药物研发过程中cde发补的N种情况
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CDE发文，两类情形可申请附条件批准上市
CDE发文，两类情形可申请附条件批准上市展开全文医药云端工作室：挖掘趋势中的价值编辑：安诺影11月19日，CDE发布《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》，该文件自发布之日起施行。
《指导原则》明确药物临床试验期间，符合以下两种情形的药品，可以申请附条件批准：•治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；•应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。
此外《指导原则》要求相关药品的说明书上注明该药品为“附条件批准”，且药品标签中相关内容应与说明书保持一致。
此外，药品上市后，要求申请人应承诺按时完成所有的临床试验。
本指导原则适用于未在中国境内上市销售的中药、化学药品和生物制品附条件批准上市的定义附条件批准上市是指用于严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病、公共卫生方面急需的药品，现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但已有临床试验数据显示疗效并能预测其临床价值，在规定申请人必须履行特定条件的情况下基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。
应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，基于Ⅲ期临床试验期中分析数据，经评估获益大于风险的也可附条件批准上市。
附条件批准上市的技术要求附条件批准上市的药品应能提供有效治疗手段，具体应满足下列条件之一：•与现有治疗手段相比，对疾病的预后有明显改善作用；•用于对现有治疗手段不耐受或无疗效的患者，可取得明显疗效；•可以与现有治疗手段不能联用的其他关键药物或治疗方式有效地联用，并取得明显疗效；•疗效与现有治疗手段相当，但可通过避免现有疗法的严重不良反应，或明显降低有害的药物相互作用，显著改善患者的依从性；•可以用于应对新出现或预期会发生的公共卫生需求。
•现有治疗手段是指在境内已批准用于治疗相同疾病的药品，或者标准治疗方法等。
药物研发过程中cde发补的N种情况
1 鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx2一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
3、剂型不合理。
一中药品种：胶囊改片剂，合理，批了。
胶囊改颗粒剂，不合理，毙了。
4、补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；5、肌肉针改静脉，原料杂质没控制，退了6、我们一个3.1类原料药，发补资料如下：a、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
b、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体c、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
CDE专家解答之七变更研究和补充申请---中药部分(2009)
七、变更研究和补充申请---中药部分（2009）1、蜜丸制剂如要进行辅料蜂蜜的变更，有何要求？【答】蜂蜜是一种含有多种成分，且具有药理活性的特殊辅料。
中药蜜丸制剂，在使用蜂蜜时，无论是在制剂方面或是适应症、功能主治方面都有其具体的考虑。
蜂蜜炼制后粘合力强，与药粉混合后，对药物的吸收、利用具有一定的影响；而且中医传统认为，蜂蜜具有润肠、润肺、防腐、解毒、滋润脾肾，“和百药”等功能，因此，要充分考虑到蜂蜜的功效应用，不能将其作为普通辅料简单对待，而应根据其适应症、治疗作用、用药人群等方面慎重考虑，并进行充分研究，以说明其变更对药物吸收、利用的影响，对药物安全性和有效性的变化，保证药物的安全、有效。
建议进一步参考中心网站相关论述。
2、某中药材在现行药典中没有含量测定等内容，企业自行建立了标准。
若新版中国药典增加的测定方法与企业的不一致，是否需要与药典一致？变更企业内控标准要做对比研究吗？【答】现行中药材标准及制剂标准中质量控制指标较少，应逐步完善，以进一步控制中药材及制剂的质量。
企业所使用的中药材应符合中国药典的要求。
企业制定的内控标准是根据制剂要求，对药典标准的进一步完善。
变更标准应有相关研究作为支持。
3、变更工艺中，将分煎改为合煎，药材有效成分之间不发生反应或沉淀，是否需做临床验证？【答】分煎改为合煎，可能引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，属于工艺的重大变更。
此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照变更研究的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究。
一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性；变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，必要时，需包括变更前后的物质基础的研究资料及相关图谱等；变更前后质量标准及其相关研究资料；变更后连续3批样品的检验报告书；稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较；根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。
中药新药开发流程和周期
新药申请从研发到生产上市，需要漫长的时间才能获批，而这几年的医药市场瞬息万变，各种不确定因素非常之大，因此可以说，新药研发是一项开发周期长、资金投入大、不可预测因素多的系统工程，具有较高的风险性。
一般药品研发的大致流程及相应花费时间如下：立项（4-6月）→临床前研究（18-36月）→CDE待批临床（大约1年）→临床试验（3年左右）→CDE待批生产（1年-n年）→批文生产转移（约6个月）总计：至少8年以上注：CDE国家食品药品监督管理局药品审评中心英文缩写，其职能主要对新药、仿制药、补充申请等进行审评。
具体如下：1、立项：简单的说在确定开发某品种前，需要进行一系列市场调研工作，通过对市场，流行病学，技术，疗效和安全，知识产权，成品成本，国家政策，企业自身条件等方面的考察，来确定研发品种或治疗某类疾病药物上市后的市场潜力，从而选择适合本企业的品种。
一般需要几个月时间来立项。
立项决定了该品种的将来市场，因此立项至关重要。
2、临床前研究：一般对于中药品种的研发流程如下:小试产品→初步药效筛选→化学成分研究→处方、药效筛选→药理毒理→药剂工艺制备研究→质量标准→中试放大→稳定性实验→资料整理报批由于这个过程是从发现药用原料的潜在价值到确认其开发价值的过程（成药性研究），需要对要用原料做大量的多学科基础研究，这个过程需要1-2年；进入工艺制剂、质量标准和稳定性试验，即使最简单的品种一般也需要12-24月研究过程；因此基本都需要24个月到36个月时间研究。
该阶段可能影响时间的关键在于原料的化学成分研究和药效学研究，不确定因素较多，是否顺利决定了时间的长短。
药物临床前研发，一定要研究透彻，不仅利于申报后尽可能少的发补资料甚至不发补，尽快获批，更有利于将来获批后顺利生产上市。
3、CDE待批临床:根据药品注册管理办法相关规定,省局30日内完成资料的形式审查，注册现场核查等，但可能由于补充资料等等事宜，往往时间会超过30天。
CDE沟通交流
二、药品注册申请中沟通交流
b、对于中心正式的书面交流存在问题的： 即是：补充资料通知中的问题 或批件中要求研究的问题 • 沟通方式：信息反馈、电话咨询、咨询日 • 需要的准备：准确理解问题；人员专业对 口
三、特殊审批程序
第2、3个内容主要是针对特殊审批程序 的，目前我们单位没有此类项目，大概了 解下这类申请，我们和CDE的沟通，可以 有个早期沟通交流申请。2010年CDE共收 到早期沟通交流申请35个，同意召开的早 期特殊审批沟通交流会议15个，其他未获 批准的主要原因：问题不明确、依据不充 分、人员结构不合理。
四、企业、CDE沟通交流体会
• CDE的角度希望我们准备问题时要考虑： a、避免过于开放的问题； b、准确定位； c、阐述问题产生的背景和数据； d、提出解决问题的建议和想法； e、存在的顾虑和疑虑。
四、企业、CDE沟通交流体会
• 另要避免一些误区： a、避免寻找答案的交流； b、避免推诿责任的交流； c、避免只问不答，不提供依据的交流； d、避免没有处理建议的交流； e、避免没有积极反馈的交流； f、 避免责怪似的交流。
圆桌会议视频会议电话会议等五关于审评会议中的沟通交流企业沟通会的三种类型cde根据审评需要主动提出需与申报单位进行沟通交流凡符合特殊审评程序的品种其申报单位可根据相关管理规定提出与cde进行沟通交流因其他情形需要会议沟通时五关于审评会议中的沟通交流详细的会前准备应对突发事件的预案五关于审评会议中的沟通交流复审三方审议会复审
八、CDE网站信息公开与交流
• 电子提交范围（2011年度提交要求） 1、申请生产的品种需电子提交的内容为：
（1）质量标准 1 （6）立题目的与依据 6 （2）药品使用说明书（7）对主要研究结果的总结与评价 （3）包装标签 （8）药学研究资料综述 （4）工艺资料 （9）药理毒理研究资料综述 （5）起草/修订说明（10）临床试验研究资料综述
CDE发补内容学习
CDE原料药登记方面发补内容学习要求一：内控标准不得低于国内外各国药典标准Q1. 请参考现行版BP在原料药内控标准中增加pH的控制。
原申报资料中原料内控标准无pH控制，应根据多批数据，增加pH的控制。
Q2. 参考现行版JP增加砷盐的控制。
原申报资料中原料内控标准无砷盐的控制，应根据多批数据，增加砷盐的控制。
Q3. 请参考现行版BP收紧含量限度99.0-101.0%。
原申报资料中原料内控标准含量限度比BP宽，应根据多批数据，收紧含量限度。
Q4. 请参考现行版BP将杂质D订入原料药内控标准。
原申报资料中原料内控标准无杂质D控制，BP按已知杂质单项控制，该杂质为异构体。
应采用BP方法对原料中杂质D分析方法进行充分研究，根据多批次样品检测结果，制定合理的控制策略。
此项补充内容需要进行方法学研究。
Q5. 与现行版BP/EP收载的质量标准相比，本品使用的原料内控标准未知单杂与总杂的控制限度略宽，且缺少溶液澄清度与颜色检查项。
建议参考现行版BP/EP对原料内控标准进行全面提升。
收紧原料内控标准中未知单杂与总杂的控制限度，不低于考现行版各国药典限度，并增加溶液澄清度与颜色检查项。
要求二：方法学研究中相关要求Q1. 请提供原料药有关物质方法验证中杂质A、B、C、D的校正因子。
对于按自身对照法控制的已知杂质，应提供校正因子。
此项补充内容需要补充研究。
要求三：基因毒性杂质研究Q1. 请根据ICH M7指导原则要求，对原料药制备过程中涉及的基因毒性杂质进行研究，并根据多批次样品检测结果，在原料药内控标准中制定合理的控制策略。
根据原料药合成工艺路线，并通过相应软件评估、文献检索以及化合物化学性质分析，根据ICH M7提出需要控制的基因毒性杂质（主要为副产物及异构体）的种类及结构，并针对可能存在的基因毒性杂质（含潜在基因毒性杂质）开发分析方法及控制策略。
要求四：光学异构体杂质研究Q1. 本品原料药的起始物料来源不同，可能会含有其他异构体杂质，从而导致原料中其他光学异构体杂质，建议申请人对光学异构体杂质情况进行分析和研究，建立合理的方法进行监测，根据研究结果制定合理的控制策略。
CDE专家的解答汇总
CDE专家的解答汇总，绝对好资料！1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。
当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。
2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。
3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1％，有关物质的限度为1.0％，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？答：应该扣除空白辅料峰的面积。
此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。
4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。
（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。
国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。
只进行含量研究是不可行的。
鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。
CDE沟通交流
六、指导原则体系
关于指导原则体系构建及沟通交流 • 选题及立题：征求意见 • 起草及制定： 讨论会：专家、企业 发文征求意见：业界 网站：发布第一草案稿，公开征求意见 座谈会：地区、重点企业 • 定稿后：研讨会、培训班
七、关于补充资料通知内容
• 补充资料通知是药审中心与药品注册申请 人在药品注册过程中，以文字为媒介进行 正式书面沟通的重要形式。 • 2011年2月药审中心书面发补情况：25％
药品注册申请中有效的沟通交流
——CDE海口班学习内容心得介绍 海口班学习内容心得介绍 汇报人：张丰源
一、研讨班的议程
主要内容及主讲人如下： 1、药品注册申请中的沟通交流
主讲人：杨建红 化药药学二部副部长（主持工作）
2、特殊审批程序的沟通交流，
主讲人：杨志敏 化药临床一部副部长（主持工作）
3、正式会议交流用资料的撰写要求
二、药品注册申请中沟通交流
• 例：共性技术问题 沟通方式：药物研究技术指导原则制定过程 中的沟通；药品技术评价研讨班－宣讲； CDE网站药品技术评价论坛、共性问题讨 论、电子刊物－执行
二、药品注册申请中沟通交流
• 两点建议： a、在研发中遇到的具体问题时 解决办法：法规、技术指导原则；技术标准、 会议纪要；电子刊物；信息反馈；电话咨询；咨 询日的沟通交流。 其中：信息反馈－5个工作日内答复，有监督， 建议问题经和注册部门商议后，选定具体的咨询 部门，由项目负责人提问，有助于审评人员来电 后的进一步专业的沟通。而咨询日的沟通，CDE 觉得成本高、效率低，但是也有存在的必要，今 后可能改进下，推行预约方式。
七、关于补充资料通知内容
发补的类型 1、单专业发补通知：（例） • 处方工艺：请对抑菌剂用量进行筛选… • 质量研究：请按照杂质研究指导原则对单 个杂质进行质控… • 稳定性研究：请在考查指标中增订水分检 查…
药品注册发补
药品注册发补
发补在药品申报注册的过程是比较常见的，那么如何去认识发补通知，如何去处理是很多人都比较关心的问题，下面是结合查找的资料和实际工作经验，以临床试验申请为案例整理的一些东西，希望对大家有用。
壹
何为发补？
发补即资料补正，在注册审评过程中，当申请人/注册人所提交的注册资料不能满足相关要求时，需要申请人/注册人提交所缺漏部分的资料。
主审将一次性告知申请人/注册人所需补充的资料，并以补正通知书形式告知申请人/注册人。
贰
什么环节可能会发补？
在注册审批的哪些环节会出现发补呢，以新药临床试验申报为例画的一个图：
叁
接到发补通知后
1.收到CDE的发补通知后，召集相关负责人（研发、注册、生产、质量（QA和QC））开会讨论，并将通知中的问题分解细化落实到某个具体的负责人身上，有的公司有请第三方咨询公司，解读时可以寻求咨询公司的帮助。
2.根据解读后制定的任务开始开展相关工作，制定时间进度表，定期开会汇报工作进度。
3.一定要注意数据问题，在答复的时候一定要多次核对，不要和原来的申报资料中的数据有出入的地方，否则会有作假的嫌疑。
4.装订资料时可以按照发补通知中的问题列一个目录，按照目录进行整理，最好有彩页隔开不同的附件，方便区分。
5.还需要整理一份电子版的资料。
肆
补正资料要求
1.按照补充资料通知中的时间及内容要求，按时一次性提交全部补正资料。
2.提交的补正资料需装入文件袋，资料应一律使用A4型纸，加盖申请人有效印章。
3.文件袋的正面应注明：受理号、品名、申报单位、申报事项、。
企业制度 制药集团研发项目考核及奖励管理办法
1目的1.1为了让公司科研及研发项目顺利开展, 激发工作人员积极性, 使项目保质保量完成, 尽快实现成果转化以及效益的转化,特制定本项目考核及项目奖金管理制度。
2本制度旨在鼓励员工充分发挥创造力和工作积极性, 高质高效地完成公司分配的项目任务。
3适用范围及管理3.1本制度适用于X制药集团研发项目考核及项目奖金发放管理。
3.2本制度包括了自主研发项目、外部引进项目等, 其他项目参照本制度设定。
3.3所有项目奖金依据相应项目计划中考核节点申请、发放。
第一章本制度未涵盖之项目管理, 报请集团总经理办公会, 一报一批。
第二章总则第一条奖励方式包括: 项目开发奖金、加薪、职级晋升、带薪休假、培训机会以及其他方式等。
第二条奖励范围1.开发新产品, 满足奖励条件的；2.通过研发, 寻找到质优价廉的新材料、新配方或新工艺的；3、能积极收集信息, 提出产品开发项目的；4.成功申请中药品种保护的；5、新增检验项目, 有利于提高产品质量, 且被采纳的；第三条6.其他奖励参照集团公司相关规定。
第四条处罚方式包括: 罚款、降薪、调离岗位、辞退等。
第五条处罚范围1.非不可抗拒的未按时完成预定计划任务的；2.泄露公司科研秘密、技术资料的, 情节严重者追究法律责任；3、未经公司同意以公司或研究院名义从事其他活动的, 情节严重者追究法律责任；4.因本身工作质量问题导致申报失败的；第三章 5.其他处罚参照集团公司相关规定。
第四章新药研发阶段奖励第六条奖金分配阶段及分配比例原则由于新药研究周期长, 故采用分段奖励的办法, 具体分为以下阶段:1.完成临床前研究, 上报至国家CFDA, 取到受理号并通过现场检查并取得药检所合格报告, 发放奖金总额的40%。
1.1.小试阶段, 小试工艺及质量标准研究符合要求, 发放奖金总额的10%；1.2.中试阶段, 中试工艺及质量标准研究符合要求, 发放奖金总额的10%；1.3.药理毒理阶段, 完成实验, 取得报告, 发放奖金总额的10%；1.4、申报阶段, 申报资料通过省局初审并受理, 通过省局组织的现场检查, 现场生产出合格样品或取得省所的合格报告, 发放奖金总额的10%。
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1 鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx2一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
3、剂型不合理。
一中药品种：胶囊改片剂，合理，批了。
胶囊改颗粒剂，不合理，毙了。
4、补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；5、肌肉针改静脉，原料杂质没控制，退了6、我们一个3.1类原料药，发补资料如下：a、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
b、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体c、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
（2）含量：请采用不同的机制的方法进行比较研究，以考察方法的可行性。
（3）请提供修订后的质量标准。
d、稳定性：请按修订后的有关物质方法重新评价本品的稳定性。
7、一小针增加规格补充申请审批意见：经审查，鉴于本规格的设计不符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》对增加规格的要求，故不批准注册。
实际情况：同一药物的粉针剂此规格已上市多年。
8 信息来源:cde电子刊物<化药集中审评品种案例(一)>里面的具体案例分析,同样对于我们有指导意义./dzkw.do?method=largePage&id=310986品名/受理号讨论的主要问题及结论A/阿德福韦酯软胶囊（CXHL06XXXXX）本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。
本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。
本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。
本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验6个月和长期放置12个月，崩解时间由3－6min延长为16－28min，由于未进行溶出度考察，无法判定产品质量的变化。
综上，建议不批准。
B/阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）本品有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05μg，检测限为0.002μg（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出。
而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。
现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。
建议不批准。
C/氨曲南及注射用氨曲南主要问题：聚合物检查和有关物质检查。
会议讨论：（1）基于文献调研和品种情况分析，目前国外对单环类β－酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未对氨曲南聚合物的产生情况有统一的认识，未检索到氨曲南聚合物的相关文献；同时各.spyp114./view.asp?keyno=389 2011-10-17国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制（阿莫西林钠等明确会产生聚合物的品种则多采用梯度洗脱控制二聚体等）。
因此建议，如仅未进行聚合物研究的注射用氨曲南及原料药暂按通过处理，但应知会申请人注意研究聚合物的检查方法，积累数据，如有必要应采用适当方法对聚合物进行控制。
（2）基于目前掌握的资料，氨曲南有三个已知杂质即氨曲南开环物、脱磺基氨曲南以及氨曲南E异构体，应根据各品种所用检查方法对上述杂质的检出情况来判断方法的可行性。
具体品种分析如下：1）氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整。
限度为单个杂质1.5%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。
另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。
未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。
会议讨论认为方法可行。
2）氨曲南 CYHS07XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝77：23，检测波长261nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整，检测波长增加7nm。
限度为单个杂质1.0%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。
另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。
未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。
会议讨论认为方法可行，同时建议提供261nm和254nm检测波长下多批样品的有关物质对比检查数据，优选灵敏度高的检测波长用于本品有关物质检查。
3）氨曲南 CYHS07XXXXX色谱条件：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用10%磷酸调节pH值至3.0±0.1）－甲醇＝75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，水相浓度略做调整，流动相比例略做调整。
限度为单个杂质2.0%、总杂质4.0%，严于已上市同品种单个杂质2.0%、总杂质5.0%。
另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。
未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。
会议讨论认为方法可行。
4）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝80：20，检测波长254nm，该色谱条件系参考已上市同品种经充分验证的有关物质检查色谱条件拟定。
限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，也与已上市同品种限度相同。
未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。
会议讨论认为方法可行。
5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：水相（1.7g硫酸氢四丁基铵溶于300ml水中，以0.5M磷酸氢二钠调pH至3.0，加水至1000ml）－甲醇＝65：35为流动相，检测波长254nm；与JP收载的有关物质检查色谱条件一致。
限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。
另对E异构体进行了研究，色谱条件同有关物质，对照品法，限度1.5%。
未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但结合中心以前对该品种的调研情况和审评要点，认为该方法也可较好检查有关物质，各杂质分离度好，分析时间适宜，各已知杂质的响应较为接近。
会议讨论认为方法可行。
6）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：水相（0.005M辛烷磺酸钠和0.02M磷酸二氢钾，并以磷酸调节pH值至2.6）－甲醇＝80：20为流动相，检测波长206nm，与已上市同品种含量测定的色谱条件一致。
限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。
未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出。
会议讨论认为方法不可行，建议不予批准。
D/奥利司他（CXHL05XXXXX）主要问题：本品对热不稳定，本单位的稳定性研究结果(加速实验)与其他申报单位的研究结果不相符。
讨论情况：经查证，有研究显示奥利司他在密闭条件下经40℃/RH75％加速试验6个月，杂质没有明显增加；而在敞口放置条件下，经40℃/RH75％加速试验杂质有明显增加。
研究资料还显示，奥利司他的主要降解产物是脱羧反应生成的烯烃和进一步的水解产物。
本品的加速试验系在密闭条件下进行，结果与上述研究结果相符。
建议批准。
E/苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（CXHL06XXXXX）主要问题：（1）魔芋胶是否可用于药品；（2）处方的合理性。
会议讨论：甘氨酸作为冻干支撑剂是比较常用的，普鲁兰和魔芋胶（魔芋粉）也可用于口服制剂中，本品处方基本可行。
对比本品与普通片剂的溶出度，在降低转速、提前测定的情况下，本品的溶出度仍好于普通片剂。
建议药学部分通过，同时建议关注剂型合理性。
F/丙泊酚（CYHS06XXXXX）主要问题：采用化工粗品重结晶精制一步工艺。
会议讨论：（1）丙泊酚为2，6-二异丙基苯酚，结构较为简单，合成工艺也较为成熟，文献报道的合成路线一般以苯酚为起始原料，经与丙烯或者异丙醇发生傅克烃基化反应即得。
由于苯酚毒性较大，且丙泊酚的生产工艺较为简单，化工厂生产丙泊酚的工艺成熟且稳定，故建议在固定化工品来源、工艺，严格控制其质量的前提下，认可目前采用的化工品精制的工艺。
（2）根据国家局发布的《化学药品技术标准》，对于“采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的”品种不予批准，但本品申报资料中提供了详细的丙泊酚粗品的合成工艺和过程控制要求，符合上述要求。