏｒｔｉｎ－７识别ＥＲＫ１/２激酶插入区中磷酸化的ＳＰＳ(Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ)基序[３４]ꎬ从而将ＥＲＫ１/２转运至核内而不依赖于ｉｍｐｏｒｔｉｎ－αꎮ也有研究证明ＥＲＫ２可通过ＮＴＲ依赖的方式入核[３５－３６]ꎬ其核输出依赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１[３７]ꎮ胞质内Ｃａ２＋浓度也可影响ＥＲＫ２的亚细胞定位ꎬ高浓度的Ｃａ２＋可增加ＥＲＫ２与ＮＵＰ１５３的结合ꎬ使ＥＲＫ２滞留在核膜上从而抑制其向核内转运[３８]ꎮ在ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路中ꎬ磷酸化的ＡＫＴ可抑制ＴＳＣ１和ＴＳＣ２ꎬ从而激活ｍＴＯＲＣ１ꎮ激活的ｍＴＯＲＣ１对真核细胞翻译起始因子(ｅＩＦ４Ｅ)结合蛋白(４Ｅ－ＢＰｓ)进行磷酸化修饰ꎬ使其与ｅＩＦ４Ｅ分离ꎮ游离的ｅＩＦ４Ｅ可使ＮＰＣ胞质侧的成分发生重排ꎬ从而促进ｅＩＦ４Ｅ下游靶基因ｍＲＮＡ(如ＣｙｃｌｉｎＤ１㊁ｃ－ＭＹＣ㊁ＭＤＭ２)向胞质内转运并翻译成蛋白质[３９－４０]ꎮ有研究表明ꎬ在上述过程中ꎬｅＩＦ４Ｅ可促进Ｒａｎ－ＢＰ１以及ＤＤＸ１９的表达ꎬ抑制ＮＵＰ３５８/Ｒａｎ－ＢＰ２表达ꎬ并能使ＮＵＰ２１４重新定位ꎮ相反ꎬＮＵＰ３５８/Ｒａｎ－ＢＰ２过表达可抑制ｅＩＦ４Ｅ靶基因ｍＲｎａ的核输出ꎬ从而阻止肿瘤恶化[４０]ꎮ２.５㊀ＪＡＫ/ＳＴＡＴ信号通路㊀ＪＡＫ/ＳＴＡＴ信号通路可介导多种细胞因子ꎬ如表皮生长因子(ＥＧＦ)㊁粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(ＧＭ－ＣＳＦ)㊁白介素(ＩＬ)㊁干扰素(ＩＮＦ)等的信号传导ꎬ从而参与调节细胞增殖㊁分化㊁免疫等重要的生物学过程ꎮＪＡＫ/ＳＴＡＴ信号通路在多种血液瘤和实体瘤中均处于持续激活状态[４１]ꎮ当上述细胞因子与胞膜上相应的受体结合时ꎬ后者形成二聚体ꎬ从而激活胞内的酪氨酸激酶(ＪＡＫ)ꎮ活化的ＪＡＫ可使转录因子ＳＴＡＴ磷酸化并形成二聚体ꎬ随后被转运至核内ꎬ从而调节下游靶基因的表达ꎮＳＴＡＴ１和ＳＴＡＴ３可以较高的亲和力直接与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５结合[４２]ꎬ同时ＳＴＡＴ３与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α７也存在较弱的相互作用ꎬ而ＳＴＡＴ５ａ以及ＳＴＡＴ５ｂ则不与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α结合[４３]ꎮＲｉｋｕ等[４２]的研究表明ꎬＳＴＡＴ１与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５的结合依赖于ＳＴＡＴ１ＤＮＡ结合域中４１０~４１３位的氨基酸ꎮＳＴＡＴ３与ｉｍ￣ｐｏｒｔｉｎ－α５的结合则依赖于ＳＴＡＴ３中２１４和２１５位的精氨酸ꎬ其４１４和４１７位的精氨酸虽不直接参与ＳＴＡＴ３与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５的结合ꎬ但对于维持ＳＴＡＴ３二聚体的构象至关重要[４３]ꎮ在出核转运方面ꎬＳＴＡＴ１中４００~４０９位氨基酸ꎬ以及其卷曲螺旋结构域中３０２~３１４位的氨基酸均可充当ＮＥＳ与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１结合ꎬ从而促进ＳＴＡＴ１向胞质内转运[４２ꎬ４４]ꎮ值得注意的是ＳＴＡＴ１４００~４０９位的ＮＥＳ与其４１０~４１３位的ＮＬＳ相邻ꎬ因此ＳＴＡＴ１中ＮＥＳ的突变不仅能影响其与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的结合ꎬ同时也可能干扰其ＮＬＳ与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５的相互结合[４２]ꎮ２.６㊀ＴＧＦ－β信号通路㊀ＴＧＦ－β超家族配体与ＴＧＦ－β受体Ⅱ结合ꎬ后者可催化Ⅰ型受体的丝氨酸残基磷酸化并使其活化ꎬ活化的Ⅰ型受体可使ＳＭＡＤ蛋白磷酸化并转运至核内ꎬ从而与核内的其他辅因子一起调节靶基因的转录[４５]ꎮ由于ＴＧＦ－β信号通路通常会抑制细胞的生长ꎬ因此该通路的失活可促进肿瘤的发生和发展[４５]ꎮ此外ꎬＴＧＦ－β受体和ＳＭＡＤ蛋白的突变在肿瘤中均有报道[４５]ꎮＴＧＦ－β诱导的ＳＭＡＤ２㊁３磷酸化可降低其与ＳＡＲＡ(定位于细胞质的ＳＭＡＤ保留因子)的结合ꎬ从而促使其向核内转运[４６]ꎬ但是ＳＭＡＤ２㊁３的入核转运并不依赖于该磷酸化过程[４６]ꎮＳＭＡＤ２㊁３的ＭＨ２结构域含有３个疏水口袋ꎬ该疏水口袋可与ＣＡＮ/ＮＵＰ２１４㊁ＮＵＰ１５３的ＦＧ重复域结合ꎬ从而促进ＳＭＡＤ２㊁３的入核转运[４６]ꎮ虽然ＳＭＡＤ２的核转运不依赖于ＮＴＲꎬ但是ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β可通过与ＣＡＮ/Ｎｕｐ２１４的竞争性结合抑制ＳＭＡＤ２向核内转运[４７]ꎮ磷酸酶ＰＰＭ１Ａ可将ｐ－ＳＭＡＤ２㊁３去磷酸化ꎬ以促进ＲａｎＢＰ３与ＳＭＡＤ２㊁３的结合ꎬ从而促进ＳＭＡＤ２㊁３的出核转运[４８]ꎮＳＭＡＤ蛋白家族包括Ｒ－ＳＭＡＤ㊁Ｃｏ－ＳＭＡ㊁Ｉ－ＳＭＡＤ３个亚家族ꎬ分别为ＳＭＡＤ１－９[４９]ꎮ与ＳＭＡＤ２㊁３相似ꎬＳＭＡＤ４的入核转运同样不依赖于ＮＴＲꎬ是由ＣＡＮ/ＮＵＰ２１４以及ＮＵＰ１５３介导的ꎬ但是该过程不受ＳＡＲＡ的影响[４６]ꎮＳＭＡＤ４的出核转运依赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１ꎮ磷酸化的ＳＭＡＤ２㊁３或其他转录辅助因子可通过与ＳＭＡＤ４结合ꎬ从而干扰ＳＭＡＤ４与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的相互作用ꎬ导致ＳＭＡＤ４在细胞核中积聚[４６]ꎮ２.７㊀人端粒酶催化亚基(ｈＴＥＲＴ)㊀端粒是真核染色体末端的核蛋白复合物ꎬ对于维持染色体的完整性至关重要ꎮ高度保守的端粒ＤＮＡ在每次复制后都会缩短ꎬ当端粒缩短至一定程度ꎬ细胞则停止分裂ꎮ因此ꎬ端粒的长短和稳定性决定了细胞的寿命ꎬ并与细胞的衰老和癌变密切相关[５０]ꎮ染色体末端端粒重复序列的从头合成需要端粒酶的催化ꎬ该酶在成人体细胞中不表达ꎬ但肿瘤细胞可通过激活端粒酶的表达来躲避 端粒危机 ꎬ从而获得永生化ꎮ肿瘤细胞内端粒酶的活化依赖于人端粒酶催化亚基(ｈＴＥＲＴ)的入核转运ꎮ有研究表明ꎬ在ｈＴＥＲＴ的２２２~２２４位以及２３６~２４０位的氨基酸可作为其ＮＬＳꎬ同时ꎬ这两个ＮＬＳ之间的２２７位丝氨酸的磷酸化对于ｈＴＥＲＴ的入核转运也是必需的[５１]ꎮＮＬＳ的磷酸化可导致ｈＴＥＲＴ构象改变并暴露其ＮＬＳ[５１－５２]ꎬ后者可与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α１㊁３㊁５以及ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β结合ꎬ并以Ｒａｎ依赖的方式将ｈＴＥＲＴ转运至核内[５１]ꎮ其次ꎬｈＴＥＲＴ磷酸化导致的构象转换也可能暴露其与其他因子结合的位点ꎬ例如ꎬＡＫＴ激酶对ｈＴＥＲＴ的磷酸化可促进ｈＴＥＲＴ与ＮＦ－κＢｐ６５亚基的结合ꎬ二者结合后可迅速转移至核内ꎬ从而激活端粒酶并使端粒得到延长[５３]ꎮｈＴＥＲＴ９７０－９８１位的ＮＥＳ通过与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１结合从而将ｈＴＥＲＴ转运至胞质内[５４]ꎮ有研究表明ꎬ１４－３－３蛋白可通过其Ｃ端与ｈＴＥＲＴ的Ｃ端结合ꎬ抑制ｈＴＥＲＴ的ＮＥＳ与ｅｘ￣ｐｏｒｔｉｎ－１的结合ꎬ从而抑制ｈＴＥＲＴ向核外转运[５４]ꎮ２.８㊀ＪＮＫ/ｃ－Ｊｕｎ信号通路㊀ＪＮＫ可被多种细胞因子(如肿瘤坏死因子α㊁白介素－１㊁表皮生长因子)㊁应激条件(如氧化损伤ꎬ电离辐射)等多种因素激活并转运至核内ꎬ核内的ＪＮＫ可调节包括ｃ－Ｊｕｎ在内的多种转录因子的活性ꎬ转录因子ｃ－Ｊｕｎ可通过激活其下游靶基因从而调控肿瘤的发生和发展[５５]ꎮ在肿瘤中ꎬ异常激活的ｃ－Ｊｕｎ可使ＰＩ３Ｋ㊁ＥＲＫ介导的增殖相关通路持续活化[５６]ꎬ并可使ｐ５３㊁Ｂｃｌ－２介导的凋亡通路受阻ꎬ从而加速肿瘤的生长ꎮ在此过程中ꎬｃ－Ｊｕｎ的活化依赖于其在细胞核中的定位ꎬ因此ｃ－Ｊｕｎ在细胞核中的异常积累是导致肿瘤发生和发展的重要因素ꎮｃ－Ｊｕｎ有两种入核方式ꎮ首先ꎬ它可通过其２７３~２７６位的ＮＬＳ与多种ＮＴＲ(如ｉｍｐｏｒｔｉｎ－５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－７㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－８㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－９㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－１３㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β和ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎ)结合ꎬ并以Ｒａｎ依赖的方式转运至核内ꎬ这使得ｃ－Ｊｕｎ的核转运不依赖于某种特定的ＮＴＲꎬ从而确保其能稳定地转运至核内发挥作用[５７]ꎮ但是ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α会抑制ｃ－Ｊｕｎ向核内转运[５８]ꎮ值得注意的是ꎬ在ＮＬＳ中ꎬ２７３和２７５位氨基酸的突变会显著降低ｃ－Ｊｕｎ与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－９㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－１３以及ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β的结合ꎬ而几乎不影响其与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－７或ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎ的结合[５８]ꎮ其次ꎬｃ－Ｊｕｎ可通过 搭载 机制转运至核内ꎮｃ－Ｊｕｎ可与其他含有碱性亮氨酸拉链的内源性蛋白(如ｃ－Ｆｏｓ)形成异源二聚体ꎬ然后通过这些蛋白的ＮＬＳ与ｉｍｐｏｒｔｉｎｓ结合ꎬ从而转运至核内[５７－５８]ꎮ这些异二聚体在通过ＮＰＣ时可能需要多种转运蛋白的参与[７３]ꎮ有研究表明ꎬｃ－Ｊｕｎ的入核不依赖于ＪＮＫ介导的磷酸化以及二者的相互作用[５７]ꎮ但是ꎬｃ－Ｊｕｎ与ＪＮＫ的结合可促进ＪＮＫ向核内转运[５７]ꎮｃ－Ｊｕｎ在核内的积累不依赖于其ＤＮＡ结合能力ꎬ其核输出也不依赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１[５７]ꎮ３　总结与展望以往对肿瘤发生发展的机制研究ꎬ大多集中在信号蛋白的异常表达或基因的异常转录上ꎬ而较少关注蛋白在亚细胞定位方面的差异ꎮ本文着重介绍了８种经典的肿瘤相关蛋白的核转运机制ꎬ这将有助于了解肿瘤发生和发展的机制ꎬ并对肿瘤治疗及预后评估至关重要ꎮ未来需要进一步的研究来阐明核转运蛋白作为诊断㊁预后标志物ꎬ以及临床治疗靶标的潜力ꎮ参考文献:[１]㊀ＢＥＣＫＭꎬＨＵＲＴＥ.Ｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘ:Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｉｔｓｆｕｎｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｓｉｇｈｔ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ１８(２):７３－８９.[２]ＨÜＬＳＭＡＮＮＢＢꎬＬＡＢＯＫＨＡＡＡꎬＧÖＲＬＩＣＨＤ.Ｔｈｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｓｐｒｏｖｉｄｅｓｄｉｒｅｃｔｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｓｅｌｅｃ￣ｔｉｖｅｐｈａｓｅｍｏｄｅｌ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１２ꎬ１５０(４):７３８－７５１.[３]ＫＩＭＵＲＡＭꎬＩＭＡＭＯＴＯＮ.ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｔｈｅＩｍｐｏｒｔｉｎ－βＦａｍｉｌｙ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＮｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃＴｒａｎｓｐｏｒｔＰａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].Ｔｒａｆｆｉｃꎬ２０１４ꎬ１５(７):７２７－７４８.[４]ＰＵＭＲＯＹＲＡꎬＣＩＮＧＯＬＡＮＩＧ.Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｉｍｐｏｒｔｉｎ－αｉｓｏ￣ｆｏｒｍｓｉｎｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇａｎｄｄｉｓｅａｓｅｓｔａｔｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＪꎬ２０１５ꎬ４６６(１):１３－２８.[５]ＭＯＲＡꎬＷＨＩＴＥＭＡꎬＦＯＮＴＯＵＲＡＢＭＡ.Ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ２８(１):２８－３５. [６]ＫＵＴＡＹＵꎬＢＩＳＣＨＯＦＦＦＲꎬＫＯＳＴＫＡＳꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｏｒｔｏｆｉｍｐｏｒｔｉｎａｌｐｈａｆｒｏｍｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙａｓｐｅｃｉｆｉｃｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｆａｃｔｏｒ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ１９９７ꎬ９０(６):１０６１－１０７１.[７]ＷＡＧＳＴＡＦＦＫＭꎬＪＡＮＳＤＡ.Ｉｍｐｏｒｔｉｎｓａｎｄｂｅｙｏｎｄ:Ｎｏｎ－ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ[Ｊ].Ｔｒａｆｆｉｃꎬ２００９ꎬ１０(９):１１８８－１１９８. [８]ＷＥＮＴＥＳＲꎬＲＯＵＴＭＰ.Ｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘａｎｄｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔ[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌꎬ２０１０ꎬ２(１０):ａ０００５６２.[９]ＢＹＫＯＶＶＪＮꎬＥＲＩＫＳＳＯＮＳＥꎬＢＩＡＮＣＨＩＪꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｕｔａｎｔｐ５３ｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１８ꎬ１８(２):８９－１０２.[１０]ＭＡＲＣＨＥＮＫＯＮＤꎬＨＡＮＥＬＷꎬＬＩＤꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｅｓｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄｎｕｃｌｅａｒｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｐ５３ｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎａｎｄｉｍ￣ｐｏｒｔｉｎ－α３ｂｉｎｄｉｎｇ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈａｎｄＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬ２０１０ꎬ１７(２):２５５－２６７.[１１]ＳＴＯＭＭＥＬＪＭꎬＭＡＲＣＨＥＮＫＯＮＤꎬＪＩＭＥＮＥＺＧＳꎬｅｔａｌ.Ａｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈｎｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｓｉｇｎａｌｉｎｔｈｅｐ５３ｔｅｔｒａｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏ￣ｍａｉｎ:ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｐ５３ａｃｔｉｖｉｔｙｂｙＮＥＳｍａｓｋｉｎｇ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ１９９９ꎬ１８(６):１６６０－１６７２.[１２]ＭＡＲＩＮＥＪＣ.Ｐ５３ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ:Ｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｎｕｃｌｅａｒｉｍｐｏｒｔ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒꎬ２０１０ꎬ１７(２):１９１－１９２.[１３]ＴＡＮＫꎬＺＨＡＮＧＸꎬＣＯＮＧＸꎬｅｔａｌ.ＴｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒＲＹＢＰｈａｒｂｏｒｓｔｈｒｅｅｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌｓａｎｄｉｔｓｃｙｔｏｐｌａｓｍ－ｌｏｃａｔｅｄｍｕｔａｎｔｅｘｅｒｔｓｍｏｒｅｐｏｔｅｎｔａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｔｈａｎｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｗｉｌｄｔｙｐｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌꎬ２０１７(２９):１２７－１３７.[１４]ＴＡＮＡＫＡＴꎬＯＨＫＵＢＯＳꎬＴＡＴＳＵＮＯＩꎬｅｔａｌ.ｈＣＡＳ/ＣＳＥ１ＬＡｓｓｏｃｉ￣ａｔｅｓｗｉｔｈＣｈｒｏｍａｔｉｎａｎｄＲｅｇｕｌａｔｅｓＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｅｌｅｃｔｐ５３ＴａｒｇｅｔＧｅｎｅｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００７ꎬ１３０(４):６３８－６５０.[１５]ＳＩＮＧＥＲＳꎬＺＨＡＯＲꎬＢＡＲＳＯＴＴＩＡＭꎬｅｔａｌ.ＮｕｃｌｅａｒＰｏｒｅＣｏｍｐｏ￣ｎｅｎｔＮｕｐ９８ＩｓａＰｏｔｅｎｔｉａｌＴｕｍｏｒＳｕｐｐｒｅｓｓｏｒａｎｄＲｅｇｕｌａｔｅｓＰｏｓｔｔ￣ｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｅｌｅｃｔｐ５３ＴａｒｇｅｔＧｅｎｅｓ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌꎬ２０１２ꎬ４８(５):７９９－８１０.[１６]ＥＬ－ＤＥＩＲＹＷＳꎬＴＯＫＩＮＯＴꎬＶＥＬＣＵＬＥＳＣＵＶＥꎬｅｔａｌ.ＷＡＦ１ꎬａｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｄｉａｔｏｒｏｆｐ５３ｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ１９９３ꎬ７５(４):８１７－８２５.[１７]ＯＨＫＯＳＨＩＳꎬＹＡＮＯＭꎬＭＡＴＳＵＤＡＹ.Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃｒｏｌｅｏｆｐ２１ｉｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓｓｕｇｇｅｓｔｓａｎｅｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２０１５ꎬ２１(４２):１２１５０－１２１５６.[１８]ＡＢＢＡＳＴꎬＤＵＴＴＡＡ.Ｐ２１ｉｎｃａｎｃｅｒ:Ｉｎｔｒｉｃａｔｅｎｅｔｗｏｒｋｓａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒꎬＮａｔｕｒｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＧｒｏｕｐꎬ２００９ꎬ９(６):４００－４１４.[１９]ＲＯＭＡＮＯＶＶＳꎬＲＵＤＯＬＰＨＫＬ.ｐ２１ｓｈａｐｅｓｃａｎｃｅｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙꎬＮａｔｕｒｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＧｒｏｕｐꎬ２０１６ꎬ１８(７):７２２－７２４.[２０]ＧＲＡＶＩＮＡＧＬꎬＳＥＮＡＰＥＤＩＳＷꎬＭＣＣＡＵＬＥＹＤꎬｅｔａｌ.Ｎｕｃｌｅｏ－ｃｙ￣ｔｏｐｌａｓｍｉｃｔｒａｎｓｐｏｒｔａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｏｆｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１４(７):８５.[２１]ＨÄＦＮＥＲＡＫꎬＫＡＨＮＴＡＳꎬＳＴＥＩＮＨＩＬＢＥＲＤ.Ｂｅｙｏｎｄｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｈｅｎｏｎｃａｎｏｎｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆ５－ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ[Ｊ].Ｐｒｏｓ￣ｔａｇｌａｎｄｉｎｓＯｔｈｅｒＬｉｐｉｄＭｅｄｉａｔꎬ２０１９(１４２):２４－３２.[２２]ＨＡＭＡＤＡＦ.Ｗｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＫａｉｂｏｇａｋｕＺａｓｓｈｉꎬ２００９ꎬ８４(４):１１１－１１２.[２３]ＳＨＡＲＭＡＭꎬＪＡＭＩＥＳＯＮＣꎬＪＯＨＮＳＯＮＭꎬｅｔａｌ.ＳｐｅｃｉｆｉｃＡｒｍａｄｉｌｌｏｒｅｐｅａｔｓｅｑｕｅｎｃｅｓｆａｃｉｌｉｔａｔｅβ－ｃａｔｅｎｉｎｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｌｉｖｅｃｅｌｌｓｖｉａｄｉｒｅｃｔｂｉｎｄｉｎｇｔｏｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎｓＮｕｐ６２ꎬＮｕｐ１５３ꎬａｎｄＲａｎＢＰ２/Ｎｕｐ３５８[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１２ꎬ２８７(２):８１９－８３１.[２４]ＫＯＩＫＥＭꎬＫＯＳＥＳꎬＦＵＲＵＴＡＭꎬｅｔａｌ.ｂｅｔａ－Ｃａｔｅｎｉｎｓｈｏｗｓａｎｏ￣ｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｓｅｑｕｅｎｃｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｂｕｔｄｉｓｔｉｎｃｔｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｆｏｒｉｔｓｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌｐａｓｓａｇｅｔｈｒｏｕｇｈｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００４ꎬ２７９(３２):３４０３８－３４０４７.[２５]ＨＥＮＤＲＩＫＳＥＮＪꎬＦＡＧＯＴＴＯＦꎬＶＡＮＤＥＲＶＥＬＤＥＨꎬｅｔａｌ.ＲａｎＢＰ３ｅｎｈａｎｃｅｓｎｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｏｆａｃｔｉｖｅβ－ｃａｔｅｎｉｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙｏｆＣＲＭ１[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００５ꎬ１７１(５):７８５－７９７.[２６]ＯＥＣＫＩＮＧＨＡＵＳＡꎬＧＨＯＳＨＳ.ＴｈｅＮＦ－ｋａｐｐａＢｆａｍｉｌｙｏｆｔｒａｎ￣ｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓａｎｄｉｔｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌꎬ２００９ꎬ１(４):ａ００００３４.[２７]ＦＡＧＥＲＬＵＮＤＲꎬＫＩＮＮＵＮＥＮＬꎬＫＯＨＬＥＲＭꎬｅｔａｌ.ＮＦ－{ｋａｐｐａ}Ｂｉｓｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄｉｎｔｏｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓｂｙｉｍｐｏｒｔｉｎ{ａｌｐｈａ}３ａｎｄｉｍｐｏｒｔｉｎ{ａｌｐｈａ}４[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００５ꎬ２８０(１６):１５９４２－１５９５１.[２８]ＦＡＧＥＲＬＵＮＤＲꎬＭＥＬÉＮＫꎬＣＡＯＸꎬｅｔａｌ.ＮＦ－κＢｐ５２ꎬＲｅｌＢａｎｄｃ－Ｒｅｌａｒｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄｉｎｔｏｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓｖｉａａｓｕｂｓｅｔｏｆｉｍｐｏｒｔｉｎαｍｏｌｅｃｕｌｅｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌꎬ２００８ꎬ２０(８):１４４２－１４５１.[２９]ＫＮＯＥＳＳＭꎬＫＵＲＺＡＫꎬＧＯＲＥＶＡＯꎬｅｔａｌ.Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ８８ｅｘｐｒｅｓ￣ｓｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢａｎｄＣｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００６ꎬ１２(３６):５８７０－５８７４.[３０]ＫＡＵＴＲꎬＷＡＹＪＣꎬＳＩＬＶＥＲＰＡ.Ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎｄｃａｎｃｅｒ:Ｆｒｏｍｍｅｃｈａｎｉｓｍｔｏｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２００４ꎬ４(２):１０６－１１７.[３１]ＸＵＳꎬＰＯＷＥＲＳＭＡ.Ｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌꎬ２００９ꎬ２０(５):６２０－６３０.[３２]ＤＥＮＤＵＬＵＲＩＳＫꎬＩＤＯＷＵＯꎬＷＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＩＧＦ)ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＧｅｎｅｓＤｉｓꎬ２０１５ꎬ２(１):１３－２５.[３３]ＣＨＵＤＥＲＬＡＮＤＤꎬＳＥＧＥＲＲ.Ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＭｏｌＢｉｏ￣ｔｅｃｈｎｏｌꎬ２００５ꎬ２９(１):５７－７４.[３４]ＣＨＵＤＥＲＬＡＮＤＤꎬＫＯＮＳＯＮＡꎬＳＥＧＥＲＲ.ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａＧｅｎｅｒａｌＮｕｃｌｅａｒＴｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎＳｉｇｎａｌｉｎＳｉｇｎａ￣ｌｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２００８ꎬ３１(６):８５０－８６１.[３５]ＷＨＩＴＥＨＵＲＳＴＡＷꎬＷＩＬＳＢＡＣＨＥＲＪＬꎬＹＯＵＹꎬｅｔａｌ.ＥＲＫ２ｅｎ￣ｔｅｒｓｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓｂｙａｃａｒｒｉｅｒ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａ￣ｔｉｏｎａｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００２ꎬ９９(１１):７４９６－７５０１.[３６]ＭＡＴＳＵＢＡＹＡＳＨＩＹꎬＦＵＫＵＤＡＭꎬＮＩＳＨＩＤＡＥ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｅｘｉｓｔ￣ｅｎｃｅｏｆａｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘ－ｍｅｄｉａｔｅｄꎬｃｙｔｏｓｏｌ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙｏｆｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆＥＲＫＭＡＰｋｉｎａｓｅｉｎｐｅｒｍｅａｂｉ￣ｌｉｚｅｄｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００１ꎬ２７６(４５):４１７５５－４１７６０. [３７]ＸＵＬꎬＭＡＳＳＡＧＵÉＪ.Ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｓｈｕｔｔｌｉｎｇｏｆｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓ￣ｄｕｃｅｒｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００４ꎬ５(３):２０９－２１９.[３８]ＣＨＵＤＥＲＬＡＮＤＤꎬＭＡＲＭＯＲＧꎬＳＨＡＩＮＳＫＡＹＡＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｌｃｉｕｍ－ＭｅｄｉａｔｅｄＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓＲｅｇｕｌａｔｅｔｈｅＳｕｂｃｅｌｌｕｌａｒＬｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＥｘ￣ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＳｉｇｎａｌ－ＲｅｇｕｌａｔｅｄＫｉｎａｓｅｓ(ＥＲＫｓ)[Ｊ].ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０２０ꎬ５４(３):４７４－４９２.[３９]ＳＯＮＥＮＢＥＲＧＮꎬＨＩＮＮＥＢＵＳＣＨＡＧ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎＩｎ￣ｉｔｉａｔｉｏｎｉｎＥｕｋａｒｙｏｔｅｓ:ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＴａｒｇｅｔｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００９ꎬ１３６(４):７３１－７４５.[４０]ＣＵＬＪＫＯＶＩＣ－ＫＲＡＬＪＡＣＩＣＢꎬＢＡＧＵＥＴＡꎬＶＯＬＰＯＮＬꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＯｎｃｏｇｅｎｅｅＩＦ４ＥＲｅｐｒｏｇｒａｍｓｔｈｅＮｕｃｌｅａｒＰｏｒｅＣｏｍｐｌｅｘｔｏＰｒｏｍｏｔｅｍＲＮＡＥｘｐｏｒｔａｎｄＯｎｃｏｇｅｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１２ꎬ２(２):２０７－２１５.[４１]ＴＨＯＭＡＳＳＪꎬＳＮＯＷＤＥＮＪＡꎬＺＥＩＤＬＥＲＭＰꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＪＡＫ/ＳＴＡＴｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｏｌｉｄｔｕｍｏｕｒｓ[Ｊ].ＢｒｉＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１５ꎬ１１３(３):３６５－３７１. [４２]ＦＡＧＥＲＬＵＮＤＲꎬＭÉＬＥＮＫꎬＫＩＮＮＵＮＥＮＬꎬｅｔａｌ.Ａｒｇｉｎｉｎｅ/ｌｙｓｉｎｅ－ｒｉｃｈｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌｓｍｅｄｉａｔｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｄｉ￣ｍｅｒｉｃＳＴＡＴｓａｎｄｉｍｐｏｒｔｉｎａｌｐｈａ５[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００２ꎬ２７７(３３):３００７２－３００７８.[４３]ＭＡＪꎬＣＡＯＸ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳｔａｔ３ｎｕｃｌｅａｒｉｍｐｏｒｔｂｙｉｍｐｏｒｔｉｎａｌｐｈａ５ａｎｄｉｍｐｏｒｔｉｎａｌｐｈａ７ｖｉａｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｓｅｑｕｅｎｃｅｅｌｅｍｅｎｔｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌꎬ２００６ꎬ１８(８):１１１７－１１２６.[４４]ＢＥＧＩＴＴＡꎬＭＥＹＥＲＴꎬＶＡＮＲＯＳＳＵＭＭꎬｅｔａｌ.ＮｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆＳｔａｔ１ｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙａｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈｅｘｐｏｒｔｓｉｇｎａｌｉｎｔｈｅｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌｄｏｍａｉｎ[Ｊ].ＰｒｏｃｎａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０００ꎬ９７(１９):１０４１８－１０４２３.[４５]ＳＨＩＹꎬＭＡＳＳＡＧＵÉＪ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＴＧＦ－ｂｅｔａｓｉｇｎａｌｉｎｇｆｒｏｍｃｅｌｌｍｅｍｂｒａｎｅｔｏｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００３ꎬ１１３(６):６８５－７００. [４６]ＸＵＬꎬＡＬＡＲＣÓＮＣꎬＣÖＬＳꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｔｉｎｃｔｄｏｍａｉｎｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｂｙＳｍａｄ３ａｎｄＳｍａｄ４ｆｏｒｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎａｎｄｎｕｃｌｅａｒｉｍｐｏｒｔ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００３ꎬ２７８(４３):４２５６９－４２５７７.[４７]ＸＵＬꎬＫＡＮＧＹꎬＣÖＬＳꎬｅｔａｌ.Ｓｍａｄ２ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｓｈｕｔｔｌｉｎｇｂｙｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎｓＣＡＮ/Ｎｕｐ２１４ａｎｄＮｕｐ１５３ｆｅｅｄｓＴＧＦｂｅｔａｓｉｇｎａｌｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘｅｓｉｎｔｈｅｃｙｔｏｐｌａｓｍａｎｄｎｕｃｌｅｕｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２００２ꎬ１０(２):２７１－２８２.[４８]ＤＡＩＦꎬＬＩＮＸꎬＣＨＡＮＧＣꎬｅｔａｌ.ＮｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｏｆＳｍａｄ２ａｎｄＳｍａｄ３ｂｙＲａｎＢＰ３ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＴＧＦ－ｂｅｔａｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＤｅｖＣｅｌｌꎬ２００９ꎬ１６(３):３４５－３５７.[４９]ＭＡＴＳＵＺＡＫＩＫ.Ｓｍａｄｐｈｏｓｐｈｏ－ｉｓｏｆｏｒｍｓｄｉｒｅｃｔｃｏｎｔｅｘｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＴＧＦ－βｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖꎬ２０１３ꎬ２４(４):３８５－３９９.[５０]ＳＴＥＷＡＲＴＳＡꎬＷＥＩＮＢＥＲＧＲＡ.Ｔｅｌｏｍｅｒｅｓ:ｃａｎｃｅｒｔｏｈｕｍａｎａｇｉｎｇ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌꎬ２００６(２２):５３１－５５７.[５１]ＣＨＵＮＧＪꎬＫＨＡＤＫＡＰꎬＣＨＵＮＧＩＫ.ＮｕｃｌｅａｒｉｍｐｏｒｔｏｆｈＴＥＲＴｒｅ￣ｑｕｉｒｅｓａｂｉｐａｒｔｉｔｅｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌａｎｄＡｋｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＳｃｉꎬ２０１２ꎬ１２５(Ｐｔ１１):２６８４－２６９７. [５２]ＡＫＩＹＡＭＡＭꎬＹＡＭＡＤＡＯꎬＨＩＤＥＳＨＩＭＡＴꎬｅｔａｌ.ＴＮＦａｌｐｈａｉｎｄｕｃｅｓｒａｐｉｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｉｎｈｕｍａｎｌｙｍ￣ｐｈｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２００４ꎬ３１６(２):５２８－５３２. [５３]ＡＫＩＹＡＭＡＭꎬＨＩＤＥＳＨＩＭＡＴꎬＨＡＹＡＳＨＩＴꎬｅｔａｌ.Ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢｐ６５ｍｅｄｉａｔｅｓｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００３ꎬ６３(１):１８－２１.[５４]ＳＥＩＭＩＹＡＨꎬＳＡＷＡＤＡＨꎬＭＵＲＡＭＡＴＳＵＹꎬｅｔａｌ.Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆ１４－３－３ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２０００ꎬ１９(１１):２６５２－２６６１.[５５]ＢＯＧＯＹＥＶＩＴＣＨＭＡꎬＮＧＯＥＩＫＲＷꎬＺＨＡＯＴＴꎬｅｔａｌ.ｃ－ＪｕｎＮ－ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ(ＪＮＫ)ｓｉｇｎａｌｉｎｇ:Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１０ꎬ１８０４(３):４６３－４７５.[５６]ＫＡＰＰＥＬＭＡＮＮ－ＦＥＮＺＬＭꎬＧＥＢＨＡＲＤＣꎬＭＡＴＴＨＩＥＳＡＯꎬｅｔａｌ.Ｃ－ＪｕｎｄｒｉｖｅｓｍｅｌａｎｏｍａｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎＰＴＥＮｗｉｌｄｔｙｐｅｍｅｌａｎｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１９ꎬ１０(８):５８４.[５７]ＳＣＨＲＥＣＫＩꎬＡＬ－ＲＡＷＩＭꎬＭＩＮＧＯＴＪ－Ｍꎬｅｔａｌ.ｃ－ＪｕｎｌｏｃａｌｉｚｅｓｔｏｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｉｔｓｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｂｙａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈＪＮＫａｎｄｖｉｃｅｖｅｒｓａｐｒｏｍｏｔｅｓｎｕｃｌｅａｒａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＪＮＫ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１１ꎬ４０７(４):７３５－７４０. [５８]ＷＡＬＤＭＡＮＮＩꎬＷÄＬＤＥＳꎬＫＥＨＬＥＮＢＡＣＨＲＨ.Ｎｕｃｌｅａｒｉｍｐｏｒｔｏｆｃ－Ｊｕｎｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｍｕｌｔｉｐｌｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００７ꎬ２８２(３８):２７６８５－２７６９２.。

TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究一、本文概述随着对肿瘤发生发展机制的深入研究，越来越多的证据表明，肿瘤细胞能够利用多种机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而实现免疫逃逸。

其中， toll样受体4（TLR4）作为一种重要的模式识别受体，在肿瘤免疫逃逸和凋亡抵抗中发挥了关键作用。

本文旨在深入探讨TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，以期能为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。

我们将对TLR4的基本结构和功能进行简要介绍，明确其在天然免疫和适应性免疫中的重要作用。

然后，我们将详细阐述TLR4如何被肿瘤细胞利用，通过调控免疫细胞的功能，实现免疫逃逸。

这包括但不限于抑制抗原提呈细胞的成熟和活化，抑制T细胞的增殖和活化，以及促进免疫抑制性细胞的生成和功能等。

接下来，我们将关注TLR4在肿瘤细胞凋亡抵抗中的作用。

我们将从凋亡信号通路的角度，探讨TLR4如何调控凋亡相关分子的表达，从而抵抗凋亡。

这包括但不限于抑制凋亡诱导信号的传递，下调凋亡执行分子的表达，以及促进抗凋亡分子的表达等。

我们将对TLR4在肿瘤免疫治疗中的潜在应用进行探讨。

我们将结合目前的研究进展，分析以TLR4为靶点的肿瘤免疫治疗策略的优点和挑战，以及未来的发展方向。

通过本文的综述，我们期望能够更深入地理解TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，从而为肿瘤免疫治疗提供新的理论支持和实践指导。

二、TLR4与肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过一系列机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而得以在体内生长和扩散。

近年来，越来越多的研究表明，TLR4在这一过程中发挥着重要作用。

TLR4，即 Toll样受体4，是一种模式识别受体，能够识别并响应多种病原体相关分子模式（PAMPs）以及损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活下游信号通路，诱导免疫应答。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过多种方式上调TLR4的表达。

这些方式包括但不限于基因突变、表观遗传学改变以及微环境信号的影响。

肝癌的分子机制研究进展引言部分：肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，并且是造成癌症相关死亡的主要原因之一。

近年来，随着分子生物学和基因组学等领域的快速发展，人们对肝癌发生发展的分子机制有了更深入和全面的认识。

本文将介绍肝癌分子机制研究中取得的一些重要进展，包括细胞凋亡、基因突变、信号通路异常以及非编码RNA等方面。

一、细胞凋亡在肝癌中的调控机制细胞凋亡是肿瘤形成和发展中一个重要但复杂的过程。

在正常情况下，细胞通过调节凋亡相关信号通路来保持生态平衡。

然而，在肝癌中，这些信号通路常常被打乱或失活，导致细胞凋亡抑制或者增强。

研究表明，调控细胞周期和凋亡的关键因子如P53、Bcl-2家族蛋白以及cyclin依赖激酶（CDK）在肝癌中发挥重要作用。

此外，某些miRNA也能够调节肝癌的细胞凋亡过程。

二、基因突变与肝癌发生的关联基因突变是肿瘤发生和演化中的关键事件之一。

通过高通量测序技术，研究人员已经鉴定出多个在肝癌中频繁发生突变的基因。

这些基因主要包括TP53、CTNNB1等，在调控细胞周期、细胞黏附以及信号转导路径中起着重要作用。

此外，其他突变如RAS家族成员以及DNA修复相关基因等也参与了肝癌的发生和发展过程。

三、异常信号通路在肝癌中的作用许多信号通路异常激活或失活与肝癌有密切关联。

其中最为重要的是Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT/mTOR通路以及MAPK/ERK通路等。

这些异常信号通路对细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等过程具有直接或间接调节作用，并对肝癌的形成和进展产生影响。

研究表明，针对这些异常信号通路的靶向治疗已经成为肝癌治疗领域的新方向。

四、非编码RNA在肝癌中的作用近年来，非编码RNA（ncRNA）的重要性在肿瘤研究中得到了广泛认识。

这类RNA不编码蛋白质，但对基因表达和调控起着重要作用。

在肝癌中，多种ncRNA如微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）以及环形RNA （circRNA）等被发现与肝癌的发生、发展、转移和预后密切相关。

综述doi:10．3969／j．issn．1009－0002．2009．03．031分子靶向抗肿瘤药物研究进展李娟1,2，李延团1，李晓明2，曹诚21．中国海洋大学医药学院，山东青岛266003；2．军事医学科学院生物工程研究所，北京100850［摘要］分子靶向抗肿瘤药物有独特的靶向抗肿瘤作用，在当前临床治疗中已发挥重要作用，并显示出良好的应用前景。

根据其分子的大小可将分子靶向抗肿瘤药物分为大分子单克隆抗体类和小分子化合物类，我们简要综述了这2类分子靶向抗肿瘤药物的研究进展。

［关键词］分子靶向抗肿瘤药物；单克隆抗体；小分子化合物［中图分类号］R979．1;R730［文献标识码］A［文章编号］1009－0002(2009)03－0411－06Advances on Molecular Targeted Anti－Tumor DrugsLI Juan1,2,LI Yan－Tuan1,LI Xiao－Ming2,CAO Cheng21．Ocean University of China,Qingdao266003;2．Beijing Institute of Biotechnology,Beijing100850;China［Abstract］Molecular targeted anti－tumor drugs possess distinct effect of targeted anti－tumor,which have played impor-tant role on recent clinical therapy and displayed satisfactory propect．On the basis of molecular size,molecular targeted anti－tumor drugs can be divided into macromolecular monoclonal antibody and micromolecular compound．The recent ad-vances on the two kinds of molecular targeted anti－tumor drugs were reviewed．［Key words］molecular targeted anti－tumor drugs;monoclonal antibody;micromolecular compound恶性肿瘤对大众健康的威胁越来越严重。

S100蛋白家族在肿瘤中的研究进展【摘要】S100蛋白家族在肿瘤发生发展中发挥重要作用。

在s100基因家族中，共有22种异构体聚集在染色体1q21上且常在肿瘤组织中异常表达。

S100蛋白参与许多细胞内外功能，比如调节细胞内环境Ca2+稳态、细胞增殖与凋亡、细胞侵袭、蛋白磷酸化、细胞支架构成、自身免疫和炎症等。

许多研究表明s100蛋白异常表达与肿瘤进展及预后密切相关。

因此，S100蛋白将有望成为新的肿瘤标志物和靶向治疗目标。

本文将重点阐述s100蛋白在肿瘤中的作用。

【关键词】s100；细胞凋亡；细胞增殖；细胞分化；肿瘤【中图分类号】R730.2 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）05-0698-01S100蛋白在细胞内外各种生物学过程中的复杂功能对肿瘤的发生进展发挥重要作用。

对于s100蛋白促进肿瘤恶化和转移中的生物性行为，未来研究需要更深的揭露其具体的分子机制和信号通路，为临床治疗提供新的治疗靶点和标志物。

1 S100的生物性S100基因家族是EF-hand类型Ca2+结合蛋白中最大的亚族。

迄今为止，S100基因至少有25种不同的异构体，其中有22种位于异变染色体1q21上。

S100蛋白以同源二聚体或二聚体复合物的形式存在[1]。

大多数S100蛋白经过构象的改变都可与Ca2+结合，这种与不同靶蛋白结合的能力使其表现出广泛的细胞内外活性。

S100蛋白细胞内功能包括调节内环境Ca2+稳态、细胞周期循环、细胞生长与迁移、细胞支架构成、转录分子调控等。

与此相反，细胞外S100蛋白以细胞因子结合到细胞表面受体的方式，如晚期糖基化终末产物（RAGE）和Toll样受体（TLRs）发挥功效[2]。

s100密切参与肿瘤发生和进展的生物学行为，使其备受瞩目。

许多研究支持S100蛋白与肿瘤的密切关系，首先大多数S100基因聚集在1q21染色体上，后者极易发生染色体的重组，促肿瘤发生；其次，在许多恶性肿瘤中S100蛋白表达增加，推测其异常表达与肿瘤发展相关；最后，某些S100蛋白可与肿瘤相关蛋白作用并调节NF-kB、p53和β连锁蛋白等肿瘤因子，加速肿瘤发展。

肿瘤分子靶向治疗的研究进展随着生物技术的不断发展和精准医疗的不断普及，以分子为靶点的肿瘤治疗越来越成为研究的热点领域，这种治疗方法被称为肿瘤分子靶向治疗。

与以往的传统治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有特异性高、有效性好、毒副作用小等优点，受到了世界范围内的广泛关注。

本文将从靶点的发现、药物的选型、临床应用等方面介绍肿瘤分子靶向治疗的研究进展。

一、靶点的发现靶点是指某个分子或细胞结构，能够与治疗药物紧密结合，从而起到抗癌作用的位置。

对于肿瘤治疗而言，靶点的发现至关重要，因为它们的存在直接决定了治疗药物的精准性和有效性。

目前，靶点发现的方法主要分为以下几类：化学筛选法、基因组学筛选法、蛋白质组学筛选法和细胞治疗方法。

其中，化学筛选法是指利用生物化学技术，从化学物质中筛选出对于某种癌症有特异性的化合物；基因组学筛选法则是指通过对整个基因组的筛选，寻找具有影响肿瘤发生发展的基因或蛋白质；蛋白质组学筛选法则是通过检测肿瘤细胞和正常细胞中蛋白质表达的差异，寻找具有癌症特异性的蛋白质；而细胞治疗方法则是利用生物技术筛选出能够靶向癌细胞特异性基因的细胞，通过对正常细胞和癌细胞靶向细胞的刺激来治疗癌症。

目前，靶点的发现涉及到生物学、医学、化学等多个学科领域，需要各种技术手段之间的协作，其中最重要的一环是开展肿瘤分子基因组学研究，这对于深入了解肿瘤发生、发展及转移过程中的基因和蛋白质变化十分重要。

二、药物的选型药物的选型是肿瘤分子靶向治疗的核心内容之一。

首先，必须找到能够靶向特定肿瘤细胞的药物，并能够在体内达到理想的浓度。

其次，还需要考虑药物的毒副作用，以及它对正常细胞和组织的影响。

根据靶点的不同，肿瘤分子靶向治疗的药物可以分为信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、DNA损伤修复抑制剂等多个种类。

例如，信号转导抑制剂是针对肿瘤细胞信号通路的药物，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移；而免疫治疗剂则是指通过提高机体免疫力，增强机体对癌细胞的抗体和杀伤力，从而达到抗癌的效果。

相关蛋白质在肿瘤发生和发展中的作用及其治疗策略研究随着人们对肿瘤的深入了解，越来越多的科研人员开始关注相关蛋白质在肿瘤发生和发展中的作用，以及其治疗策略的研究。

在这篇文章中，我们将深入探讨相关蛋白质对肿瘤的影响，以及当前的治疗策略研究状况。

一、相关蛋白质在肿瘤发生和发展中的作用研究表明，在肿瘤的发生和发展中，许多蛋白质扮演着重要的角色。

下面我们将分别探讨这些蛋白质在肿瘤中的作用。

1. EGFREGFR是一种表皮生长因子受体，它参与调节肿瘤细胞增殖、血管生成和转移等生物学过程。

在研究中发现，大部分恶性肿瘤都增加了EGFR的表达水平，促进了肿瘤的生长和扩散。

因此，EGFR早已成为肿瘤治疗的重要靶点。

2. TP53TP53是一种常见的肿瘤抑制基因，它能够抑制肿瘤细胞的增殖和促进细胞凋亡。

在TP53基因发生突变时，这种抑制作用就丧失了，会导致肿瘤的发生和发展。

3. VEGFVEGF是血管内皮生长因子，它能够促进肿瘤细胞的血管生成，从而提供足够的营养和氧气，满足肿瘤的生长和转移需要。

综上所述，EGFR、TP53、VEGF等蛋白质在肿瘤发生和发展中扮演着重要的角色，它们的异常表达或突变会导致肿瘤的增长和扩散。

二、当前的治疗策略研究状况现阶段，肿瘤的治疗策略往往是多种手段综合应用。

下面我们将介绍几种目前常见的治疗策略。

1. 靶向治疗靶向治疗是通过抑制肿瘤细胞内特定的分子靶标来治疗癌症。

常见的靶标包括EGFR、HER2、BRAF等。

靶向治疗具有作用快、副作用小等优点，但目前仍存在一些问题，例如治疗耐药性和易引发二次肿瘤等问题。

2. 化疗化疗是通过化学药物抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。

化疗药物通常对不同类型的癌症都有疗效，但同时也会破坏正常细胞，引起许多副作用。

3. 免疫治疗免疫治疗是目前研究最为活跃的领域之一，它通过激活机体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。

免疫治疗具有靶向性强、几乎没有副作用等优点，但适应症和治疗效果还需要进一步研究。

肿瘤靶向治疗的研究进展随着现代医学的发展，肿瘤治疗也在不断地更新和完善，而肿瘤靶向治疗则是其中的一种新型治疗方式。

肿瘤靶向治疗是一种以肿瘤细胞为目标的治疗方法，利用特定的药物或生物制品作用于肿瘤细胞内的特定靶标，达到抑制癌细胞生长和骨髓生成的目的。

和传统的化疗和放疗相比，肿瘤靶向治疗具有精准性高、副作用小等优点。

本文将主要讲述肿瘤靶向治疗的研究进展。

一、什么是肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗是指利用分子生物学、生物化学等技术研究出的专门针对特定癌细胞分子内部的特异性药物和生物制品，达到仅对癌细胞发挥作用并最大限度地减少对正常组织的毒副作用的治疗方式。

通俗点说，就是让药物或生物制品直接找到癌细胞，并仅作用于癌细胞，不会对正常细胞产生影响。

肿瘤靶向治疗的药物种类繁多，比如基于蛋白质的纯小分子靶向药物、抗体药物、癌症疫苗等等。

二、肿瘤靶向治疗是目前癌症治疗中的一个热门领域，各国科学家正在进行着艰苦的研究和探索。

下面将详细介绍目前肿瘤靶向治疗的几个研究进展:1. 内皮生长因子受体抑制药物目前肿瘤靶向治疗中大量的研究集中在内皮生长因子受体（EGFR）抑制药物上。

EGFR是一种与肿瘤生长相关的重要蛋白，在多种癌症中都有表达，抑制EGFR活性能够有效地抑制肿瘤生长。

目前已经推出了多种专门针对EGFR的抑制药物，比如埃罗替尼、吉非替尼等。

这些药物被广泛应用于胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症的治疗，并取得了显著的疗效。

2. PI3K/Akt/mTOR通路抑制药物PI3K/Akt/mTOR通路是一种被广泛应用于多种癌症中的重要信号通路，通过抑制该通路可以有助于抑制癌细胞生长。

因此，针对该通路的抑制药物开始受到广泛关注。

目前研究较多的PI3K/Akt/mTOR通路抑制药物主要有Everolimus和Rapalogs等。

这些药物在临床实践中表现出明显的抗癌效果。

3. TGF-β抑制TGF-β是一种细胞因子，主要影响细胞的增殖、分化、凋亡、肿瘤侵袭和癌细胞转移等方面的生物功能。

TIPE2蛋白在肿瘤中的研究进展TIPE2（Tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like 2）是一种新型的抑癌基因，最初发现于人类巨噬细胞中，并被证实能够通过多种途径调控肿瘤细胞的生存、增殖、周期、凋亡、迁移和侵袭等关键生理过程，并且已成为近年来肿瘤治疗学领域新的研究热点之一。

本文将综述TIPE2在肿瘤中的研究进展及其作为潜在的治疗靶点。

TIPE2在多种恶性肿瘤中表达水平显著下调，如肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌和骨髓瘤等。

TIPE2受体结合口袋区域具有高度保守性，并呈现出一定的独特性。

与同属蛋白相比，TIPE2的保守性非常高，但与全基因组相比，其特异性较高。

研究表明，TIPE2靶向多种重要信号通路，影响多种细胞行为。

1.1 TIPE2与免疫系统相关的肿瘤TIPE2在免疫系统相关的肿瘤中扮演重要角色。

在恶性黑色素瘤中，TIPE2的表达水平与病情的发展相关。

过表达TIPE2可抑制黑色素瘤的生长和侵袭，并且其抗肿瘤作用与PI3K/AKT信号通路和MYC调节之间的相互作用有关。

在多发性骨髓瘤中，TIPE2的表达水平与疾病进展和治疗效果相关，TIPE2可以抑制骨髓瘤细胞的增殖，但其作用机制目前尚不清楚。

TIPE2在消化系统肿瘤中也扮演着重要作用。

TIPE2在胃癌中被发现表达显著下调。

TIPE2可通过调控p21、p27、p53、p16INK4a和BAX等关键凋亡和细胞周期分子，促进胃癌细胞的凋亡和周期停滞。

TIPE2也能够抑制结肠直肠癌的增殖和侵袭，这可能与其下调小肠细胞样肿瘤抗原2的表达有关，并且通过调控Wnt/β-catenin信号通路、MYC和cyclin D1等基因表达发挥作用。

在乳腺癌中，TIPE2亦被发现表达水平显著下调。

由于其与PI3K/AKT信号通路有关，所以TIPE2抑制乳腺癌的增殖、侵袭和转移，而与乳腺癌患者的生存率呈正相关。

分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展胡宏祥, 王学清, 张华*, 张强(北京大学药学院, 北京100191)摘要: 肿瘤分子靶向药物因其特异性强、耐受性好等特点, 在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。

分子靶向治疗药物的种类很多, 包括单克隆抗体和小分子激酶抑制剂等, 从1997年首个单抗药物利妥昔单抗上市到目前为止, 已被批准上市的药物达50多种, 抗肿瘤靶点也趋于多样化。

以肿瘤细胞特异性分子靶点为导向的药物研发已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势。

本文对FDA批准上市的分子靶向药物进行总结, 按照作用靶点的不同进行分类, 并对各类药物的分子机制及临床使用情况作一概述。

关键词: 分子靶向治疗; 单克隆抗体; 蛋白酪氨酸激酶; 抗肿瘤中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2015) 10-1232-08 Mechanism and clinical progress of molecular targeted cancer therapy HU Hong-xiang, WANG Xue-qing, ZHANG Hua*, ZHANG Qiang(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)Abstract: Molecular target-based cancer therapy is playing a more and more important role in cancer therapy because of its high specificity, good tolerance and so on. There are different kinds of molecular targeted drugs such as monoclonal antibodies and small molecular kinase inhibitors, and more than 50 drugs have been approved since 1997. When the first monoclonal antibody, rituximab, was on the market. The development of molecular target-based cancer therapeutics has become the main approach. Based on this, we summarized the drugs approved by FDA and introduced their mechanism of actions and clinical applications. In order to incorporate most molecular targeted drugs and describe clearly various characteristics, we divided them into four categories: drugs related to EGFR, drugs related to antiangiogenesis, drugs related to specific antigen and other targeted drugs. The purpose of this review is to provide a current status of this field and discover the main problems in the molecular targeted therapy.Key words: molecular targeted therapy; monoclonal antibody; protein-tyrosine kinases; anti-cancer肿瘤分子靶向治疗(molecular targeted therapy) 与激素治疗、免疫治疗和细胞毒化疗药治疗共同构成了现代肿瘤药物治疗的主要治疗手段。

小分子肿瘤靶向治疗的研究进展随着分子生物学和基因组学的不断发展，癌症治疗也在不断更新换代。

传统癌症治疗方法如化疗、放疗和手术等，虽然在一定程度上取得了明显的疗效，但是这些方法在治疗过程中往往会对正常细胞造成损伤，产生一系列严重的副作用。

因此，小分子肿瘤靶向治疗作为一种新型的癌症治疗方法，受到了广泛关注。

小分子肿瘤靶向治疗基于分子靶向药物的设计和应用，通过干扰肿瘤细胞内部的信号通路或靶点，使得肿瘤细胞的增殖、转移和生存得到抑制。

相较于传统治疗方法，小分子肿瘤靶向治疗具有以下优势：首先，小分子靶向药物能够更加精准地选择性地作用于癌细胞，减少对正常细胞的损伤；其次，小分子靶向药物的治疗效果更加稳定和持久，可以降低癌症再发的风险；最后，小分子靶向药物疗效快捷，患者病情能够得到迅速改善，提高治愈率。

在小分子肿瘤靶向治疗的研究中，基因检测技术被广泛应用。

通过对患者的基因组进行分析，可以发现患者体内是否存在某些特定的基因突变或异常，有助于对治疗方案进行个性化调整和精准应用。

例如，EGFR基因突变与肺癌相关紧密，对于这种情况，靶向药物地塞米松或厄洛替尼等就能够提高治愈率和生存期。

另外，BCR-ABL基因突变也是慢粒细胞白血病的诱发因素，靶向药物伊马替尼就能够有效地抑制该基因对白血病细胞的作用。

除了基因检测技术外，蛋白质组学、细胞学和生物信息学等前沿技术的应用也推动着小分子肿瘤靶向治疗的不断发展。

例如，多蛋白组分析技术可以检测肿瘤组织中的多个蛋白质水平和交互作用，为肿瘤靶向治疗的设计和优化提供了更全面和深入的支持；单细胞测序技术则可以帮助研究人员解析肿瘤内部异质性和细胞亚群的不同表型和生物特征，为个性化治疗提供更加精细的依据。

总之，小分子肿瘤靶向治疗的研究和应用正处于快速发展阶段，前沿科技的不断涌现为精准医疗和癌症治疗带来新的机遇和挑战。

随着我们对肿瘤分子生物学和生物信息学的理解和认识不断加深，人们有理由相信，小分子肿瘤靶向治疗在未来将会成为癌症治疗的重要发展方向，为癌症患者带来更多的生存希望和质量。

肺癌分子靶向药物治疗的研究进展分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。

随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。

本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。

标签：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。

目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。

近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。

其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。

1 血管内皮生成因子（VEGF）VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。

在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。

血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。

研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。

VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。

VEGF 的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。

目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。

1.1贝伐单抗（Bevacizumab）Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。

靶向治疗药物在肿瘤治疗中的研究进展摘要：肿瘤的分子靶向治疗药物是指设计出对应靶点的分子治疗药物，在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），在无创或微创条件下以该位点为靶点, 通过精准定、靶向打击,以期能有效控制肿瘤的进展, 同时降低肿瘤周围正常组织细胞损伤为目标的新兴的肿瘤治疗方式。

该治疗方式的发展迅猛，成为近些年肿瘤治疗研究的热点方向，在肿瘤治疗中起到了不可取代的作用,具有很多突出的优势，如：针对性较强、毒副反应小、患者依从性强、便于实施等。

虽然肿瘤的分子靶向治疗带来了之前肿瘤治疗方式所不能比拟的效果，但其也存在自身的局限性，如：高昂的治疗费用、使用对象的局限性、长期用药的耐药性等。

本文就临床上几种常见的恶性肿瘤（肺癌、胃癌、大肠癌）的靶向治疗研究进展进行分析。

关键词：靶向治疗肿瘤治疗研究进展[中图分类号]R735.7 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-1-WT 引言：靶向治疗，是目前热门的肿瘤治疗研究方向。

其通过前期的基因检测，筛选出适合使用该方法的患者，将针对目的基因而设计的分子靶向药物送入体内，药物会与致癌位点特异地相结合而对肿瘤进行打击，导致肿瘤细胞特异性死亡，却不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，因此分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

靶点定位的准确程度在很大程度上影响着肿瘤靶向治疗的效果，因此前期的基因检测就尤为重要，同时在治疗过程中可靠的制导设备也是靶向治疗不可缺少的重要环节。

在靶向治疗前用计算机确定靶区，制定治疗计划，精确定向引导，实时监测，保证准确地杀死靶区局部的肿瘤细胞，最大限度地减少周围正常组织的损伤，以达到精准杀灭的目的。

1.靶向治疗在肺癌治疗过程中的研究随着其发病率和死亡率也逐年上升，肺癌已跃居我国恶性肿瘤的首位，预计到2025年，我国内肺癌患者将突破100万，成为世界第一肺癌大国。

Fas／FasL系统在肿瘤细胞凋亡中的研究进展孙建华(综述);李雁(审校)【摘要】Fas作为肿瘤坏死因子／神经生长因子受体超家族成员，在细胞凋亡及免疫调节中发挥重要作用。

Fas系统是目前研究最清楚的介导细胞凋亡的信号转导系统，主要由 Fas 及其相应配体（ FasL）组成。

细胞在接收到凋亡信号后，主要经外源性（死亡受体途径）和内源性（线粒体途径）两条途径引发细胞凋亡。

此外，Fas还可以促进肿瘤细胞侵袭和转移。

该文概述了 Fas和 FasL的分子特征及在肿瘤细胞凋亡中的最新研究进展。

%The transmembrane protein Fas belongs to the tumor necrosis factor ( TNF ) that in turn belongs to the nerve growth factor( NGF) receptor super-family,which plays an important role in apoptosis and regulation of the immune system.Fas system is the most extensively studied system mediating apoptosis signaling transduction,mainly composed of Fas and its corresponding ligand (Fas ligand,FasL).There are two apoptosis signal pathways:theextrinsic( transmitted through death receptors,DR) and the intrinsic( mito-chondrial) death pathways.Besides,Fas also facilitates the invasion and metastasis of tumor cells.Here is to summarize the latest progresses in the molecular characteristics of the Fas and FasL,and the most recent pro-gress in the tumor cell apoptosis.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(000)020【总页数】3页(P3694-3696)【关键词】肿瘤;Fas;FasL;细胞凋亡【作者】孙建华(综述);李雁(审校)【作者单位】武汉大学中南医院肿瘤科湖北省肿瘤生物学行为重点实验室湖北省肿瘤医学临床研究中心，武汉430071; 恩施州中心医院胃肠外科，湖北恩施445000;武汉大学中南医院肿瘤科湖北省肿瘤生物学行为重点实验室湖北省肿瘤医学临床研究中心，武汉430071【正文语种】中文【中图分类】R73-3肿瘤医学细胞凋亡是由于死亡信号触发或内外环境变化，以及在基因调控下所引发的细胞主动死亡过程，是多细胞生物调控机体发育、维持内环境稳定、控制细胞衰老的重要机制。

肺癌生物分子靶向治疗研究进展(一)【关键词】肺癌近年来,随着肿瘤流行病学及分子病理学的研究表明，肺癌的发病率及死亡率有着逐年上升趋势〔1〕。

通过对肿瘤基础研究发现肿瘤的发生及发展可能涉及到某些关键性靶分子的改变。

加之，化疗和放疗在临床应用上的广泛副作用、手术切除的局限性以及现代生物技术手段的日渐成熟，使人们将目光投向涉及控制肺癌细胞分裂与分化、永生化与凋亡等某些生物靶分子特性的研究,寻求肺癌的临床诊治研究提供分子手段。

在此，本文将对与肺癌发生、发展密切相关的肿瘤生物靶分子及其临床应用研究作一综述。

1血管内皮生长因子(VEGF)及靶向治疗肿瘤学病理研究表明：如果肿瘤周围没有新生血管的生长、癌细胞生长及增殖在达到数微米体积时就会自身消亡。

因此肿瘤细胞在获得大量无限生长以及随后的浸润转移均需要VEGF 的广泛作用。

近年的实验研究表明VEGF是血管内皮细胞存活必不可少的主要调控因子并且是一种潜在性内皮细胞特异性促进生长因子〔2〕。

临床研究结果表明肺癌患者的预后与癌组织VEGF蛋白表达，血浆中可溶性VEGF蛋白含量水平均呈正相关。

晚期,基础研究发现人体血管上皮细胞膜上存在两种高亲和VEGF受体,分别为Flt21(thefmsliketyrosinekinase)以及KDR(kinasedomaincontainingreceptor)。

抗血管生成的目的在于损坏现有的肿瘤血管，阻止肿瘤的生长，抑制新的肿瘤血管形成。

现阶段已生产一系列能抑制血管生成的VEGF单克隆抗体及合成某些能抑制微管、微丝等小分子，以起到抑制血管表皮细胞的无限止生长〔3〕。

目前较为成熟的有：Bevacizumab(Avastin)，考布他町（CA4P）等。

CA4P是一个微血管解聚剂，可以静脉注射给药。

能够有效抑制肺癌动物模型,已进入临床试验。

其作用机制主要结合于肿瘤内皮细胞骨架上的微管，致血管阻塞及广泛的肿瘤坏死。

正在进行的I期显示，其主要的副作用有食欲减退、便秘、呼吸困难、头痛、恶心、呕吐及疼痛，与放疗有协同作用，临床价值较大。

肿瘤多药耐药机制的研究进展肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞同时对多种化疗药物产生耐药性的现象。

这种现象使得肿瘤疾病难以根治，严重影响了治疗效果和患者的生存率。

因此，研究肿瘤多药耐药的机制对于开发新的治疗策略和提高疗效具有重要意义。

本文将介绍肿瘤多药耐药的研究进展。

一、肿瘤多药耐药机制的分类1. 药物外排泵：细胞膜上的多种蛋白质泵，如肿瘤相关蛋白（P-gp）、多药抗性相关蛋白（MRP）、肿瘤抑制基因相关蛋白（BCRP）等，通过主动转运药物分子，将其从细胞内排出。

这些泵的过度表达导致药物浓度降低，从而减少了药物的疗效。

2.路径逃逸：肿瘤细胞通过启动细胞生存途径，如PI3K/AKT、MAPK和NF-κB等信号通路，以逃避化疗药物诱导的细胞凋亡。

在这些逃逸通路中，关键信号分子的过度表达或异常激活可以降低化疗药物对细胞的杀伤作用。

3.DNA损伤修复：肿瘤细胞通过激活DNA损伤修复系统，修复化疗药物引起的DNA损伤，从而减少细胞对药物的敏感性。

这种机制包括核苷酸顺式修复（NER）和核苷酸不匹配修复（MMR）等。

4. 细胞凋亡抑制：肿瘤细胞通过下调或缺失凋亡相关基因（如P53）来抑制化疗药物引起的细胞凋亡。

此外，一些细胞凋亡抑制蛋白（如Bcl-2家族蛋白）的过度表达也可以阻碍细胞凋亡的发生。

1.肿瘤多药耐药基因组学：利用高通量技术如基因芯片、全基因组测序和单细胞组学等，揭示了肿瘤多药耐药相关基因的变异和表达模式。

这些研究为深入理解肿瘤多药耐药的机制和寻找新的治疗靶点提供了重要的依据。

2. 靶向肿瘤多药耐药的新型药物：目前，研究人员正在开发一系列靶向肿瘤多药耐药机制的新型药物。

例如，研究人员发现通过抑制P-gp和MRP泵的表达或活性，可以增强化疗药物的疗效。

此外，靶向途径逃逸、DNA损伤修复和细胞凋亡抑制等机制的药物也在不断研究中。

3.免疫治疗：免疫治疗作为一种新型的治疗策略，已经显示出在肿瘤多药耐药中具有潜在的应用前景。

肿瘤靶向治疗药物研究进展概述慕蓝（XX大学 XX学院，XX XX XX2100）[摘要] 肿瘤靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药,相对于传统化疗药物有很多优势,形成了一门治疗肿瘤的新领域，为肿瘤的治疗提供了一种副作用较小的方法。

攻击肿瘤的靶点有多方面,目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点,如细胞信号转导分子如表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）及其受体上的酪氨酸激酶,细胞膜分化相关抗原(CD20，CD33等)。

肿瘤的靶向药物研究取得了很大进步，疗效预测因子检测可能改善肿瘤分子靶向治疗的预后。

在接受分子靶向治疗前，进行分子标志检测对疗效预测是十分有意义的。

本文就靶向药物研究进展及其疗效预测因子做一概述。

[关键词] 肿瘤；靶向治疗药物；疗效预测因子Progress of molecular tumor-targeted the rapyZhao Zhiying(School of Life Sciences, Northwest A & F University, Yangling, Shaanxi 712100, China) Abstract : In the past decade, a great deal has been learnt about cancer, such as, oncogene, tumor suppressor gene, signal transduction, cell cycle and apoptosis. The treatment of cancer is evolving, propelled by advances in the molecular biology of tumor. The identification and characterization of molecular targets is rapidly changing the way that promising new anti-cancer compounds are developed and evaluated, such as monoclonal antibody against human epidermal growth factor receptor-2 Herceptin, monoclonal antibody against CD20 Mabthera, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Iressa, monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Avastin and so on. These new specific molecular targeting anti-cancer drugs are potent therapeutics for some tumors, for they can specifically target the molecule that over expressing on tumor cells, thus reducing the side-effects of such drugs while increasing their effectiveness. Meanwhile improvement in the clinical outcome of cancer is likely to be achieved by identification of the molecular predictors. In this review, we focus on the advances in the research on some specific molecular targeting anti-cancer drugs, introducing their elements, effect mechanism, predictors curative effects.Key Words : Tumor; targeted therapy against tumor; predictors curative effect恶性肿瘤发病率和死亡率高居不下，其因难以早期发现、诊断及治疗，成为危害人们健康和影响生活质量的严重疾病，如何有效治疗癌症已成为医学研究的重中之重。

AAA-蛋白家族在恶性肿瘤中功能的相关研究进展1. 引言1.1 AAA-蛋白家族的概述AAA-蛋白家族是一类重要的蛋白家族，其中包括许多关键的细胞信号传导调节蛋白。

这些蛋白在细胞生长、增殖、分化以及凋亡等生命活动中发挥着至关重要的作用。

AAA-蛋白家族成员具有共同的ATP 酶结构域，这使它们能够在细胞内调节蛋白的合成、降解和转运等过程。

在恶性肿瘤中，AAA-蛋白家族的异常表达和功能失调与肿瘤的发生、发展密切相关。

研究表明，AAA-蛋白家族在多种恶性肿瘤中的表达水平显著增加，与肿瘤的侵袭性、转移性等临床特征密切相关。

对AAA-蛋白家族在恶性肿瘤中的作用机制进行深入研究，对于揭示肿瘤发生的机制、发展新的治疗策略具有重要意义。

【2000字】1.2 恶性肿瘤的发生和发展恶性肿瘤是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展可以受多种因素的影响。

环境因素、遗传因素以及个体生活方式等因素都可能对恶性肿瘤的发生起着重要作用。

恶性肿瘤通常起源于体内的正常细胞，经过一系列的基因突变和异常细胞增殖而发展为肿瘤。

在这个过程中，许多细胞生长的调控机制被破坏，导致细胞失去了正常的生长和分化能力，最终形成了肿瘤组织。

恶性肿瘤的发展过程是一个复杂的多步骤过程，包括肿瘤细胞的增殖、浸润、转移和侵袭等过程。

这些过程涉及到细胞的生长因子、信号通路、细胞凋亡等多个生物学过程的调控，其中的异常会导致恶性肿瘤的发生和发展。

对恶性肿瘤的发生和发展机制进行深入研究，不仅有助于更好地理解恶性肿瘤的病理过程，也有助于发现新的治疗策略和药物靶点，为恶性肿瘤的治疗提供更多的可能性。

2. 正文2.1 AAA-蛋白家族在恶性肿瘤中的表达和调控在恶性肿瘤中，AAA-蛋白家族的表达和调控机制对肿瘤的发生和发展起着重要作用。

研究表明，AAA-蛋白家族成员在肿瘤组织中的表达量常常异常增加或减少，与肿瘤的恶性程度及患者的预后密切相关。

某些AAA-蛋白家族成员的过度表达与肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭能力增强有关，如AAA1、AAA2等，它们可通过促进肿瘤细胞周期的进程、调节凋亡信号通路等方式参与恶性肿瘤的发生和发展。