细胞治疗产品研究与评价技术指导原则 试行
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人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则
人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则主要包括:
1. 安全性:研究人源干细胞产品的安全性,评估其对人体的潜在危害,包括潜在的生物活性、副作用、毒性和致畸性等。
同时,还需要监测产品在临床应用中的安全性和有效性。
2. 有效性:研究人源干细胞产品的有效性,评估其用于治疗疾病的效果,包括疾病的诊断和治疗效果、疗效持续时间、疗效的可持续性等。
3. 可靠性:研究人源干细胞产品的可靠性,评估其在使用过程中的稳定性和可靠性,包括产品的可持续性、质量稳定性、合规性、维修和保养等。
4. 注册和监管:研究人源干细胞产品的注册和监管要求,评估其注册程序和监管机制是否符合法规要求,并确保产品符合相关的标准和规定。
5. 知识产权:研究人源干细胞产品的知识产权,保护其开发和使用的知识产权,包括专利、商标、商业秘密等。
6. 伦理和社会问题:研究人源干细胞产品的伦理和社会问题,评估其治疗人类疾病的潜在益处和可能的风险,并探讨如何平衡伦理和社会问题之间的关系。
7. 全球贸易和监管:研究人源干细胞产品的全球贸易和监管,评估其国际贸易规则和监管机制是否符合国际法的要求,并确保产品符合相关的贸易法规和规定。
基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)
.20212一、前言 (1)二、适用范围 (1)三、总体考虑 (1)四、受试物 (2)五、动物种属/模型选择 (3)六、概念验证 (4)七、药代动力学 (5)八、非临床安全性 (6)（一）总体安全性考虑 (6)（二）基因表达产物的风险评估 (6)（三）插入突变风险评估 (7)（四）载体动员（Vector mobilisation）和重组风险评估8九、对特定类型基因修饰细胞产品的特殊考虑 (8)（一）基因修饰的免疫细胞（CAR或TCR修饰的T细胞/NK细胞） (8)（二）诱导多能干细胞（iPS）来源的细胞产品 (10)（三）基因编辑的细胞产品 (10)一、前言近年来，随着基因修饰技术的迅速发展，基因修饰细胞治疗产品已成为医药领域的研究热点。
由于基因修饰细胞治疗产品物质组成和作用方式与一般的化学药品和生物制品有明显不同，传统的标准非临床研究策略和方法通常并不适用于基因修饰细胞治疗产品。
为规范和指导基因修饰细胞治疗产品非临床研究和评价，在《细胞制品研究与评价技术指导原则》基础上，根据目前对基因修饰细胞治疗产品的科学认识，制定了本指导原则，提出了对基因修饰细胞治疗产品非临床研究和评价的特殊考虑和要求。
随着技术的发展、认知程度的深入和相关研究数据的积累，本指导原则将不断完善和适时更新。
二、适用范围本指导原则适用于基因修饰细胞治疗产品。
基因修饰细胞治疗产品是指经过基因修饰（如调节、修复、替换、添加或删除等）以改变其生物学特性、拟用于治疗人类疾病的活细胞产品，如基因修饰的免疫细胞（如T细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞等）和基因修饰的干细胞（如造血干细胞、多能诱导干细胞等）等。
三、总体考虑非临床研究是药物开发的重要环节之一。
对于基因修饰细胞治疗产品，充分的非临床研究是为了：1）阐明基因修饰的目的、功能以及产品的作用机制，明确其在拟定患者人群中使用的生物学合理性；2）为临床试验的给药途径、给药程序、给药剂量的选择提供支持性依据；3）根据潜在风险因素，阐明毒性反应特征，预测人体可能出现的不良反应，确定不良反应的临床监测指标，为制定临床风险控制措施提供参考依据。
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)
附件细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）一、前言近年来，随着干细胞治疗、免疫细胞治疗和基因编辑等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，细胞治疗产品为一些严重及难治性疾病提供了新的治疗思路与方法。
为规范和指导这类产品按照药品管理规范进行研究、开发与评价，制定本指导原则。
由于细胞治疗类产品技术发展迅速且产品差异性较大，本原则主要是基于目前的认知，提出涉及细胞治疗产品安全、有效、质量可控的一般技术要求。
随着技术的发展、认知的提升和经验的积累，将逐步完善、细化与修订不同细胞类别产品的具体技术要求。
由于本指导原则涵盖多种细胞类型的产品，技术要求的适用性还应当采用具体问题具体分析的原则。
二、范围本指导原则所述的细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。
本指导原则不适用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
—1—三、风险控制由于细胞治疗产品种类多、差异大、性质复杂多变、研究进展快、技术更新迅速、风险程度不同，因此，对于不同类型产品，可基于风险特征和专项控制措施，采用适合其产品的特有技术。
细胞治疗产品的风险很大程度上取决于细胞的来源、类型、性质、功能、生产工艺、非细胞成分、非目的细胞群体、全生产过程中的污染和/或交叉污染的防控，以及具体治疗途径及用途等。
不同细胞治疗产品的制备及使用过程可能会给患者带来不同程度的风险。
细胞治疗产品应根据不同的风险制订相应的风险控制方案。
从细胞治疗产品研发初始，应根据已有认识及其预期用途进行全面分析，并应在整个产品生命周期内不断地收集和更新数据，明确和防范风险。
在评估产品的整体风险时，应考虑各种因素对产品风险的影响，比如细胞的来源，细胞的操作程度，细胞的增殖、分化、迁移能力，细胞体外暴露于特定培养物质时间、细胞培养时间、细胞存活情况和细胞代次，非细胞成分的毒性作用，物理性及化学性处理或基因修饰/改造对细胞特性的改变程度，细胞和生物活性分子或结构材料组成的组合产品，激活免疫应答的能力，免疫识别的交叉反应，使用方式以及对受者的预处理，类似产品的经验或相关临床数据的可用性等多方面因素。
细胞治疗产品研究和评估技术指南.doc
细胞治疗产品研究和评估技术指南细胞疗法产品研究和评估技术指南(试验)一.导言2二.范围3三.风险控制34.药物研究3 (1)一般原则3 (2)生产材料31。
细胞31.1供体细胞31.2生产过程细胞32。
其他生产材料32.1原材料32.2附件3 (3)制备技术和过程控制3 (4)质量研究和质量控制3质量研究32。
质量控制3 (5)稳定性研究3 (6)容器和封闭系统3五、非临床研究3 (a)一般原则31。
研究评估内容32。
主题要求33。
动物物种选择。
管理模式(路线)35。
受试者分析3 (2)药效学研究3 (3)药代动力学研究31。
细胞分布，迁移，归巢。
细胞分化。
转基因/转基因人体细胞的特殊考虑3 (4)安全性研究评估31。
GLP合规要求32。
安全药理学测试33。
单剂量毒性试验34。
重复剂量毒性试验35。
免疫原性和免疫毒性试验。
个体发生/致癌性试验37。
生殖毒性试验。
遗传毒性试验。
特殊安全测试310。
其他毒性试验36.临床研究3 (1)受试者保护3 (2)药效学3 (3)药代动力学3 (4)剂量探索3 (5)临床有效性3 (6)临床安全性3 (7)风险管理方案3七、名词解释3一、引言近年来，随着干细胞治疗、免疫细胞治疗和基因编辑等基础理论、技术手段和临床医学探索研究的不断发展，细胞治疗产品为一些严重难治性疾病提供了新的治疗思路和方法。
为按照药品管理标准规范和指导该类产品的研究、开发和评价，特制定本指导原则。
由于细胞治疗产品技术发展迅速，产品差异大，这一原则主要基于当前的认知，提出了与细胞治疗产品的安全性、有效性和可控性相关的一般技术要求。
随着技术的发展、认知水平的提高和经验的积累，不同细胞类型产品的具体技术要求将会逐步提高、细化和修订。
由于这一指导原则涵盖了各种电池类型的产品，技术要求的适用性也应采用具体问题具体分析的原则。
二.范围本指导原则所称细胞疗法产品，是指用于治疗人类疾病的来源于人类的活细胞产品，其来源、操作和临床试验符合伦理要求，并按照有关药品管理的法律法规进行开发和注册。
细胞治疗研究技术指导原则问题解读
《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）相关问题解读2017年12月22日 发布1.制定发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》的背景是什么？ 细胞治疗技术是目前国际医学前沿重点发展领域，它给一些人类疑难疾病的治疗提供了新的希望。
近年来，细胞治疗领域不断取得新的研究成果，细胞治疗产品的研发与评价也日益受到国内外制药企业及各国政府部门的高度关注。
针对当前细胞治疗产品研究迅猛发展和日趋激烈的态势，为更好地给相关科研机构和企业创造细胞产品研发环境并提供技术支持，我局于2015年起组织药品审评中心着手起草细胞治疗产品技术指导原则。
经过广泛调研国外相关指南并充分征求业界意见，药品审评中心起草了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行），明确了该指导原则的范围和定位，提出了细胞治疗产品在药学研究、非临床研究和临床研究方面应遵循的一般原则和基本要求。
本指导原则的发布，旨在进一步规范细胞治疗产品的研发，提高其安全性、有效性和质量可控性水平，从而推动和促进我国细胞治疗领域的健康发展。
2.本指导原则的适用范围是什么？ 本指导原则主要适用于按照药品进行研发与注册申报的人体来源的活细胞产品。
对于按照医疗技术或其他管理路径研发的细胞治疗技术/产品，应执行其他相应管理规定及技术要求。
本指导原则不适用于其他部门已有明确管理规定和技术标准的细胞类制剂，包括输血用的血液成分，已有规定、未经体外处理的造血干细胞移植等；基于目前的相关认识和管理现状，本指导原则也不适用于生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
3.细胞培养过程中是否可以使用人血清？ 应尽量避免使用任何来源的血清，包括人血清，如必须使用，申请人应提供充分的研究资料，说明在细胞培养过程中使用人血清的必要性。
同时，技术审评过程中也会结合产品临床应用的价值进行风险与获益的评估。
在满足人血清使用必要性的前体下，申请人需提供所使用的人血清的选择依据、安全性研究资料以及申请人对人血清质量的控制策略等，细胞治疗产品中不得使用未经过安全性验证的血清。
免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则
免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指
导原则
免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则免疫细胞治疗是当今生物技术发展的重要组成部分，在治疗癌症，免疫系统疾病以及其他复杂疾病方面发挥着重要作用。
免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则是免疫细胞治疗药物研究、评价及开发的重要指南。
免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则主要基于国内外药学法规的要求，包括安全性、有效性、质量控制和保质期等方面的要求。
首先，免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则要求在研究设计和实施过程中，必须严格遵守中华人民共和国药典、药品管理法规及药品审评技术要求，以保证免疫细胞治疗产品药学研究的可靠性和合法性。
其次，免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则要求所有的免疫细胞治疗产品的安全性和有效性必须得到验证，以确保其安全性和有效性。
此外，免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则还要求对免疫细胞治疗产品的质量进行严格控制，以确保其质量达到规定的要求。
最后，免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则还要求对免疫细胞治疗产品的保质期进行严格控制，以确保其在保质期内保持有效性和安全性。
以上就是免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则的主要内容，它们是免疫细胞治疗药物研究、评价及开发的重要指南，为确保免疫细胞治疗产品的安全性和有效性提供了重要的技术支持。
《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》
国家药品监督管理局药品审评中心2021年2月一、概述 (1)（一）前言 (1)（二）目的和适用范围 (2)（三）免疫细胞治疗产品的特性 (3)二、临床试验设计 (5)（一）一般考虑 (5)1、受试人群 (5)2、受试者保护和临床安全性 (8)3、个体化治疗产品的特殊考虑 (11)（二）探索性临床试验 (13)1、探索性试验的目的 (13)2、剂量探索和剂量递增 (14)3、对照设计 (16)4、给药间隔 (17)5、药代动力学（PK）和药效学（PD）研究 (17)（三）确证性临床试验 (19)1、对照和设盲 (19)2、疗效和安全性 (20)三、临床试验结束后研究 (22)（一）临床试验受试者的长期随访 (22)（二）上市后研究或监测 (24)参考文献 (24)一、概述（一）前言2017年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，对细胞治疗产品按照药品管理相关法规进行研发时的技术要求进行了总体阐述。
该指导原则发布以来，我国细胞治疗产品的研发和注册申报数量明显增加，特别是免疫细胞治疗产品。
免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法，包括过继性细胞治疗（adoptive cellular therapy，ACT），治疗性疫苗等。
根据作用机制的不同，目前的细胞免疫治疗研究类型主要包括：肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及工程化T细胞受体修饰的T细胞（T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T）等，此外，还存在基于自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）或树突状细胞（dendritic cells，DC）等其它免疫细胞的治疗方法，如细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells, CIK）等。
《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》(试行)相关问题解读(可打印修改)
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）相关问题解读 1.制定发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》的背景是什么？ 细胞治疗技术是目前国际医学前沿重点发展领域，它给一些人类疑难疾病的治疗提供了新的希望。
近年来，细胞治疗领域不断取得新的研究成果，细胞治疗产品的研发与评价也日益受到国内外制药企业及各国政府部门的高度关注。
针对当前细胞治疗产品研究迅猛发展和日趋激烈的态势，为更好地给相关科研机构和企业创造细胞产品研发环境并提供技术支持，我局于2015年起组织药品审评中心着手起草细胞治疗产品技术指导原则。
经过广泛调研国外相关指南并充分征求业界意见，药品审评中心起草了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行），明确了该指导原则的范围和定位，提出了细胞治疗产品在药学研究、非临床研究和临床研究方面应遵循的一般原则和基本要求。
本指导原则的发布，旨在进一步规范细胞治疗产品的研发，提高其安全性、有效性和质量可控性水平，从而推动和促进我国细胞治疗领域的健康发展。
2.本指导原则的适用范围是什么？ 本指导原则主要适用于按照药品进行研发与注册申报的人体来源的活细胞产品。
对于按照医疗技术或其他管理路径研发的细胞治疗技术/产品，应执行其他相应管理规定及技术要求。
本指导原则不适用于其他部门已有明确管理规定和技术标准的细胞类制剂，包括输血用的血液成分，已有规定、未经体外处理的造血干细胞移植等；基于目前的相关认识和管理现状，本指导原则也不适用于生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
3.细胞培养过程中是否可以使用人血清？ 应尽量避免使用任何来源的血清，包括人血清，如必须使用，申请人应提供充分的研究资料，说明在细胞培养过程中使用人血清的必要性。
同时，技术审评过程中也会结合产品临床应用的价值进行风险与获益的评估。
在满足人血清使用必要性的前体下，申请人需提供所使用的人血清的选择依据、安全性研究资料以及申请人对人血清质量的控制策略等，细胞治疗产品中不得使用未经过安全性验证的血清。
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则目录一、内容概括 (2)1.1 定义与分类 (3)1.2 研究背景与意义 (4)二、细胞治疗产品研究 (5)2.1 研究目标与内容 (6)2.2 研究方法与流程 (7)2.3 关键技术研究 (8)2.4 安全性与有效性评估 (10)三、细胞治疗产品评价技术 (12)3.1 评价标准与指标 (13)3.2 评价方法与流程 (14)3.3 技术评价与选择依据 (15)四、细胞治疗产品技术指导原则 (16)4.1 研发阶段指导原则 (18)4.2 生产阶段指导原则 (19)4.3 应用阶段指导原则 (20)五、细胞治疗产品的监管与审批 (21)5.1 监管机构与职责 (22)5.2 监管流程与审批标准 (23)5.3 监管中的注意事项 (25)六、案例分析与实践经验分享 (26)6.1 成功案例介绍与分析 (28)6.2 实践经验总结与分享 (29)七、未来发展趋势与展望 (30)7.1 技术发展趋势预测 (31)7.2 产业未来发展挑战与机遇 (32)一、内容概括本技术指导原则旨在为细胞治疗产品的研究与评价提供一套全面、系统、科学的方法和规范，以确保细胞治疗产品的安全性、有效性和质量可控性。
本原则涵盖了细胞治疗产品的定义、分类、研究与评价的基本原则、方法、技术要求、质量控制和监管要求等方面，为我国细胞治疗产业的发展提供了有力的技术支持。
明确细胞治疗产品的定义和分类，为科研人员和企业提供清晰的研究方向和目标。
遵循基本原则，确保细胞治疗产品的安全性、有效性和质量可控性。
包括细胞来源的安全性、细胞质量的可控性、细胞增殖和分化的稳定性、细胞功能的准确性等。
提出研究与评价的基本方法和技术要求，包括细胞培养条件、细胞生长曲线、细胞功能检测、免疫原性评估、毒性评价等。
强调质量控制的重要性，提出细胞治疗产品的质控要点和方法，包括细胞培养基的质量控制、细胞生长状态的监测、细胞功能的检测与验证等。
人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则
人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则人源干细胞（human pluripotent stem cells, hPSCs）具有广泛的应用潜力，在药物发现、疾病模型建立、组织工程等领域有着重要作用。
为确保人源干细胞产品的质量和安全性，药学研究与评价技术指导原则（guidance principles）的制定具有重要意义。
下面将就人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则进行探讨。
一、产品质量控制1.干细胞分化效率评估：根据产品用途的不同，可以设立相应的分化效率标准，比如在疾病模型建立中，可以评估干细胞向特定细胞类型的分化效率。
2.细胞纯度评估：细胞纯度直接影响产品的功能和稳定性，可以通过流式细胞仪、免疫荧光染色等技术手段进行评估。
3.染色体稳定性评估：染色体的异常结构和数目变异可能会影响细胞的稳定性和功能，可以利用核型分析等方法进行评估。
4.病原体检测：要确保产品不携带任何病原体，可以采用PCR、ELISA等技术进行传染病毒、细菌和真菌等的检测。
二、产品安全性评价1.致瘤性评估：干细胞具有一定的肿瘤形成潜能，应当进行相关病毒积累、肿瘤抑制功能等评估。
2.免疫原性评估：干细胞移植或应用过程中，可能引起宿主免疫反应，可以通过淋巴细胞增殖试验、淋巴球毒性试验等进行评估。
三、产品效能评价1.细胞特性验证：干细胞的功能是药物研究和治疗的关键，需要验证其具有相关分化能力和功能表达。
2.高通量筛选平台建立：利用人源干细胞构建与疾病相关的体外模型，开展高通量筛选试验，评估候选药物的效果。
3.动物模型验证：在评估人源干细胞产品的效能时，可以使用动物模型进行验证，了解产品在整体生物体中的效果。
四、道德及法律规范1.捐献者知情同意：干细胞的获取涉及人体组织的使用，在捐献者提供的组织样本中，要确保已经得到其知情同意。
2.遵守伦理规范：在进行人源干细胞研究时，要遵守伦理规范，尊重捐献者的个人隐私和权益。
3.法律法规合规：人源干细胞的研究和应用受到法律法规的监管，要遵守相关规定，确保符合法律法规的要求。
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细胞治疗产品的生产者应建立产品可追溯的管理体系，以确 保产品从供者到受者全过程的可追溯性。需列出供者—产品—受 者链，或自体产品—受者链，需规范和监控生产操作过程，严格 防控不同供者样品（或不同批次样品）的混淆。
四、药学研究 （一）一般原则 由于细胞本身具备体内生存、自主增殖或/和分化的能力， 其药学研究和质量控制应充分考虑以上基本特征，同时细胞治疗 产品应符合药品质量管理的一般要求，临床用样品的生产全过程 应当符合《药品生产质量管理规范》的基本原则和相关要求。生 产过程中应特别关注人员、环境、设备等要求。细胞治疗产品的 生产应建立全过程控制体系，生产工艺应经过严格的工艺验证并 建立清晰的关键控制点；应严格控制生产用材料的质量并建立生 产线清场的操作规范，避免生产用原材料和生产操作过程中可能 引入的外源性污染或交叉污染；应制订有效的隔离措施，防止不 同供者来源制品或不同批次产品的混淆。
附件
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则
（试行）
一、前言 近年来，随着干细胞治疗、免疫细胞治疗和基因编辑等基础 理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，细胞治疗产品 为一些严重及难治性疾病提供了新的治疗思路与方法。为规范和 指导这类产品按照药品管理规范进行研究、开发与评价，制定本 指导原则。由于细胞治疗类产品技术发展迅速且产品差异性较 大，本原则主要是基于目前的认知，提出涉及细胞治疗产品安全、 有效、质量可控的一般技术要求。随着技术的发展、认知的提升 和经验的积累，将逐步完善、细化与修订不同细胞类别产品的具 体技术要求。由于本指导原则涵盖多种细胞类型的产品，技术要 求的适用性还应当采用具体问题具体分析的原则。 二、范围 本指导原则所述的细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来 源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规 进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。本指导原则不适 用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细 胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
— 5 ——
过程中采用的基因物质材料的来源、组成和质量控制情况，具体 要求可参考相关的技术指导原则和/或文件。由于基因修饰/改造 用物质可作为终产品的物质组成，因此应符合药品的生产质量管 理规范。
2.2 辅料 细胞治疗产品中辅料的使用、用量和质量情况应加以研究和 验证，证明其使用的必要性、安全性和合理性。宜优选经批准可 用于人体的辅料，否则需要开展全面的研究与评估。对于新型的 辅料应开展适当的非临床安全性研究。 （三）制备工艺与过程控制 细胞治疗产品的制备工艺指从供者获得供者细胞到细胞成 品输入到受者体内的一系列体外操作的过程。研究者应进行工艺 的研究与验证，证明工艺的可行性和稳健性。生产工艺的设计应 避免细胞发生非预期的或异常的变化，并满足去除相关杂质的要 求；需建立规范的工艺操作步骤、工艺控制参数、内控指标和废 弃标准，对生产的全过程进行监控。研究者应不断优化制备工艺， 减少物理、化学或生物学作用对细胞的特性产生非预期的影响， 以及减少杂质的引入，比如蛋白酶、核酸酶、选择性的抑制剂的 使用等。建议尽量采用连续的制备工艺，如果生产过程中有不连 续生产的情况时，应对细胞的保存条件和时长进行研究与验证。 建议尽量采用封闭的或半封闭的制备工艺，以减少污染和交叉污 染的风险。 生产工艺全过程的监控包括生产工艺参数的监测和过程控
当放行检验受到时间限制时，可考虑加强工艺过程中的样品 质量监控，将过程控制与放行检验相结合，通过过程控制简化放 行检验。以上操作应经过研究与验证，并附有相应的操作规范。 建议尽量在产品临床应用前完成全部放行检验，当有些放行检验 结果可能后置时，应对可能出现的非预期检验结果制订处置方 案。为对产品进行回顾性分析或进一步分析，建议研究者根据产 品自身特点，并参照《药品生产管理规范》中的要求进行留样备 查。
安全性相关的研究应根据细胞来源和制备工艺过程的特点 考虑，可选择针对外源性因子、细胞恶性转化的可能性、成瘤性 和致瘤性、相关杂质、病毒载体回复突变等方面开展研究。相关 杂质研究中应包括工艺中引入的杂质（如蛋白酶、分化诱导试剂、 病毒载体、微珠等）和产品相关的杂质（如细胞非预期表达的产 物、死细胞残余和其他可能的生物降解产物等）。
— 7 ——
细胞特性研究应根据不同类型细胞的特征进行研究，如细胞 鉴定（基因型、表型等）、分化潜能研究、表面标志物的表达、 生物学活性、对外源性刺激的应答和表达产物的定性与定量的研 究等方面。对于预期产品为多种不同类型或不同基因型/表型细 胞所组成的混合物时，建议对细胞的混合特性进行鉴定研究和定 量质控。
— 1 ——
三、风险控制 由于细胞治疗产品种类多、差异大、性质复杂多变、研究进 展快、技术更新迅速、风险程度不同，因此，对于不同类型产品， 可基于风险特征和专项控制措施，采用适合其产品的特有技术。 细胞治疗产品的风险很大程度上取决于细胞的来源、类型、 性质、功能、生产工艺、非细胞成分、非目的细胞群体、全生产 过程中的污染和/或交叉污染的防控，以及具体治疗途径及用途 等。不同细胞治疗产品的制备及使用过程可能会给患者带来不同 程度的风险。细胞治疗产品应根据不同的风险制订相应的风险控 制方案。从细胞治疗产品研发初始，应根据已有认识及其预期用 途进行全面分析，并应在整个产品生命周期内不断地收集和更新 数据，明确和防范风险。 在评估产品的整体风险时，应考虑各种因素对产品风险的影 响，比如细胞的来源，细胞的操作程度，细胞的增殖、分化、迁 移能力，细胞体外暴露于特定培养物质时间、细胞培养时间、细 胞存活情况和细胞代次，非细胞成分的毒性作用，物理性及化学 性处理或基因修饰/改造对细胞特性的改变程度，细胞和生物活 性分子或结构材料组成的组合产品，激活免疫应答的能力，免疫 识别的交叉反应，使用方式以及对受者的预处理，类似产品的经 验或相关临床数据的可用性等多方面因素。 在细胞治疗产品的研发中，应不断综合各种风险因素进行分 析评估，特别是应将综合风险分析结果用于：确定与产品的质量 和安全性相关的风险因素；确定在非临床和临床应用中所需数据
— 2 ——
的范围和重点；确定风险最小化措施的过程等。 细胞治疗产品中的细胞来源、获取和操作过程应当符合伦
理。生产者应建立“知情与保密”管理体系，一方面让供者充分了 解细胞的用途和使用情况，另一方面让供者的个人信息得到充分 的保护。对于制备过程中不合格及临床试验剩余的细胞治疗产品 或供体细胞，必须采用妥善、合法并符合伦理和生物环境安全性 相关要求的处理方式。
— 3 ——
研究者需根据产品自身的特点综合评估供者细胞应用的合 理性。一般情况下，采集前应对供者进行筛查，包括健康状况的 全面检查（如一般信息、既往病史和家族性遗传病等）、病原微 生物的感染筛查和在危险疫区停留情况的调查等。
（二）生产用材料 生产用材料是指用于制备细胞治疗产品的物质或材料，包括 细胞、培养基、细胞因子、各种添加成分、冻存液、基因修饰/改 造用物质和辅料等。生产用材料直接关系到产品的质量，因此研 究者应建立良好、规范的生产用材料的质量管理体系，包括使用 风险的评估、对关键生产用材料的供应商的审计和制订质量放行 检测机制等工作程序。 1.细胞 1.1 供者细胞 供者细胞来源应符合国家相关的法律法规和伦理的要求，供 者细胞的获取、运输、分选、检验或保存等操作步骤应经过研究 和验证，并在此基础上制订明确的规范和要求，比如供者细胞的 特征、培养情况、代次、生长特性、保存状态、保存条件以及检 验情况等。原则上，对于适合于建立细胞库的供者细胞应建立细 胞库进行保存和生产。细胞库的层级可根据细胞自身特性、生产 情况和临床应用情况综合考虑；并应建立细胞库的检验标准，检 验应满足安全性、质量可控性和/或有效性的基本要求。 1.2 生产过程细胞 生产过程细胞，如生产病毒用细胞，原则上应该符合来源和
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历史培养情况清楚、安全性风险可控、符合生产技术的需要和建 立细胞库管理的基本原则。
2.其他生产用材料 2.1 原材料 生产用原材料的来源、组成、用途、用量和质量控制等情况 应明确并合理。选择原材料时应考虑其使用的必要性、合理性和 安全性，比如可能导致细胞突变或存在致敏可能性的非预期影响 等，并应开展工艺去除效果验证和安全性风险评估，必要时对其 残留量进行放行检测。应尽量采用已经获得批准用于人体的或符 合药典标准的原材料。生物来源的原材料，应进行全面的外源因 子检测，并应考虑到技术发展对新型外源因子的认知。自体使用 产品应严格防止可能存在的外源因子传播的风险。 细胞治疗产品生产过程中使用的筛查试剂盒、分选试剂或材 料、细胞分离或活化用抗体或磁珠、培养基、培养过程的添加物 和与产品或中间样品接触的生产设备或材料等应经过严格的筛 选和适用性的评估，应关注感染性病原微生物和免疫原性等安全 性风险，建议尽量使用经监管当局批准的产品，否则建议使用适 合产品的高质量级别的产品。细胞培养过程中，应尽量避免使用 动物或人来源的物质，比如应尽量避免血清的使用，若必须使用 血清，需要提供相关的研究资料说明使用的必要性和合理性；严 禁使用疫病流行区来源的动物血清；不得使用未经过安全性验证 的血清。 对于需要经过基因修饰/改造的产品，应明确基因修饰/改造
产品的剂型、制剂处方和处方工艺，应根据临床用药要求和 产品自身的稳定性情况而定。有些细胞治疗产品在给药前需经过 产品成分物理状态的转变、容器的转换、过滤与清洗、与其他结 构材料的联合，以及调整给药剂量等操作步骤，这些工艺步骤的 确定也应该经过研究与验证，并在实际应用中严格执行。
（四）质量研究与质量控制 1.质量研究 细胞治疗产品的质量研究应选择有代表性的生产批次和合 适的生产阶段样品（如初始分离的细胞、制备过程中细胞或成品 等）进行研究。质量研究应涵盖细胞特性分析、功能性分析、纯 度分析和安全性分析等方面，并且根据产品的自身特性可再增加 其他相关的研究项目。
功能性分析方面，应针对细胞的性质、特点和预期用途等， 建立功能性研究的方法，并用于研究与分析。研究中应考虑到产 品的作用机制（比如细胞直接作用、细胞分泌因子作用或是其 他），结合临床应用的适应症或其他可替代的指标建立合理、有 效的生物学效力检测的方法。
四、药学研究 （一）一般原则 由于细胞本身具备体内生存、自主增殖或/和分化的能力， 其药学研究和质量控制应充分考虑以上基本特征，同时细胞治疗 产品应符合药品质量管理的一般要求，临床用样品的生产全过程 应当符合《药品生产质量管理规范》的基本原则和相关要求。生 产过程中应特别关注人员、环境、设备等要求。细胞治疗产品的 生产应建立全过程控制体系，生产工艺应经过严格的工艺验证并 建立清晰的关键控制点；应严格控制生产用材料的质量并建立生 产线清场的操作规范，避免生产用原材料和生产操作过程中可能 引入的外源性污染或交叉污染；应制订有效的隔离措施，防止不 同供者来源制品或不同批次产品的混淆。
附件
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则
（试行）
一、前言 近年来，随着干细胞治疗、免疫细胞治疗和基因编辑等基础 理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，细胞治疗产品 为一些严重及难治性疾病提供了新的治疗思路与方法。为规范和 指导这类产品按照药品管理规范进行研究、开发与评价，制定本 指导原则。由于细胞治疗类产品技术发展迅速且产品差异性较 大，本原则主要是基于目前的认知，提出涉及细胞治疗产品安全、 有效、质量可控的一般技术要求。随着技术的发展、认知的提升 和经验的积累，将逐步完善、细化与修订不同细胞类别产品的具 体技术要求。由于本指导原则涵盖多种细胞类型的产品，技术要 求的适用性还应当采用具体问题具体分析的原则。 二、范围 本指导原则所述的细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来 源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规 进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。本指导原则不适 用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细 胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
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过程中采用的基因物质材料的来源、组成和质量控制情况，具体 要求可参考相关的技术指导原则和/或文件。由于基因修饰/改造 用物质可作为终产品的物质组成，因此应符合药品的生产质量管 理规范。
2.2 辅料 细胞治疗产品中辅料的使用、用量和质量情况应加以研究和 验证，证明其使用的必要性、安全性和合理性。宜优选经批准可 用于人体的辅料，否则需要开展全面的研究与评估。对于新型的 辅料应开展适当的非临床安全性研究。 （三）制备工艺与过程控制 细胞治疗产品的制备工艺指从供者获得供者细胞到细胞成 品输入到受者体内的一系列体外操作的过程。研究者应进行工艺 的研究与验证，证明工艺的可行性和稳健性。生产工艺的设计应 避免细胞发生非预期的或异常的变化，并满足去除相关杂质的要 求；需建立规范的工艺操作步骤、工艺控制参数、内控指标和废 弃标准，对生产的全过程进行监控。研究者应不断优化制备工艺， 减少物理、化学或生物学作用对细胞的特性产生非预期的影响， 以及减少杂质的引入，比如蛋白酶、核酸酶、选择性的抑制剂的 使用等。建议尽量采用连续的制备工艺，如果生产过程中有不连 续生产的情况时，应对细胞的保存条件和时长进行研究与验证。 建议尽量采用封闭的或半封闭的制备工艺，以减少污染和交叉污 染的风险。 生产工艺全过程的监控包括生产工艺参数的监测和过程控
当放行检验受到时间限制时，可考虑加强工艺过程中的样品 质量监控，将过程控制与放行检验相结合，通过过程控制简化放 行检验。以上操作应经过研究与验证，并附有相应的操作规范。 建议尽量在产品临床应用前完成全部放行检验，当有些放行检验 结果可能后置时，应对可能出现的非预期检验结果制订处置方 案。为对产品进行回顾性分析或进一步分析，建议研究者根据产 品自身特点，并参照《药品生产管理规范》中的要求进行留样备 查。
安全性相关的研究应根据细胞来源和制备工艺过程的特点 考虑，可选择针对外源性因子、细胞恶性转化的可能性、成瘤性 和致瘤性、相关杂质、病毒载体回复突变等方面开展研究。相关 杂质研究中应包括工艺中引入的杂质（如蛋白酶、分化诱导试剂、 病毒载体、微珠等）和产品相关的杂质（如细胞非预期表达的产 物、死细胞残余和其他可能的生物降解产物等）。
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细胞特性研究应根据不同类型细胞的特征进行研究，如细胞 鉴定（基因型、表型等）、分化潜能研究、表面标志物的表达、 生物学活性、对外源性刺激的应答和表达产物的定性与定量的研 究等方面。对于预期产品为多种不同类型或不同基因型/表型细 胞所组成的混合物时，建议对细胞的混合特性进行鉴定研究和定 量质控。
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三、风险控制 由于细胞治疗产品种类多、差异大、性质复杂多变、研究进 展快、技术更新迅速、风险程度不同，因此，对于不同类型产品， 可基于风险特征和专项控制措施，采用适合其产品的特有技术。 细胞治疗产品的风险很大程度上取决于细胞的来源、类型、 性质、功能、生产工艺、非细胞成分、非目的细胞群体、全生产 过程中的污染和/或交叉污染的防控，以及具体治疗途径及用途 等。不同细胞治疗产品的制备及使用过程可能会给患者带来不同 程度的风险。细胞治疗产品应根据不同的风险制订相应的风险控 制方案。从细胞治疗产品研发初始，应根据已有认识及其预期用 途进行全面分析，并应在整个产品生命周期内不断地收集和更新 数据，明确和防范风险。 在评估产品的整体风险时，应考虑各种因素对产品风险的影 响，比如细胞的来源，细胞的操作程度，细胞的增殖、分化、迁 移能力，细胞体外暴露于特定培养物质时间、细胞培养时间、细 胞存活情况和细胞代次，非细胞成分的毒性作用，物理性及化学 性处理或基因修饰/改造对细胞特性的改变程度，细胞和生物活 性分子或结构材料组成的组合产品，激活免疫应答的能力，免疫 识别的交叉反应，使用方式以及对受者的预处理，类似产品的经 验或相关临床数据的可用性等多方面因素。 在细胞治疗产品的研发中，应不断综合各种风险因素进行分 析评估，特别是应将综合风险分析结果用于：确定与产品的质量 和安全性相关的风险因素；确定在非临床和临床应用中所需数据
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的范围和重点；确定风险最小化措施的过程等。 细胞治疗产品中的细胞来源、获取和操作过程应当符合伦
理。生产者应建立“知情与保密”管理体系，一方面让供者充分了 解细胞的用途和使用情况，另一方面让供者的个人信息得到充分 的保护。对于制备过程中不合格及临床试验剩余的细胞治疗产品 或供体细胞，必须采用妥善、合法并符合伦理和生物环境安全性 相关要求的处理方式。
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研究者需根据产品自身的特点综合评估供者细胞应用的合 理性。一般情况下，采集前应对供者进行筛查，包括健康状况的 全面检查（如一般信息、既往病史和家族性遗传病等）、病原微 生物的感染筛查和在危险疫区停留情况的调查等。
（二）生产用材料 生产用材料是指用于制备细胞治疗产品的物质或材料，包括 细胞、培养基、细胞因子、各种添加成分、冻存液、基因修饰/改 造用物质和辅料等。生产用材料直接关系到产品的质量，因此研 究者应建立良好、规范的生产用材料的质量管理体系，包括使用 风险的评估、对关键生产用材料的供应商的审计和制订质量放行 检测机制等工作程序。 1.细胞 1.1 供者细胞 供者细胞来源应符合国家相关的法律法规和伦理的要求，供 者细胞的获取、运输、分选、检验或保存等操作步骤应经过研究 和验证，并在此基础上制订明确的规范和要求，比如供者细胞的 特征、培养情况、代次、生长特性、保存状态、保存条件以及检 验情况等。原则上，对于适合于建立细胞库的供者细胞应建立细 胞库进行保存和生产。细胞库的层级可根据细胞自身特性、生产 情况和临床应用情况综合考虑；并应建立细胞库的检验标准，检 验应满足安全性、质量可控性和/或有效性的基本要求。 1.2 生产过程细胞 生产过程细胞，如生产病毒用细胞，原则上应该符合来源和
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历史培养情况清楚、安全性风险可控、符合生产技术的需要和建 立细胞库管理的基本原则。
2.其他生产用材料 2.1 原材料 生产用原材料的来源、组成、用途、用量和质量控制等情况 应明确并合理。选择原材料时应考虑其使用的必要性、合理性和 安全性，比如可能导致细胞突变或存在致敏可能性的非预期影响 等，并应开展工艺去除效果验证和安全性风险评估，必要时对其 残留量进行放行检测。应尽量采用已经获得批准用于人体的或符 合药典标准的原材料。生物来源的原材料，应进行全面的外源因 子检测，并应考虑到技术发展对新型外源因子的认知。自体使用 产品应严格防止可能存在的外源因子传播的风险。 细胞治疗产品生产过程中使用的筛查试剂盒、分选试剂或材 料、细胞分离或活化用抗体或磁珠、培养基、培养过程的添加物 和与产品或中间样品接触的生产设备或材料等应经过严格的筛 选和适用性的评估，应关注感染性病原微生物和免疫原性等安全 性风险，建议尽量使用经监管当局批准的产品，否则建议使用适 合产品的高质量级别的产品。细胞培养过程中，应尽量避免使用 动物或人来源的物质，比如应尽量避免血清的使用，若必须使用 血清，需要提供相关的研究资料说明使用的必要性和合理性；严 禁使用疫病流行区来源的动物血清；不得使用未经过安全性验证 的血清。 对于需要经过基因修饰/改造的产品，应明确基因修饰/改造
产品的剂型、制剂处方和处方工艺，应根据临床用药要求和 产品自身的稳定性情况而定。有些细胞治疗产品在给药前需经过 产品成分物理状态的转变、容器的转换、过滤与清洗、与其他结 构材料的联合，以及调整给药剂量等操作步骤，这些工艺步骤的 确定也应该经过研究与验证，并在实际应用中严格执行。
（四）质量研究与质量控制 1.质量研究 细胞治疗产品的质量研究应选择有代表性的生产批次和合 适的生产阶段样品（如初始分离的细胞、制备过程中细胞或成品 等）进行研究。质量研究应涵盖细胞特性分析、功能性分析、纯 度分析和安全性分析等方面，并且根据产品的自身特性可再增加 其他相关的研究项目。
功能性分析方面，应针对细胞的性质、特点和预期用途等， 建立功能性研究的方法，并用于研究与分析。研究中应考虑到产 品的作用机制（比如细胞直接作用、细胞分泌因子作用或是其 他），结合临床应用的适应症或其他可替代的指标建立合理、有 效的生物学效力检测的方法。