新药中的杂质

人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则新药制剂中的杂质Q3B(R2)ICH第四阶段版本2006年6月2日按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳。

文件起草过程新药制剂中的杂质ICH三方协调指导原则2003年2月5日在ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，并推荐给ICH三方管理部门采纳。

2006年6月6日对附件2作了修订。

目录1.介绍 (1)1.1 本指导原则的目的 (1)1.2 背景 (1)1.3 本指导原则的适用范围 (1)2.降解产物报告和控制的合理性 (1)3.分析方法 (2)4.各批次产品降解产物报告的内容要求 (2)5.质量标准中的降解产物检查项目 (3)6.降解产物的界定 (4)7.术语 (6)附件1：新制剂中的降解产物限度 (7)附件2：在申报资料中如何根据鉴定或界定限度的要求报告杂质的检测结果示例 (9)附件3：降解产物鉴定和界定的决策树 (11)新药制剂中的杂质1.介绍1.1本指导原则的目的本文件为新药制剂在申报资料中，对杂质研究的内容和限度确定提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。

1.2背景本指导原则为ICH Q3A（R）“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂质”应被视作基本准则；如必要，也应遵循ICH Q3C“残留溶剂”指导原则。

1.3本指导原则的适用范围本原则仅阐述新药制剂中原料药的降解产物或原料药与赋形剂和/或包装容器的反应产物（本原则统一称作“降解产物”）。

一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物（见ICH Q6A“质量标准”指导原则）。

本原则不包括从新药制剂的赋形剂或从包装容器渗出产生的杂质，也不适用于临床研究开发阶段的新药制剂。

以下制剂不在本原则指导范围内：生物及生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。

本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、⽣产、质量标准起草和修订参考。

任何影响药品纯度的物质均称为杂质。

药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定⼯艺和规定原辅料⽣产的药品中，由其⽣产⼯艺或原辅料带⼊的杂质，或经稳定性试验确证的在贮存过程中产⽣的降解产物。

药品质量标准中的杂质不包括变更⽣产⼯艺或变更原辅料⽽产⽣的新的杂质，也不包括掺⼊或污染的外来物质。

药品⽣产企业变更⽣产⼯艺或原辅料，并因由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。

药品中不得掺⼊或污染药品或其组分以外的外来物质。

对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，采⽤⾮法定分析⽅法予以检测。

1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项⽬名称 按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、⽆机杂质、有机挥发性杂质。

按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。

按结构关系，杂质⼜可分为：其他甾体、其他⽣物碱、⼏何异构体、光学异构体和聚合物等。

按其毒性，杂质⼜可分为毒性杂质和普通杂质等。

普通杂质即为在存在量下⽆显著不良⽣物作⽤的杂质，⽽毒性杂质为具强烈不良⽣物作⽤的杂质。

由于杂质的分类⽅法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项⽬名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准⼯作⼿册》的要求进⾏规范。

如有机杂质的项⽬名称可参考下列原则选⽤。

（1）检查对象明确为某⼀物质时，就以该杂质的化学名作为项⽬名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋⽩酶中的“糜蛋⽩酶”等。

如果该杂质的化学名太长，⼜⽆通⽤的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选⽤相宜的项⽬名称。

新药临床各个阶段杂质的控制策略在药物开发过程中，新药的杂质控制策略对于确保药物的安全性和有效性至关重要。

下面我们将探讨在新药临床各个阶段中，如何控制杂质的方法。

1. 原料药质量控制在临床试验初期，需要对原料药进行全面的杂质分析，建立杂质控制策略。

此阶段，需要特别关注原料药的稳定性、纯度和杂质谱。

采用合适的分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等，进行定性定量分析，以确保原料药的纯度和杂质含量符合要求。

2. 合成过程控制在合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、时间等，以及原料药的品质和投料比。

同时，需要不断对中间体和半成品进行质量检测，以防止杂质生成。

通过优化合成工艺，可以提高产品的纯度和收率，降低杂质的产生。

3. 制剂过程控制制剂过程中，应选择合适的辅料和制药设备，确保制剂的稳定性和纯度。

在制备过程中，需对每一环节进行严格的质量控制，如配制、过滤、灌装、包装等。

同时，需要定期对生产线进行清洁和维护，以防止污染和交叉污染。

4. 临床试验样品检测在临床试验阶段，需要对试验样品进行全面的杂质检测和分析。

此时，除了对原料药和制剂的常规杂质进行分析外，还需对临床试验过程中产生的杂质进行深入的研究和分析。

通过收集和分析临床试验数据，进一步优化药物质量和杂质控制策略。

5. 上市后监督在新药上市后，需要对药品的质量进行持续的监督和管理。

此时，除了对药品进行定期的质量检测外，还需对药品生产过程中的关键控制点进行监控。

同时，需要关注药品在储存和使用过程中可能产生的杂质和降解产物，以确保药品的安全性和有效性。

总结：在新药临床各个阶段中，杂质控制策略的制定和实施是非常重要的。

通过对原料药、合成过程、制剂过程、临床试验样品以及上市后药品的全面监控和管理，可以有效地控制杂质的产生和存在，确保新药的安全性和有效性。

同时，持续优化和完善杂质控制策略，可以提高药品的质量和生产效率，保障公众的健康和安全。

ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质新原料药中的杂质ICH三方协调指导原则在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。

目录1介绍2杂质的分类3杂质报告和控制的说明3.1有机杂质3.2无机杂质3.3溶剂4分析方法5各批次产品杂质含量的报告6规范中所列的杂质检查项目7杂质的界定8术语附件1：阈值附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表附件3：鉴定和界定判断图新原料药中的杂质1介绍本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。

本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。

本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。

新原料药中的杂质应分两个方面阐述：✧化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、报告生成（report generation）、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。

✧安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。

2杂质的分类杂质可分为下列类型：✧有机杂质（与工艺和药物有关的）✧无机杂质✧溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。

这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。

包括：✧起始物✧副产物✧中间体✧降解产物✧试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括：✧试剂、配位体、催化剂✧重金属或其他残留金属✧无机盐✧其他物质溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。

不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物；不应该存在于新原料药中，可以用GMP 来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质。

ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3B 新药制剂中的杂质新药制剂中的杂质ICH三方协调指导原则在2002年2月5日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。

目录1介绍1.1本指导原则的目的1.2背景1.3本指导原则的适用范围2报告的说明和讲解产物的控制3分析方法4各批次产品降解产物含量的报告5规范中所列的降解产物检查项目6降解产物的界定7术语附件1：新药制剂中降解产物的阈值附件2：申报中对降解产物进行鉴定和界定报告的实例附件3：降解产物鉴定和界定判断图新药制剂中的杂质1介绍1.1本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册申请中，对其杂质含量和界定提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。

1.2背景本指导原则为ICHQ3A（R）“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂质”应被视为基本准则；如必要，也应遵循ICHQ3C “残留溶剂”指导原则。

1.3本指导原则的适用范围本原则仅阐述新药制剂中原料药的降解产物或原料药与赋型剂和/或包装容器的反应产物（本原则统一称为“降解产物”）。

一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物（见ICHQ6A “规范”指导原则）本原则不包括从新药制剂的赋型剂或从包装容器渗出产生的杂质，也不包括用于临床研究开发阶段的新药制剂。

以下制剂不在本原则指导范围内：生物与生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。

另外也不包括：（1）外源性污染物，不应该存在于新药制剂中，可以用GMP来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质。

2报告的说明和降解产物控制申报者应对新药制剂的生产和/或稳定性考察中所发现的降解产物进行综述。

该综述应包括对制剂中可能的降解途径和因赋型剂和（或）包装容器反应所产生杂质的科学评价。

另外，申报者还要对新药制剂降解产物检测的所有实验室研究工作进行总结，也包括研制过程中生产的批次和拟上市生产批次的试验结果。

药物研发与⽣产中存在的基因毒性杂质种类有哪些基因毒性杂质来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物，也可能是由药物在合成、储存或者制剂过程中的降解产⽣的。

如果药物中的基因毒性杂质分析⽅法及控制不当，可能会导致临床隐患，同时也会影响新药上市的时间。

因为体内基因毒性杂质对DNA具有潜在的破坏性，这种破坏可能会导致肿瘤的产⽣。

当基因毒性化合物，如环氧化物或芳⾹胺作为反应物和试剂参与反应制备原料药时，极有可能给最终的活性药物成分(API)带来基因毒性杂质污染，因此对基因毒性杂质的严格检测、控制和预防在⼯艺化学过程中是必须的。

在药物研发与⽣产中，常见的基因毒性杂质种类有烷基卤化物、磺酸酯、肼类化合物、环氧化合物、四甲基哌啶氧化物、酰卤类化合物、芳⾹胺、硼酸、和⼄酰胺等。

⼼邀⽣物的分析化学和纯化分离团队为客户提供⾼质量的分析和纯化分离服务, 如利⽤HPLC等各种技术分离监管起始原料、中间体、API和药物产品中的杂质。

1、烷基卤化物烷基卤化物也叫做卤代烷烃，是⼀类含有⼀个或者多个卤原⼦的化合物，根据所含卤原⼦的种类，可以分为氟化烷、氯代烷和碘代烷。

卤代烷烃的反应活性很强，能直接与⽣物⼤分⼦如DNAs、RNAs和蛋⽩质发⽣烷化基反应，可能会导致DNA突变。

卤代烷烃在药物合成中⼤量使⽤，结构种类繁多，是基因毒性杂质中最多见的⼀类。

常见的卤代烷烃杂质分析⽅法有⽓相⾊谱法（GC）、HS-GC-ECD法、⽓质联⽤技术（GC-MS）、固相微萃取技术等。

2、磺酸酯磺酸酯根据取代基的不同可以分为烷基磺酸酯和芳基磺酸酯。

与卤代烷烃类似，磺酸酯也是直接与⽣物⼤分⼦如DNAs、RNAs和蛋⽩质发⽣烷化基反应，可能会导致DNA突变。

对于此类基因毒性杂质分析除了需要克服灵敏度、选择性以及样品基质⼲扰等挑战外，磺酸酯的⾼反应活性也为分析⽅法的开发带来了难度。

如采⽤GC法测定挥发性烷基磺酸酯时，磺酸酯会在进样⼝⾼温分解或者样品中的磺酸与醇类溶剂瞬间反应⽣成磺酸酯。

药品杂质解决方案
《药品杂质解决方案》
药品杂质是指不应存在于药品中的物质，它可能是在生产过程中引入的，也可能是由于贮存、分装或运输时产生的。

这些杂质可能对药品的稳定性和安全性产生影响，因此解决药品杂质问题是制药行业中的一项重要任务。

针对药品杂质问题，制药企业通常采取一系列解决方案。

首先，企业应加强对原材料的质量控制，选择质量稳定、纯度高的原材料，并严格控制原材料的采购、存储和使用。

其次，在生产过程中，企业应严格执行GMP标准，确保生产设备和生产环
境的清洁和卫生，并加强对生产过程的监控和控制，避免杂质的产生和传播。

此外，企业应建立完善的质量管理体系，包括对生产过程和成品药品的检验、测试和验证，确保产品符合质量标准。

除了在生产过程中加强质量控制外，企业还可以采取一些物理或化学方法，如过滤、结晶、萃取、析出等，去除药品中的杂质。

此外，企业还可以对药品进行加工改性，提高产品的稳定性和纯度，减少杂质的产生和残留。

在解决药品杂质问题的同时，制药企业还应关注环境保护和安全生产，采取相应的措施，避免药品生产过程中产生或排放有害杂质，确保药品的质量和安全。

综上所述，解决药品杂质问题是制药企业的一项重要任务，需
要企业加强质量管理、加强生产过程控制、采取物理、化学方法和加工改性等措施，以确保药品的质量和安全。

同时，企业还应关注环境保护和安全生产，实现可持续发展。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药物中的杂质分析-杂质的来源和分类药物中的杂质分析- - 杂质的来源和分类为了保证 APIs 及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。

法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。

在本文的第一节，作者以具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。

Definitionand sources of impurities 杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。

往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。

产量、物理特性、化学纯度是 API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。

作为新药申请的一部分，申请人必须向 FDA 提交原料药和制剂的生产和过程控制。

如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。

杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。

杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联，如图 1 所示。

简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。

1/ 11杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。

Startingmaterial(s) 起始物料图图 1 1 ：s APIs 和成品杂质形成路径的示意图监管机构一直期望对用于生产 APIs 的起始物料中的杂质进行控制(1)。

API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产 API 及作为 API 重要结构部分的 API。

API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。

药物中杂质的基本原理
药物中杂质的基本原理是指在药物制备过程中，由于原材料、工艺条件或环境等因素的影响，可能会引入一些与所需药物成分无关的物质。

这些杂质可能是化学物质、微生物、残留溶剂或其他不应存在于药物中的物质。

药物中杂质的存在可能会对药物的质量、效力和安全性产生不良影响，因此对药物中杂质的控制非常重要。

以下是几种常见的药物中杂质及其形成原理：
1. 有机杂质：有机杂质指的是在药物中存在的非药物有机化合物，例如杂质成分、反应副产物或降解产物等。

这些有机杂质可能是由于原材料的污染、不完全反应、氧化、热解等原因产生的。

控制有机杂质的形成可以通过优化合成工艺、选择纯净的原材料和适当的存储条件等方式来实现。

2. 无机杂质：无机杂质是指在药物中存在的非药物无机物质，如重金属、无机盐等。

这些无机杂质可能来源于原材料的污染、催化剂的残留、水源的质量等。

控制无机杂质的形成可以通过选择纯净的原材料、合适的生产设备和工艺以及进行严格的无菌水处理等方法来实现。

3. 微生物杂质：微生物杂质是指在药物中存在的与微生物相关的物质，如细菌、真菌、病毒等。

微生物杂质的存在可能会导致药物的变质、降解，甚至引发感染。

控制微生物杂质的形成可以通过选择密封、无菌的生产环境和设备，严格执行GMP
规范，对原材料和成品进行微生物检测和控制等方式来实现。

综上所述，药物中杂质的形成原理复杂多样，但可以通过优化合成工艺、选择纯净的原材料、合适的环境条件以及进行严格的质量控制来降低杂质含量，确保药物的质量和安全性。