药品超说明书使用管理规定
药品是特殊的商品,它的使用直接关乎人的生命健康。药品说明书是药品申请注册时必备的重要资料,是根据药物临床前动物毒理学和药理学实验结果以及用于指定人群的安全性和有效性临床试验数据拟订的。药品一经批准注册,说明书就赋予其保证药品质量、提供使用者所有的药物信息、保护患者用药安全的法律使命[1]。在临床用药过程中,与药品说明书不符的情况普遍存在,即药品使用的适应症、剂量、病人群体和给药途径等不在药监部门批准的说明书范围之内,属于药品说明书之外的用法,即超说明书用药。很多临床医生对说明书认识不足,临床上普遍存在着的这种用法,其合理性和合法性都有待商榷。2010 年9月上海爆出阿瓦斯汀事件就明确的超说明书用药,并且造成了严重的药物损害。本文明确药品说明书其相对的法律性质,分析超说明书用药普遍性的原因和风险,促进临床合理用药,并尽量减少遗患之间的纠纷。合理合法的超适应症用药被认可因该遵守一定的原则,否则自2010 年7 月1 日起施行的《中华人民共和国侵权责任法》将对出现的药品侵权的责任承担提供强有力的保证。
1 药品说明书的法定相对性
在一项针对儿科医生临床用药调查中发现, 228 份问卷在关于对药品说明书标注的适应症看法一项中,170 人认为其只是一种指导,约占75%,而25%(58 人的医生则认为标注的功能主治或适应症是法定的,如图1 所示。药品说明书中的适应症或功能主治的性质该如何界定呢?
《中华人民共和国药品管理法》以及《药品说明书和标签管理规定》等相关法律、法规对药品说明书及其相关内容作了明确规定和要求,具有法律和医学上的意义。它又是减少和避免药物性损害的最直接、方便和可靠的凭据。
《中华人民共和国药品管理法》第五十四条规定:药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。《药品说明书和标签管理规定》第
十条也有同样规定,并且在第三条规定:药品说明书和标签由国家食品药品监督管理局根据申请人申报的资料及其他相关信息核准。
可以看出临床使用的上市药品的明书中内容都是经过SFDA 核准认可的,说明书中的适应症,用法用量等内容是法定的,但是它所指的对象是药品生产经营企业,而非药品使用者。
2005 年版《中国药典》(一部凡例十三规定:药材及制剂的功能与主治系以中医或民族医学的理论和临床用药经验所做的概括性描述;天然药物以适应症形式表述。此项内容作为临床用药的指导。2006 年修订的《药品说明书和标签管理规定》第九条规定:药品说明书应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息,用以指导安全、合理使用药品。可以看出适应症对于临床使用来说,仅仅是一种指导,而非法定。其实药品说明书在临床使用上来说是具有局限性和滞后性的。说明书中所列的数据,比如不良反应发生的概率等都是由一个较小的样本量测算出来,其临床试验等都是在单一病种下进行的,并未涵盖大多临床存在的多种疾病共存的患者,无法具体测定药物的相互作用等等。所以说药品说明书的法律性质并不是绝对的,对象不同,其性质也不同。
2 超说明书用药的普遍性及原因
2.1 超说明书用药普遍存在
调研中的大多数临床医生也认识到药品说明书标注的功能主治或适应症只是一种临床用药指导,是因为临床上超适应症用药普遍存在,而且具有一定的合理性。美国医疗机构药师协会将药品说明书之外的用法定义为:药品使用的适应证、给药方法或剂量不在FDA批准的说明书之内的用法[2]。它的具体含义包括给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书中的用法不同。药品说明书之外的用法通常经过广泛研究,已有大量文献报道,与药物滥用不同。我国对药品说明书之外的用法尚无明确立法,但这一现象在临床诊疗活动中也普遍存在。超适应症用药在其范畴之内。例如药物百奥蚓激酶是一种蛋白水解酶,说明书中的适应症表述为适用于缺血性脑血管病中纤维蛋白原增高及血小板凝集率增高的患者。但其在心血管疾
病、肾病综合征、视网膜中央静脉阻塞、糖尿病血管并发症等方面,在台湾、北京等地都被广泛使用,并且由于其降纤和抗血小板的双重药理作用,因而疗效得到了充分的认可(同时由于百奥蚓激酶是口服制剂,降纤降到正常范围后就不会继续再降,所以安全性好,尤其适合中老年人长期服用。相关的文献也有报道。再如沙丁安醇的适应症中并不包含对于早产的治疗,但临床使用发现其可以松弛子宫平滑肌,降低子宫肌肉对刺激的应急性,抑制子宫收缩,对早产有一定的治疗效果,所以广泛使用。维生素C 注射液在《临床用药须知(2005》和药品说明书中均规定:一般治疗的使用量在每日100mg~500mg,而临床常用量超过此标准的相当多。标示外用药这种情况国外也普遍存在,美国总统计局(General Accounting Office, GAO的统计资料显示90%以上罕见病患者用药都是标示外使用。
2.2 超说明书用药原因
出现这种现象的原因是药品说明书本身具有滞后性。药品上市前研究的病例数少,研究时间短,试验对象年龄严格控制和研究目的单一,使得上市药品的安全性信息和适应症不可能完全完整。随着药品上市,临床经验的增加,临床试验的验证,药品的适应症或主治功能都会有所变化,要求说明书随之更新,但由于要花费大量时间和成本,如在美国FDA 审批一个新药大约需要8 -9 年,大约耗资3.68 亿美元,而对于已经上市药品新适应症的审批,其所号的时间与资金与新药几乎相同。许多制药公司都不愿意主动更改说明书。上市后药品若要更改说明书,制药公司需要为药品新的用法提供大量的安全性和有效性数据。对于制药企业而言,利益是其追求的首要目标,他们不愿意对药物市场潜力小,利润低的适应证进行研究投资。另外,企业在药品专利保护已经或即将到期情况下,面临与仿制药的激烈竞争,绝大多数企业都不会投入资金进行药物扩展用途的试验。这样使得药物有价值的用途无法得到审批,只能通过说明书以外的方式用于患者的治疗,这样就会出现药品说明书标注外用药,即超说明书用药。我国对此并无相关规定,国外有一些相关规定。美国食品与药品管理局(FDA和美国医院药师协会都认可说明书以外的用法,并不强迫医师必须完全遵守官方批准的药品说明书用法,其他组织如医疗卫生财务管理处、美国蓝十字和蓝盾协会、美国医疗保险协会也认可。台湾地区卫生署对标示外使用的态度也相当宽松,
