㊃综述㊃通信作者:楼彩金,E m a i l :e ye 134@163.c o m 阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的研究进展钱 麟1,罗 聪2a ,付志璇2b ,沈佳瑜1,楼彩金2c(1.浙江中医药大学第二临床医学院,浙江杭州310053;2.浙江省肿瘤医院a .腹部肿瘤内科;b .直肠肿瘤外科;c .乳腺肿瘤内科,浙江杭州310022) 摘 要:血管内皮生长因子(V E G F )及血管内皮生长因子受体2(V E G F R -2)是调节血管生成㊁内皮细胞增殖和迁移的关键调控因子㊂阿帕替尼能选择性地结合V E G F R -2的胞内A T P 结合位点,阻断下游信号通路,抑制肿瘤血管形成,还可抑制R E T /S r c 通路㊁阻滞细胞周期和逆转多药耐药(M D R ),最终起到抗肿瘤的作用㊂许多基础研究及临床试验已证实阿帕替尼对多种实体瘤有明显的疗效,本文针对阿帕替尼抗肿瘤机制及目前其在恶性肿瘤治疗中的临床研究现状作一简述㊂关键词:肿瘤;抗药性,肿瘤;抗肿瘤联合化疗方案中图分类号:R 739.9 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)02-0177-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.02.023 多数肿瘤的发生㊁发展与肿瘤血管生成密不可分㊂研究发现,血管内皮生长因子(V E G F )及血管内皮生长因子受体(V E G F R )在促进血管生成的过程中发挥着重要的作用,V E G F 家族的各个成员结合不同的V E G F R ,其中V E G F -A 选择性地结合V E G F R -2,主要激活以下3个信号通路:R A S /R A F/MA P K /E R K 通路主要影响内皮细胞增殖,p38MA P K 通路主要与内皮细胞迁移相关,P I 3K /A K T /m T O R 主要影响血管通透性[1-3]㊂多种V E G F R 抑制剂已经被应用于治疗多种实体瘤,如凡德他尼用于晚期甲状腺髓样癌的治疗,索拉非尼用于治疗晚期肝细胞性肝癌,舒尼替尼治疗晚期肾癌等㊂阿帕替尼(Y N 968D 1,A p a t i n i b )是一种新型的口服小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(V E G F R -T K I),可以高度选择性地竞争结合V E G F R -2,并抑制V E G F R -2的自动磷酸化[4-5],抑制肿瘤血管生成,最终抑制肿瘤生成㊂而且,研究发现A p a t i n i b 可通过抑制肿瘤细胞药物外排等机制逆转多药耐药(M D R ),起到协同抗肿瘤作用[6-7]㊂2014年12月我国F D A 批准其用于二线治疗失败的晚期胃癌患者㊂目前A p a t i n i b 正在进行针对多种实体瘤的I I /Ⅲ期临床试验,如非小细胞肺癌(N S C L C )㊁乳腺癌㊁肝癌等[8-11]㊂本文将A pa t i n ib 治疗多种恶性肿瘤的作用机制及其临床研究进展进行综述㊂1 A pa t i n ib 抗肿瘤机制研究1.1 抑制V E G F R -2自动磷酸化激活下游通路 V E G F R -2是肿瘤血管生成的关键之一,其可通过自动磷酸化激活R A S /R A F /MA P K /E R K 通路影响内皮细胞增殖,促进肿瘤血管内皮生成;激活p38MA P K 通路促进内皮细胞迁移,其产生与肿瘤细胞播散密切相关;激活P I 3K /A K T /m T O R 影响血管通透性,有利于肿瘤细胞溢出血管并种植于其它组织[1-3]㊂作为新型V E G F R -T K I ,A pa t i n ib 主要通过竞争性结合V E G F R -2受体,抑制其自动磷酸化,从而阻断其下游通路,起到抑制肿瘤血管生长和肿瘤转移的作用㊂Y i n 等[12]在研究A pa t i n ib 对结肠癌H C T -116细胞的作用机制时发现,A pa t i n ib 可以显著诱导H C T -116细胞凋亡,并且呈浓度依赖性㊂W e s t e r nb l o t t i n g 检测信号通路蛋白的结果表明,在A p a t i n i b 处理后p -A k t 和p -E r k 1/2的表达显著降低,而A k t 和E r k 总蛋白水平没有变化,提示A pa t i n ib 可通过抑制V E G F R -2自动磷酸化激活下游MA P K /E r k 和P I 3K /A k t 信号转导通路来实现诱导肿瘤细胞凋亡㊂1.2 抑制R E T /S r c 通路 L i n 等[13]发现A pa t i n ib 可抑制转染K I F 5B -R E T 的人肺腺癌A 549细胞的生长㊁转移和侵袭,并对其效果进行评估㊂结果显示A p a t i n i b 在浓度为8μm o l /L 时,细胞中p -R E T 几乎完全被抑制,同时p -S r c 也被抑制,A 549细胞的侵袭和转移能力也明显下降㊂S r c 蛋白是K I F 5B -R E T 通路中的下游信号,是介导侵袭和转移的主要蛋白,其与R E T 的磷酸化同时被抑制提示A pa t i n ib 通过抑制R E T /S rc 通路进而抑制K I F 5B -R E T 阳性肿瘤的转移和侵袭能力㊂1.3 阻滞细胞周期 L i 等[14]研究发现A pa t i n ib 除可抑制A k t ㊁E R K 1/2的磷酸化外,还可引起细胞周㊃771㊃‘临床荟萃“ 2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 5,2018,V o l 33,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.期抑制蛋白p21㊁p27的上调以及细胞素C y c l i n B1㊁c d c2的下调,阻滞细胞周期于G2/M期,从而抑制肿瘤细胞生长分化,达到有效抗肿瘤作用㊂李彤等[15]通过将A p a t i n i b单药㊁单纯放疗与A p a t i n i b联合放疗对胃癌细胞株S G C-7901的疗效进行对比,发现阿帕替尼干扰放射线诱导的D N A双链断裂的修复且S G C-7901G2期细胞比例显著增高,提示A p a t i n i b 可以通过干扰D N A复制阻滞细胞周期来抑制胃癌细胞增殖㊂1.4逆转M D R1.4.1抑制药物外排作用肿瘤M D R是抗肿瘤治疗的难题,研究发现A T P结合盒(A B C)蛋白超家族介导的药物外排为M D R形成的关键因素之一㊂P-糖蛋白(P-g p或A B C B1)和乳腺癌耐药蛋白(B C R P 或A B C G2)属于A B C蛋白超家族的成员,其表面受体可与A T P结合,利用A T P水解释放能量诱导细胞结构改变,并将药物排出细胞外[4]㊂T o n g等[6]研究发现,A p a t i n i b可抑制P-g p对底物的外排功能,其通过竞争结合P-g p的A T P结合受体,阻滞P-g p 的能量供应,致使多柔比星和P-g p底物罗丹明123在P-g p高表达的耐药白血病细胞株K562/A D R中的蓄积明显增加㊂M i等[7]将A p a t i n i b和化疗药物联合应用于过表达A B C B1细胞(K B V200,M C F-7/ A D R,H E K293/A B C B1细胞)和过表达野生型A B C G2细胞(S1-M1-80,M C F-7/F L V1000, H E K293/A B C G2-R2细胞),结果示A p a t i n i b能显著增强化疗药物(紫杉醇㊁阿霉素㊁米托蒽醌㊁拓扑替康㊁顺铂)在细胞中的毒性作用,提示A p a t i n i b可通过抑制A B C B1和A B C G2介导的药物外排作用实现逆转M D R㊂1.4.2抑制V E G F R/E G F R信号通路 A p a t i n i b 除了能逆转化疗药物耐药,也可以逆转N S C L C靶向治疗药物内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(E G F R-T K I)耐药㊂L i等[16]分别在细胞水平㊁动物水平及临床病人中对A p a t i n i b逆转E G F R-T K I耐药进行了研究㊂他们对4种N S C L C细胞株以及获得性耐药H1975细胞异种移植裸鼠模型中进行A p a t i n i b单药㊁吉非替尼单药和吉非替尼联合A p a t i n i b的作用评价,并且回顾性地评估了在16例E G F R-T K I耐药患者中A p a t i n i b联合E G F R-T K I 再激活的效果㊂结果表明,在四个细胞系和动物模型中,联合用药的抗肿瘤作用均比单药A p a t i n i b或吉非替尼的强,其逆转E G F R-T K I耐药的主要机制是通过阻滞V E G F R磷酸化来抑制E G F R信号通路,从而减弱E G F R的抗药信号逆转E G F R-T K I耐药,其联合用药还可以抑制A K T/m T O R和E R K的下游通路从而抑制温伯格效应,影响肿瘤能量供应起到联合抗肿瘤的作用㊂2A p a t i n i b抗肿瘤的临床研究进展2.1A p a t i n i b与晚期胃癌I期试验(N C T00633490)[8]主要针对A p a t i n i b耐受剂量㊁安全性以及抗肿瘤作用开展研究㊂共入组46例患者,其中包括34例胃肠道肿瘤㊂结果提示A p a t i n i b最大耐受剂量(MT D)为850m g/d,推荐剂量(R D)为750m g/d㊂同时,18.9%(7/37)达部分缓解(P R), 64.9%(24/37)达疾病稳定(S D),治疗8周时的疾病控制率(D C R)达83.8%㊂L i等[17]在一项Ⅱ期研究中纳入144例二线化疗失败的进展期胃癌患者,随机入组安慰剂组㊁850m g(1次/d)A p a t i n i b组和425 m g(2次/d)A p a t i n i b组,结果显示中位总生存期(O S)分别为2.5㊁4.83和4.27个月,中位无进展生存期(P F S)分别为1.4㊁3.67和3.20个月,提示A p a t i n i b对晚期胃癌患者有效益㊂一项关于A p a t i n i b治疗二线治疗失败的晚期胃癌患者的Ⅲ期随机双盲对照多中心临床试验(N C T01512745)[18],入组270例患者,其中180例接受850m g/d A p a t i n i b治疗,90例接受安慰剂治疗,结果显示试验组中位O S较安慰剂组明显延长,中位P F S也明显延长,客观缓解率(O R R)分别为2.84%和0.00%㊂另一项Ⅲ期试验[19],共入组267例二线或多线化疗失败的晚期胃癌或胃食管连接处腺癌患者,随机进入A p a t i n i b组和安慰剂组,结果显示试验组中位O S 和中位P F S分别为6.5个月和2.6个月,对比安慰剂组(中位O S:4.7个月,中位P F S:1.8个月)明显提高㊂目前关于A p a t i n i b治疗晚期化疗后耐药胃癌患者的Ⅳ期试验(N C T02426034)正在进行中㊂2.2 A p a t i n i b与N S C L C一项关于A p a t i n i b治疗二线或多线治疗失败的非鳞N S C L C的Ⅱ期临床试验(N C T01270386)[20]入组136例患者,按2ʒ1比例随机入A p a t i n i b组和安慰剂组,使用A p a t i n i b750 m g治疗直至疾病进展(P D)或不能耐受的不良反应(A E)㊂结果显示A p a t i n i b组中位P F S为4.7个月,对照组1.9个月(P<0.01),O R R为12.2%v s0%, D C R为68.9%v s24.4%(P<0.01)㊂关于A p a t i n i b治疗E G F R野生型进展期非鳞N S C L C的Ⅲ期试验(N C T02332512)㊁治疗R E T融合基因阳性进展期N S C L C的Ⅱ期试验(N C T02540824)也在入组中㊂2.3 A p a t i n i b与食管癌一项回顾性㊁单臂临床研究评估了A p a t i n i b在化疗失败后的转移性食管鳞状㊃871㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.细胞癌患者中的疗效[21]㊂该试验共入组患者26例,接受A p a t i n i b连续治疗,28天(4周)为1个治疗周期,初始剂量为500m g,1次/d;出现3~4级A E后可减量至250m g,1次/d㊂结果示O R R和D C R分别为12%和60%,中位P F S和O S分别为3.2个月和5.3个月㊂7例患者因3~4级A E将A p a t i n i b减量至250m g,1次/d㊂常见的治疗相关的A E多为1~2级,包括血液学A E和非血液学A E,最常见的3~4级血液学A E为中性粒细胞减少(7.7%)和贫血(7.7%),3~4级的非血液学A E包括高血压㊁乏力㊁食管瘘㊁低钙血症㊁甲状腺功能减退,其发生率均为3.8%㊂2.4 A p a t i n i b与乳腺癌一项前瞻性非盲多中心Ⅱ期试验(N C T01176669)[22]评估了A p a t i n i b在复治晚期三阴性乳腺癌(T N B C)患者中的疗效㊂该试验共入组84例患者,其中25例入组Ⅱa期试验,接受A p a t i n i b(750m g/d)治疗㊂结果示8例达P R,5例达S D(超过24周),13例临床获益,中位P F S和O S分别为4.6和8.3个月㊂给予Ⅱa试验结果,入组Ⅱb试验的59例患者接受A p a t i n i b的起始剂量降低至500m g/d,结果显示6例达P R,8例S D(超过24周),14例临床获益,中位P F S和O S为3.3和10.6个月㊂至最后1次随访,Ⅱa中的1例患者P F S 达30个月,Ⅱb中的1例患者达14.7个月㊂2.5 A p a t i n i b与肝癌关于A p a t i n i b作为晚期肝细胞肝癌一线治疗的多中心随机非盲Ⅱ期试验(N C T01192971)[23],共入组肝细胞肝癌H C C患者121例,随机接受850m g/d或750m g/d A p a t i n i b 治疗,两组中位O S分别为9.7和9.8个月,D C R分别为48.75%和37.25%,两者在安全性上无明显差别㊂关于A p a t i n i b治疗化疗和(或)靶向治疗失败后的肝细胞肝癌的Ⅲ期试验(N C T02329860)正在入组中㊂2.6 A p a t i n i b与肉瘤 L i等[24]在化疗失败的Ⅳ期肉瘤患者中进行了A p a t i n i b疗效和安全性的评估,共入组Ⅳ期肉瘤化疗失败患者16例,随后进行A p a t i n i b治疗,给予A p a t i n i b500m g/d,每4周重复㊂中位P F S为8.84个月,两例达到P R,6例达到S D㊂O R R为20.0%,D C R为80.0%㊂Z h o u等[25]报道1例肺转移性骨肉瘤的男性患者,采用A p a t i n i b (500m g/d)治疗,11个月后,疗效评价达P R㊂L i u 等[26]研究发现A p a t i n i b可以抑制骨肉瘤生长,且与S T A T-3和B C L-2下降呈依赖关系,提示A p a t i n i b 可以通过阻滞V E G F R-2/S T A T-3/B C L-2信号通路的活性,诱导细胞凋亡和自噬,来抑制骨肉瘤生长㊂A p a t i n i b在其他肉瘤治疗中也有诸多个案报道,如J i 等[27-28]报道了1例血管肉瘤患者和1例恶性纤维组织细胞瘤患者,在放疗后接受A p a t i n i b(500m g/d)治疗,肺部病灶明显缩小,疗效评估达P R㊂D o n g 等[29]报道了1例黏液样/圆细胞脂肪肉瘤患者,口服A p a t i n i b(500m g/d),治疗1个月左右,腹部和盆腔肿块明显缩小,目前疗效评估为P R㊂Z h o u等[30]报道了1例腺泡状软组织肉瘤患者,经前期治疗无效后用A p a t i n i b(500m g/d)治疗,肺转移灶在治疗1个月后缩小,数量也相应减少㊂H a n等[31]报道了1例晚期胰腺脂肪肉瘤患者,前期治疗后复发,遂进行A p a t i n i b联合紫杉醇治疗,A p a t i n i b(500m g/d)和紫杉醇(210m g/d),21天/周期㊂经过4个周期的治疗,肿瘤大小明显减少㊂2.7 A p a t i n i b与其他恶性肿瘤除上述肿瘤外,A p a t i n i b在恶性黑色素瘤㊁前列腺癌㊁甲状腺癌中的作用也有报道:C o n g等[32]报道了1例K i t基因突变的晚期恶性黑色素瘤患者三线接受A p a t i n i b联合替莫唑胺治疗1个月后,转移灶明显缩小,疗效评估达P R,其P F S达1年以上㊂赵凤等[33]选择前列腺癌骨转移受试者29例,分为试验组19例及对照组10例,分别给予A p a t i n i b(250m g)联合或不联合立体定向放射(SB R T)(剂量为6G y/次,共5次)治疗,评价A p a t i n i b联合S B R T用于前列腺癌骨转移治疗的疗效,结果示试验组有12例(63%)患者出现前列腺特异抗原(P S A)下降50%以上,而对照组只有5例(50%),两组P S A下降持续时间均可达2~6个月㊂林岩松等[34]纳入10例进展性碘难治性甲状腺癌(R A I R-D T C)患者予A p a t i n i b治疗(750m g,1次/ d),每2周复查甲状腺球蛋白(T g),每4周C T监测靶病灶(T L)㊂结果示8例T g可评价的患者,在治疗2周后T g即出现下降,在治疗8周后较基线平均降幅达68%,达到P R㊂10例患者共18个T L,治疗4周后即出现缩小,在8周后较基线平均缩小达40%,9例患者(90%)达到P R,1例(10%)呈S D, O R R及D C R分别达90%和100%㊂以上均提示A p a t i n i b可能对多种类型肿瘤有疗效,但仍需进一步的临床及基础研究去验证其作用㊂3展望A p a t i n i b是一种新型的口服小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂,可通过抑制肿瘤血管生成,最终抑制肿瘤生成㊂A p a t i n i b已被证实对多种类型肿瘤有一定治疗效果且安全性高,但有待进一步基础及临床研究来寻找更适合A p a t i n i b靶向治疗的患者,实现个体化治疗策略㊂虽多项基础研究显示A p a t i n i b可以逆转M D R,增加化疗药物的毒㊃971㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.性作用,但目前关于A p a t i n i b的试验多数集中在A p a t i n i b单药治疗上㊂未来关于A p a t i n i b联合其它治疗(如化疗㊁放疗㊁其它靶向治疗)是否能对恶性肿瘤患者有临床效益还有待进一步的探索㊂此外,鉴于A p a t i n i b通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用,那么A p a t i n i b在其他实体瘤中(如卵巢癌㊁神经母细胞瘤㊁肾癌等)是否也有疗效也有待进一步探索㊂参考文献:[1] H i c k l i nD J,E l l i sL M.R o l e o f t h e v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r p a t h w a y i nt u m o rg r o w t ha n da n g i o g e n e s i s[J].JC l i nO n c o l,2005,23(3):1011-1027.[2] H o l m e s K,R o b e r t s O L,T h o m a s AM,e t a l.V a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r-2:s t r u c t u r e,f u n c t i o n,i n t r a c e l l u l a rs i g n a l i n g a n d t h e r a p e u t i ci n h i b i t i o n[J].C e l lS i g n a l,2007,19(10):2003-2012.[3] C u a d r a d oA,N e b r e d aA R.M e c h a n i s m sa n d f u n c t i o n so f p38MA P Ks i g n a l i n g[J].B i o c h e mJ,2010,429(3):403-417.[4] Z h a n g H.A p a t i n i bf o r m o l e c u l a rt a r g e t e dt h e r a p y i nt u 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