面向21世纪课程教材 “十一五”国家级规划教材 1999 2008 补充阅读材料 入门 PRELIMINARY 第九部分 2011年2月 中国医药科技 出版社 进阶 ADVANCED G. Patrick; Instant Notes in Medicinal Chemistry (影印本) 科学出版社 2003年 第七部分 2010年1月 高等教育 出版社 生物体如何解决天然底物的多样性问题? • 氨基酸代谢 NH2 HO NH2 (羟基化,甲基化) HO COOH HO • 激素样物质 (氧化还原) H3C OH Tyrosine Dopamine Olive flies H3C H3C OH (不对称) O O HO O OH HO NH2 HO Norepinephrine O O Estradiol Testosterone • 定义:相似的化学结构具有相近或相Baidu Nhomakorabea的 活性 • 经典药物化学的基石:生物电子等排、药 效团、构效关系、肽拟似物、过渡态类似 物、酶自杀性底物、优势结构…… OH O O O CH3 OH O HO Aspirin HO HO Dopamine NH2 N N Piroxicam HO S N H CH3 OO Apomorphine 郭宗儒, 药物化学总论 科学出版社 2010年9月 《药物设计学》教学大纲 • 应具备知识基础:药物化学 (分支学科) • 课程特点:探索未知 创新思维 (新兴学科) 实践理论 培养创新思维与独立工作能力 (素质教育) • 教学目的:了解药物发现的途径,掌握合 理药物设计的理论和知识;培养药物研究 中的创新思维和独立工作能力 N H3CO H3CO Donepezil NH2 Tacrine N CH3 NH O H3C NH2 Huperzine A 均为用于老年痴呆治疗 的胆碱酯酶抑制剂 药物设计的基本原理(四)—— 多样性原理 • 药物靶点的多样性: 药物靶点受体蛋白、酶或核酸都是生物大分子,结构复杂 多样、存在差异、功能各异,在药物作用专一性前提下要 N CH3 N H OAc OH CH3 COOCH3 GDP结合部位周围三种结合口袋 H3CO H3CO H3CO H N CH3 H O Colchicine domain Taxane site Bz NH O H3C HO O CH3 CH3 OH O OH CH3 H O HO AcO BzO GDP Site O OCH3 Vinca domain N OH CH3 N H H3COOC H3CO Nature Reviews Cancer, 2004, vol4, 253. N CH3 N H OAc OH CH3 COOCH3 同一靶点的同一口袋可与结构多样性的分子结合 H3CO H3CO O N Donepezil Phe330 NH2 N Tacrine Phe330 N CH3 “相似性”的paradox——如何解释以下现象? 相似结构具有不同的活性 HO HO N CH3 Apomorphine 多巴胺受体激动剂 HO O N CH3 Morphine H 阿片受体激动剂 HO HO O N CH3 Galantamine 乙酰胆碱酯酶抑制剂 HO 烟碱受体变构调节剂 不同结构具有相似的活性 O • 定义:药物通过分子 间作用力(可逆)与 靶点相结合,某些药 物可形成共价键(不 可逆)。 • 键合类型:离子键、 氢键、范德华力、偶 极-偶极作用、共价键 普鲁卡因 H2N CO O CH2CH2 H C2H5 N C2H5
范德华力 偶极-偶极作用 静电引力 受体 疏水 相互作用 药物设计的基本原理(三)—— 相似性原理 复旦大学本科生专业课程 药物设计学 导论 复旦大学药学院药物化学教研室 李炜 wei-li@fudan.edu.cn 教学进度安排(2011.9) 课程内容 学时数 授课教师 药物设计学导论 2 李炜 先导化合物发现途径、基于 6 靶点和性质的药物设计 基于结构的药物发现与药物 6 发现的虚拟筛选方法 先导化合物优化与综合实例 4 药物设计的基本原理(一)——靶 点(Target)学说 • 一种有效的药物必须符合以下两个要求: 1. 与机体内的某一种或多种分子靶点发生 相互作用(药效学要求); 2. 到达靶点(药动学要求)。 • 药物靶点的分类:受体、酶、离子通道、 细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白…. 药物设计的基本原理(二)—— 分子识别 (锁钥原理,互补性) 求与不同靶点作用的药物结构必须存在多样性。(不同的 靶点要求与不同结构的药物产生相互作用;药物关键结构 的改变导致药物活性的改变) 生物体如何解决天然 底物的多样性问题? • 药物靶点的结构复杂性: 药物靶点具有结构复杂性,可与各自的配体或底物发生特 异性结合,同时也有足够的结构空间容纳其他分子在相同 或不同的部位结合,这是不同结构类型的药物可竞争性和 非竞争性结合同一靶点的原因。(同一靶点可以与不同结 构的药物发生竞争性或非竞争性相互作用) 李炜 叶德泳 叶德泳 单周 周一上午一、二节8:00—9:40 a.m.;邯郸校区光华楼西辅楼501教室(生物技术) 单周 周二下午一、二节3:20—5:00 a.m.; 张江校区2102教室 (药 学) 《药物设计学》课程网站 http://10.108.0.74/s/84/main.jspy 《药物设计学》课程选用教材 Attracts the males • 不同序列的蛋白质、糖类、核酸 胰岛素、阿片肽、甲状腺素; P-糖蛋白; t-RNA • 具有不同解剖学分布的受体亚型 Attracts the females 胆碱能受体:M受体(腺体、胃肠平滑肌、瞳孔括约肌…); N受体:神经肌肉接头与神经节 同一靶点含有多个结合口袋与 不同分子结合 结构多样性抑制剂与微管蛋白复合物的单晶衍射图 GDP H3CO H3CO H3CO H N CH3 HO O Colchicine OCH3 GDP GDP Paclitaxel Bz NH O H3C HO O CH3 CH3 OH O OH CH3 H O HO AcO BzO Vinblastine OH N CH3 N H H3COOC H3CO 1ACJ CH3 NH O H3C NH2 Huperzine A 1EVE Phe330 1VOT 相关学科领域的发展与药物发现 Diazepam 1900前 1950s