《肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)》要点

附件非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）一、适用范围本指导原则由药品监督管理部门与临床研究者共同讨论制定，为非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）治疗药物的研发提供技术建议。

本指导原则只针对NASH伴有显著肝纤维化（F2~F4）（包括代偿期肝硬化）的成人患者，不涉及失代偿期肝硬化或儿童患者。

本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。

在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。

本指导原则将基于科学研究进展进一步更新。

鉴于NASH 治疗药物临床研发中关键要素的进展和更新迅速，本指导原则仅代表当前建议。

二、概述本指导原则主要讨论NASH治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。

关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考其他相关指导原则。

（一）定义非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，—1 —NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）（等同非酒精性脂肪肝NAFL〔Nonalcoholic fatty liver〕）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。

NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。

（二）流行病学NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%（95% CI ：22.10-28.65），且患病率逐年增加。

∗基金项目:广东省科技厅科研基金资助项目(编号: 2021JH03102)作者单位:518052广东省深圳市华中科技大学协和深圳医院超声科第一作者:彭玉静,女,36岁,大学本科,主治医师㊂E-mail: pyj552@ ㊃病毒性肝炎㊃应用超声评分联合STE/STQ定量检测肝脏硬度评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度价值研究∗彭玉静,郭航,陈俊光㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨应用声触诊弹性成像(STE)和声触诊弹性测量(STQ)参数联合超声评分评估慢性乙型肝炎(CHB)患者肝纤维化程度的价值㊂方法㊀2020年1月~2022年12月我院诊治的106例CHB患者,均行肝活检病理学检查,以肝组织肝纤维化Metavir分期为F2及以上为显著性肝纤维化㊂分别使用STE和STQ行肝脏硬度测量(LSM),使用二维超声图像评估肝纤维化超声评分㊂应用受试者工作特征(ROC)曲线评估指标诊断显著性肝纤维化的效能㊂结果㊀在106例CHB患者中,肝组织病理学检查ȡF2期肝纤维化者62例,<F2期者44例;显著性肝纤维化者LSM STE㊁LSM STQ和LSM超声分别为(12.7ʃ2.2)kPa㊁(13.3ʃ2.3)kPa和(10.5ʃ2.2)分,均显著大于无显著性肝纤维化者ʌ分别为(9.2ʃ2.1) kPa㊁(8.9ʃ1.7)kPa和(7.2ʃ1.3)分,均P<0.05ɔ;ROC曲线分析显示,LSM STE㊁LSM STQ和LSM超声诊断CHB患者显著性肝纤维化的AUC分别为0.869(95%CI为0.803~0.935)㊁0.809(95%CI为0.728~0.891)和0.767(95%CI为0.679~ 0.855),其截断点分别为11.6kPa㊁11.9kPa和8.7分,而三者联合诊断的效能显著优于单一指标诊断(其AUC为0.949, 95%CI为0.912~0.986,P<0.05)㊂结论㊀应用LSM联合诊断CHB患者显著性肝纤维化的效能较高,作为无创诊断方法,值得临床进一步验证㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀慢性乙型肝炎;肝纤维化;超声;声触诊弹性成像;声触诊弹性测量;诊断㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2024.03.007㊀㊀Liver fibrosis assessment by US elastography in patients with chronic hepatitis B㊀Peng Yujing,Guo Hang,Chen Junguang.Department of Ultrasound,Union Hospital,Affiliated to Huazhong University of Science and Technology,Shenzhen 518052,Guangdong Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to investigate the diagnostic performance of sound touch elastography (STE)and sound touch quantify(STQ)combined with ultrasound(US)score for assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B(CHB).Methods㊀106patients with CHB were enrolled in our hospital between January2020and December 2022,and they all underwent liver biopsies for the assessment of liver fibrosis Metavir staging(ȡF2as significant liver fibrosis). The liver stiffness measurement(LSM)was obtained by STE and STQ.The ultrasound score for liver fibrosis was calculated according to the two-dimensional ultrasonography.The receiver operating characteristic(ROC)curve was applied to assess the diagnostic efficacy of US parameters.Results㊀Among the106patients with CHB,theȡF2liver fibrosis were found in62cases and<F2(no significant liver fibrosis)in44cases;the LSM STE,LSM STQ and LSM U S in patients with significant liver fibrosis were (12.7ʃ2.2)kPa,(13.3ʃ2.3)kPa and(10.5ʃ2.2),all significantly greater than[(9.2ʃ2.1)kPa,(8.9ʃ1.7)kPa and(7.2ʃ1.3),respectively,all P<0.05]in patients without significant liver fibrosis;the ROC analysis showed that the AUCs were0.869 (95%CI:0.803-0.935),0.809(95%CI:0.728-0.891)and0.767(95%CI:0.679-0.855),when the LSM STE,LSM STQ and LSM U S were applied for predicting the significant liver fibrosis,and the diagnostic performance of the three parameter combination was much superior to any one of them(the AUC was0.949,with the95%CI of0.912-0.986,P<0.05).Conclusion㊀The combination of LSM STE,LSM STQ and LSM US is greatly efficacious in predicting significant liver fibrosis in patients with CHB,and as a non-invasive diagnosis,it is worthy of further clinical verification.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Hepatitis B;Liver fibrosis;Ultrasonography;Sound touch elastography;Sound touchquantify;Diagnosis㊀㊀慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)可进展为肝硬化和肝细胞癌㊂肝纤维化是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应,也是CHB进展为肝硬化过程的重要病理学改变[1]㊂组织学上,肝纤维化具有可逆性,但进一步发展引起肝小叶结构紊乱㊁肝细胞结节性再生,形成肝硬化的假小叶结构,则难以逆转,故明确CHB患者肝纤维化程度是制定诊疗方案的关键[2]㊂病理学检查是诊断肝纤维化程度的金标准,但系创伤性检查,应用受限㊂超声作为无创性诊断工具,常规二维超声也可通过观察肝实质和肝被膜回声等特征,计算超声评分,评估纤维化程度[3]㊂弹性超声成像是评估组织硬度的新技术,其中声触诊弹性测量(sound touch quantify,STQ)可利用剪切波传导信号,定量评估肝组织硬度[4]㊂声触诊弹性成像(sound touch elastography,STE)则是以二维剪切波弹性成像为基础的新成像技术,能形成直观的㊁彩色编码的弹性图像,较STQ技术能采集到更多的数据,检测结果也更稳定[5]㊂本研究使用超声无创性检查,采用超声评分与STE和STQ联合测量评估CHB 患者肝纤维化程度,现将结果报道如下㊂1　资料与方法1.1一般资料㊀2020年1月~2022年12月我院诊治的CHB患者106例,男性77例,女性29例;年龄为27~62岁,平均年龄为(39.7ʃ5.4)岁㊂符合‘慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)“[6]诊断标准㊂纳入患者检查前未行抗肝纤维化治疗㊂排除标准:⑴合并其他肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染;⑵合并自身免疫性肝炎㊁酒精性肝病㊁肝脏肿瘤等其他肝病;⑶合并慢性充血性心力衰竭等引起肝脏淤血性疾病;⑷中度及以上脂肪肝;⑸既往有肝脏介入治疗或手术治疗史㊂1.2超声检查㊀使用迈瑞Renas7彩色多普勒超声诊断仪,探头频率为3.5~5.0MHz㊂检查时,嘱患者仰卧位,右上肢抬至头顶,充分暴露肝区㊂使用二维超声观察肝脏内部回声,接着嘱患者深吸气,将腹部鼓起并屏气以配合扫查㊂参考超声二维图像肝纤维化评分法[7],根据肝脏二维超声特点计分:肝实质回声(光点均匀㊁细腻为1分,回声增强且不均匀㊁粗糙为2分,呈小结节状或斑片状为3分,结节ȡ0.5cm 呈网状或条索状为4分)㊁肝被膜回声(平整㊁光滑为1分,增厚且不平整或见细水纹为2分,小结节状或节段状为3分,波浪状或锯齿状被膜为4分)㊁肝边缘(尖锐为1分,轻度钝化为2分,轻度钝化且形态失常为3分,重度钝化伴形态失常为4分)㊁肝静脉(清晰为1分,变细且清晰为2分,粗细不均或狭窄为3分,纤细或显示不清为4分)㊁脾脏厚度(<4cm 为1分,ȡ4cm且<6cm为2分,ȡ6cm且<8cm为3分,ȡ8cm为4分)㊂以上5项超声特点计分相加为最终超声评分,评分范围为5~20分㊂评分越高,提示肝纤维化程度越严重;在右腋前线第7~9肋间,选择肝右前叶切面,避开肝内大血管㊁肝被膜和胆管等结构,选择直径2.0cm的感兴趣区,切换为STE模式,设置参数:图像深度为8.0cm,弹性量程为30kPa,弹性取样框为4.0cmˑ3.0cm㊂将取样框置于肝被膜下1.0~2.0cm处,嘱患者屏气3~5s,在图像稳定时冻结,记录STE模式下肝脏硬度测量(LSM)值㊂在同一位置测量5次,取中位数;切换为STQ模式,调节取样框为1.5cmˑ1.0cm㊂与STE模式一样,测量肝脏硬度㊂STE测量成功的标准:运动稳定指数ȡ4颗星,且可信度指数>90%(图1A); STQ测量成功的标准:运动稳定指数ȡ4颗星(图1B)㊂图1㊀STE和STQ模式下肝脏硬度检测A:STE模式下检测成功,其运动稳定指数ȡ4颗星,且可信度指数>90%,肝脏弹性测量值为4.79kpa;B:ST Q 模式下检测成功,其运动稳定指数ȡ4颗星,肝脏弹性测量值为6.28kpa1.3肝活检㊀在超声检查后48h内行肝穿刺活检㊂检查前,患者签署知情同意书㊂取肝右叶组织,经10%福尔马林固定㊁石蜡包埋㊁切片㊂应用Metavir 肝纤维化分期标准[8],其中F0为无纤维化,F1为汇管区纤维化㊁无纤维间隔形成,F2为汇管区纤维化伴少量纤维间隔形成,F3为存在明显的纤维间隔, F4为肝硬化㊂ȡF2期为显著性肝纤维化㊂1.4统计学方法㊀应用SPSS26.0软件进行统计学分析,首先应用Shapiro-Wilk进行正态性检验,对符合正态分布的计量资料以(xʃs)表示,采用t检验;计数资料以%表示,采用x2检验或Fisher精确概率计算;应用受试者工作特征(receiver operating char-acteristic,ROC)曲线线性分析,得到曲线下面积(area under the curve,AUC),采用非参数Mann-Whitney U检验比较诊断效能㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1两组基线资料比较㊀在106例CHB患者中,肝组织病理学检查发现,Metavir肝纤维化分期为F0期13例,F1期31例,F2期34例,F3期21例和F4期7例,其中ȡF2期显著性肝纤维化者62例,<F2期无显著性肝纤维化者44例;显著性肝纤维化与无显著性肝纤维化者年龄㊁性别㊁体质指数等基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),而显著性肝纤维化者LSM STE㊁LSM STQ和SM超声均显著大于无显著性肝纤维化者,差异有统计学意义(均P<0.05,表1)㊂2.2STE和STQ参数联合超声评分诊断CHB患者显著性肝纤维化的效能情况㊀经ROC曲线分析显示, LSM STE㊁LSM STQ和LSM超声评估CHB患者显著性肝纤维化具有较高的诊断效能值(均P<0.05),而三者联合诊断的效能显著优于单一指标诊断(P<0.05,表2㊁图2)㊂表1㊀两组基线资料[%,(xʃs)]比较显著性肝纤维化(n=62)无显著性肝纤维化(n=44)年龄(岁)38.0ʃ5.339.3ʃ5.7男性46(74.2)31(70.5)体质指数(kg/m2)23.1ʃ2.222.9ʃ2.0高血压7(11.3)3(6.8)糖尿病4(6.5)2(4.5)白细胞计数(ˑ109/L)7.9ʃ1.77.4ʃ1.5血小板计数(ˑ109/L)189.4ʃ28.2181.3ʃ25.1 HBV DNA(Ig U/mL) 6.7ʃ1.17.0ʃ1.2 ALT(U/L)61.5ʃ5.959.7ʃ5.7 AST(U/L)49.4ʃ5.348.3ʃ5.1 LSM STE(kPa)12.7ʃ2.2①9.2ʃ2.1 LSM STQ(kPa)13.3ʃ2.3①8.9ʃ1.7 LSM超声(分)10.5ʃ2.2①7.2ʃ1.3表2㊀LSM评估CHB患者显著性肝纤维化的效能截断点AUC95%CI敏感度(%)特异度(%)P值LSM STE11.6kPa0.8690.803~0.93567.790.9<0.001 LSM STQ11.9kPa0.8090.728~0.89175.875.0<0.001 LSM超声8.7分0.7670.679~0.85556.595.5<0.001三项联合-0.9490.912~0.98680.670.5<0.001图2㊀LSM评估CHB患者显著性肝纤维化的ROC曲线3㊀讨论肝纤维化是CHB患者病情进展为肝硬化的重要病理学基础㊂早期肝纤维化具有可逆性,晚期则难以逆转㊂明确肝纤维化程度可为临床制定治疗方案提供指导意见[7-9]㊂肝活检组织病理学检查是诊断肝纤维化的金标准㊂肝纤维化Metavir分期是‘肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)“推荐应用的判断肝纤维化程度的标准,具有简单㊁重复性好等优点,但肝穿刺创伤较大,有0.3%患者在穿刺后发生严重并发症,临床难以广泛实施,其应用受限[10]㊂超声作为无创检查手段,是诊断肝纤维化应用最多的工具之一㊂传统二维超声可结合肝脏回声特点㊁肝边缘形态㊁肝静脉特点等评估肝纤维化程度,虽然存在主观性较强等缺陷,但在肝纤维化诊断方面具有一定的应用价值[11]㊂本研究CHB伴有显著性肝纤维化患者超声评分显著高于无显著性肝纤维化患者, LSM超声诊断CHB患者显著性肝纤维化的AUC为0.767(95%CI为0.679~0.855),其截断点为8.7分,提示常规超声检查评分也能初步评估肝纤维化程度㊂肝组织成纤维细胞产生大量的细胞外胶原纤维,导致细胞外基质过度沉积,造成小叶结构紊乱和血流改变,这些改变随肝纤维化程度的加剧而加重,故超声检测肝实质和肝被膜等特征变化也可初步评估肝纤维化程度[12]㊂STE和STQ均是利用声辐射力脉冲诱导形成剪切波,通过声波探测组织力学形变特性,组织硬度越大,其剪切波速度越快[13]㊂STE可结合高质量图像处理技术高分辨和高准确性地形成彩色编码弹性图像,绿色为高质量的剪切波,黄色或红色提示质量差,不仅实时选取图像质量良好的组织硬度值,对于肥胖等弹性成像困难者,还能利用穿透模式提高测量成功率[14,15]㊂STQ技术可定点测量组织硬度,但图像分辨率稍逊于STE技术㊂对于肥胖者,STQ需自行调节图像深度,显示更多的肝实质,且取样框放置需准确,应处于弹性图像中心均匀和稳定的区域,检测失败风险大于STE技术[16,17]㊂另外,考虑到STE和STQ检测均可受呼吸运动等因素的影响,造成测量结果与实际结果之间存在偏差㊂本研究采用同一位置多次测量,取其中位数的方式,避免了测量误差㊂结果显示,STE和STQ检查均成功,LSM STE和LSM STQ诊断CHB患者显著性肝纤维化的截断点分别为11.6kPa和11.9kPa,但LSM STE诊断的AUC 值为0.869(95%CI为0.803~0.935),略高于LSM STQ诊断的AUC值0.809(95%CI为0.728~ 0.891),提示STE技术测量的肝组织硬度更为准确,可能与STE技术具有更好的穿透力,也能减少呼吸运动幅度过大导致的测量值与实际值的偏差,其准确性更高有关[18]㊂此外,本研究经ROC曲线分析发现,LSM STE㊁LSM STQ联合LSM超声诊断CHB患者显著性肝纤维化的AUC值为0.949(95%CI为0.912~0.986),显著优于单一超声参数或评分评估㊂仅采取LSM STE或LSM STQ判断肝纤维化可能过于片面,结合其他超声征象共同判断更有利于提高准确性[19,20]㊂ʌ参考文献ɔ[1]Ozturk A,Olson MC,Samir AE,et al.Liver fibrosis assessment:MR and US elastography.Abdom Radiol(NY),2022,47(9): 3037-3050.[2]Yang M,Wei L.Impact of NAFLD on the outcome of patients withchronic hepatitis B in Asia.Liver Int,2022,42(9):1981-1990.[3]黄平,曾霞,张亚萍,等.肝静脉波形分型联合肝脏超声半定量评分对慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度评估价值研究.实用肝脏病杂志,2022,25(2):187-190.[4]丁世兰,朱成诚,肖春华,等.剪切波弹性成像及血清学模型评估慢性肝病纤维化.中国临床研究,2023,36(1):70-75. 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2019版：肝纤维化诊断和治疗共识(全文)肝纤维化(hepatic fibrosis)或肝硬化(cirrhosis)在国际疾病分类-11(international classification of diseases-11，ICD-11)为DB93.0。

肝纤维化是指肝脏细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等)的弥漫性过度沉积与异常分布，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。

肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即肝硬化，临床上出现肝功能减退和门静脉高压症表现。

肝纤维化在组织学上是可逆的，而肝硬化逆转则较为困难，但仍有少部分可逆转。

目前，肝活组织检查(以下简称肝活检)仍然是诊断肝纤维化的"金标准"。

尽管一些血清学诊断模型和瞬时弹性成像(transient elastography，TE)等无创性检测方法对肝纤维化有较高的诊断价值，但仍有待进一步完善。

肝纤维化治疗方面，尚无公认特异、有效的化学药物和生物制剂。

在药物临床研究方面，对于其目标人群、适应证、疗程、疗效判断标准和替代指标等方面尚待完善和统一。

因此，肝纤维化的诊断、治疗和药物开发研究等方面仍有不少分歧和争议，尚缺乏共识。

2002年中华医学会肝病学分会肝纤维化学组在曾民德、王泰玲和王宝恩等教授组织下，制定了《肝纤维化诊断及疗效评估共识》。

该共识对指导临床医师肝纤维化诊治提供了很大帮助。

近年来，肝纤维化基础和临床研究有许多进展，广大临床医师和相关人员迫切需要相关的知识，以指导临床诊疗、科研和学术交流。

为此，组织了国内本领域相关专家，对相关资料进行整理和分析而形成本共识，以便更好地指导临床医师合理诊断和治疗肝纤维化。

随着肝纤维化诊断和治疗研究的不断深入，本共识将适时更新。

本共识采用共识分级的评估、制定和评价(grading of recommedations assessment, development and evaluation，GRADE)系统，对循证医学证据质量和共识级别(表1)进行评估。

,- . ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０５．０２１非酒精性脂肪性肝病儿童肝组织病理特征分析刘　敏ａ，陈卫坚ａ，周峥珍ａ，覃小梅ｂ，文　容ａ，姜　楠ａ，匡林芝ａ，郑台青ａ，张丽琼ａ，李双杰ｂ湖南省儿童医院ａ．病理科，ｂ．肝病中心，长沙４１００００通信作者：李双杰，２２７３８５８９５１＠ｑｑ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－３７９２－６７９３）关键词：非酒精性脂肪性肝病；病理学，临床；儿童基金项目：湖南省卫生健康委科研项目计划（２０２２０６０１４２６７）Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＬＩＵＭｉｎａ，ＣＨＥＮＷｅｉｊｉａｎａ，ＺＨＯＵＺｈｅｎｇｚｈｅｎａ，ＱＩＮＸｉａｏｍｅｉｂ，ＷＥＮＲｏｎｇａ，ＪＩＡＮＧＮａｎａ，ＫＵＡＮＧＬｉｎｚｈｉａ，ＺＨＥＮＧＴａｉｑｉｎｇａ，ＺＨＡＮＧＬｉｑｉｏｎｇａ，ＬＩＳｈｕａｎｇｊｉｅｂ．（ａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ｂ．ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＣｅｎｔｅｒ，ＨｕｎａｎＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１００００，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＳｈｕａｎｇｊｉｅ，２２７３８５８９５１＠ｑｑ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－３７９２－６７９３）Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ；ＣｈｉｌｄＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔＰｌａｎｏｆＨｕｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＨｅａｌｔｈＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（２０２２０６０１４２６７） 非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）已成为全球儿童发生率最高的慢性肝病［１－２］。

·肝纤维化及肝硬化·DOI：10.12449/JCH240413磁共振成像胆道评分和肝肌比值评估肝纤维化病理分级的价值黄璐1，陆力坚21 广西医科大学第一附属医院感染性疾病科，南宁 5300212 广西医科大学附属武鸣医院放射科，南宁 530199通信作者：陆力坚，*******************（ORCID：0000-0002-5605-9031）摘要：目的　探讨钆塞酸二钠多期增强MRI扫描所得胆道评分和肝肌比值在评估肝纤维化病理分级中的应用价值。

方法　回顾性分析2020年1月—2023年5月广西医科大学附属武鸣医院51例慢性乙型肝炎肝纤维化患者的MRI和临床资料。

将51例肝纤维化患者分为两组，其中S1、S2期为低级别组（n=30），S3、S4期为高级别组（n=21）。

扫描采用GE Architact 3.0T磁共振扫描仪，包括常规肝脏平扫，动脉期、门静脉期、延迟期、肝胆期、排泄期的增强扫描。

对不同级别肝纤维化患者进行胆道评分和测量肝肌比值。

计量资料组间比较采用成组t检验，计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切检验法。

绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）评价MRI指标对肝纤维化病理分级的诊断价值。

结果　低级别组胆道评分（3.67±0.55）大于高级别组（2.57±0.75）（t=6.05，P<0.001）；低级别组门静脉期、延迟期、肝胆期的肝肌比值（2.38±0.76，2.48±0.70，4.10±0.63）均大于高级别组（1.97±0.18，1.99±0.27，3.16±0.47）（t值分别为2.41、3.09、5.81，P值分别为0.020、0.003、<0.001）。

上述指标区分低、高级别肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.86、0.79、0.82、0.88，诊断高级别肝纤维化的敏感度分别为70%、63.3%、83.3%、96.7%，特异度分别为90%、95.2%、74.1%、100%。

2023肝纤维化诊断评估与治疗(全文)肝纤维化的诊断：肝纤维化诊断评估内容■病原学、■临床评估■血清生化学］非创伤性诊断■影像学"■综合诊断,■组织病理学一＞创伤性诊断肝纤维化并无特殊的临床症状和体征，因此其诊断主要靠病理组织学、血清标志物及影像学手段。

1、定量分析近年出现一些新的技术能够帮助全定量分析胶原等细胞外基质情况。

胶原面积比例(CPA)能较为准确的评估肝纤维化程度，可评估进展期或晚期肝纤维化。

另外，还有双光子二次谐波技术对胶原识别具有更高敏感性，可对上百个胶原指标进行位置、数量、物理性质等量化，实现对肝纤维化逆转/进展的细致评价。

2、定性评价预后近期首都医科大学附属北京友谊医院提出了评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理新分类〃北京标准〃。

该研究评估了抗病毒治疗前后慢乙肝患者肝穿样本，根据纤维间隔的特点及所占比例，将肝纤维化分为进展为主型(P)、逆转为主型(R)和不确定型⑴，即P-I-R分类。

有助于评估治疗前后分期无法精准反映的变化，也为评估肝纤维化的动态预后变化提供了依据，是对传统的肝纤维化分期分级系统的有益补充。

3、肝纤维化的无创诊断肝脏穿刺组织病理检查毕竟属于有创检查，人们一直致力于寻找无创指标来监测肝纤维化的发展过程和判断抗纤维化的疗效。

近几年来欧洲肝病学会、亚太肝病学会和美国胃肠病学会相继更新无创诊断评价指南，对血清学标志物及肝脏弹性测定为代表的影像检查诊断肝纤维化和肝硬化给予建议。

血清学指标和影像学指标均可以帮助诊断或排除显著肝纤维化和肝硬化，二者联合应用能够提高诊断的准确性。

血清学诊断指标：直接血清学指标：∏I型前胶原氨基端肽(PnINP)、血清透明质酸(HA)、血清层连蛋白(1aminin)、血清IV胶原(C—IV)及其竣基端肽(C1VCP,NCI)和氨基端肽(CIVNP,7S)、血清V1型胶原(CVI)、基质金属蛋白酶(MMPS)、金属蛋白酶组织抑制因子(T1MP-I)、单胺氧化酶(MA0)、赖氨酰氧化酶(1oX)、免疫反应性性脯氨酸羟化酶(ir-PH),N-乙酰氨基葡萄糖苜酶(NAG)以及脯氨酸肽酶(P1D)、P-Z肽酶及胶原酶等多种直接血清学诊断指标。

BEN QI SHI DIAN»本期视点肝纤维化的诊断文•张启迪陆伦根（上海交通大学附属第一入民医院消化内科）肝纤维化源于肝脏对慢性损伤的修复反应，就像皮肤损伤后会形成伤疤一样，在各种慢性损伤的不断刺激下，正常的肝细胞也会被疤痕组织取代。

人体具有强大的平衡能力，生成多少纤维，也会分解多少，此时不会形成肝纤维化。

一旦两者之间平衡被打破，即肝脏纤维的增长过量超出分解能力，或肝脏纤维分解能力降低，无法应付增多的纤维，这时肝纤维化就会出现。

肝纤维化是可以逆转的，但一旦进展至肝硬化则很难逆转。

所以，准确诊断和评估肝纤维化的严重程度，给？合适的治疗，用于诊断肝纤维化的方法有血清学方法、常规B超、CT、磁共振、肝穿刺活检术及近几年流行的瞬时弹性成像。

常规B超、CT、磁共振无法发现早期肝纤维化，因而，本文主要讲述血清学指标、瞬时弹性成像和肝穿刺活检术在肝纤维化诊断中的作用。

一、血清学指标血清学评估具有许多优点：取样容易，代表整体，取样误差小；可以在日常实验室环境中进行，减少主观差异，并可重复检测。

理想的诊断肝纤维化的血清学指标需具备以下特点：（1）对肝脏的特异性高；（2）不受其他器官代谢的影响；（3）能反映细胞外基质合成和降解的动力学平衡；（4）有助于诊断临床显著性肝纤维化并监测其进程；及对治疗的反应；（5）易测定并具有良好的可重复性。

当前的任一项血清指标已被证明不足以检测和评估肝纤维化。

为提高诊断肝纤维化的能力，研究者们综合评估了多种血清学指标，并建立了大量的肝纤维化评分模型。

当前的简单且有临床应用价值的主要有APR指数和FIB-4。

APRI指数是丙氨酸转移酶和血小板的比值，再乘以100,成人APRE2预示发生肝硬化，APRK1可排除肝硬化，主要用于慢性丙型肝炎。

FIB-4综合了年龄、丙氨酸转移酶、天门冬氨酸转移酶和血小板四项指标，M3.25提示显著肝纤维化，＜4.45可排除显著肝纤维化，即可用于慢性丙型肝炎，也可用于慢性乙型肝炎患者。

《肝纤维化诊断及治疗共识》要点一、肝纤维化的诊断要点1.诊断方法：(1)需要进行肝活检：活检是目前确诊肝纤维化最可靠的方法，可以利用光学显微镜观察肝组织的纤维化程度。

(2)无创性检测方法：除了肝活检外，近年来发展了一系列无创性检测方法，如超声弹性成像、磁共振弹性成像等，这些方法可以通过量化纤维化程度来评估肝纤维化的进展。

2.纤维化评分系统：(1)METAVIR评分系统：该评分系统将肝纤维化分为F0到F4五个阶段，F0表示无纤维化，F4表示肝硬化。

(2) Ishak评分系统：该评分系统在METAVIR评分系统的基础上增加了炎症指数的评分，更加全面地评估了肝纤维化和炎症。

3.临床特点与危险因素：(1)临床特点：肝纤维化患者常常表现为肝肿大、脾肿大、黄疸、腹水、肝性脑病等症状。

(2)危险因素：慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等是引起肝纤维化的主要危险因素。

二、肝纤维化的治疗要点1.治疗原则：(1)干预疾病的进展：通过控制危险因素，如病毒感染、肥胖等，减缓肝纤维化的进展。

(2)治疗原发病：治疗原发病是肝纤维化患者的关键步骤，如抗病毒治疗、改善生活方式等。

2.药物治疗：(1)抗病毒治疗：对于病毒性肝炎引起的肝纤维化，积极进行抗病毒治疗是非常重要的。

抗病毒治疗可以抑制病毒复制，减轻炎症反应，延缓肝纤维化的进展。

(2)抗纤维化治疗：目前尚无特效抗纤维化药物，但一些抗纤维化药物如抗氧化剂、抗炎药、抗纤维化剂等在临床上已经得到应用。

(3)替代治疗：对于肝功能严重损害的肝纤维化患者，可以考虑进行肝移植治疗。

3.生活方式干预：(1)戒酒：对于酒精性肝炎引起的肝纤维化患者，戒酒是控制疾病进展的关键。

(2)合理饮食：控制体重、低脂饮食、多摄入蔬菜水果等有助于改善肝功能。

(3)锻炼：合理锻炼可以提高机体免疫力，有益于肝纤维化患者的康复。

4.并发症的治疗：(1)应对并发肝硬化：肝纤维化进展到肝硬化后，需要针对性治疗肝硬化症状，如腹水、肝性脑病等。

肝纤维化诊断及治疗共识肝纤维化是一种慢性肝脏疾病，其特征是肝脏内胶原纤维过度沉积，导致肝脏结构和功能异常。

肝纤维化的诊断和治疗是临床上的重要问题，本文将介绍肝纤维化的诊断方法、治疗共识以及未来研究趋势。

肝纤维化的诊断方法包括常规检查、生化指标和影像学检查。

常规检查包括肝功能、血常规、尿常规等，这些检查可以了解肝脏的基本情况，但无法独立诊断肝纤维化。

生化指标包括血清胶原、透明质酸、层粘连蛋白等，这些指标可以反映肝脏纤维化的程度，但灵敏度和特异性有限。

影像学检查包括B超、CT、MRI等，可以对肝脏形态和结构进行观察，但无法确定肝脏纤维化的程度和类型。

在实践中，医生需要根据患者的具体情况和检查指标的综合分析，以确定肝纤维化的诊断。

肝纤维化的治疗共识包括药物治疗、手术治疗等。

药物治疗方面，目前临床上常用的药物包括干扰素、利巴韦林、熊去氧胆酸等，这些药物可以改善肝脏炎症和纤维化，但无法根治疾病。

手术治疗方面，肝移植是治疗肝纤维化的有效方法，可以显著改善患者的生活质量和预后，但供肝来源和费用限制了其应用。

在具体案例中，医生需要根据患者的病情、年龄、经济状况等因素，选择合适的治疗方法。

目前，肝纤维化的研究主要集中在探索新的药物治疗和手术治疗方法上。

在药物治疗方面，一些新的靶向药物和细胞疗法正在进行临床试验，这些方法可能为肝纤维化治疗带来新的突破。

在手术治疗方面，肝细胞移植和基因治疗等新型治疗方法正在研究之中，这些方法可能为肝纤维化治疗提供新的选择。

肝纤维化的诊断和治疗是一项重要的临床任务，对于改善患者的生活质量和预后具有重要意义。

虽然目前的诊断和治疗手段有限，但随着科学技术的发展和新方法的不断探索，我们相信未来将会有更多的研究成果和治疗选择涌现，为肝纤维化患者带来更好的治疗和康复机会。

因此，我们呼吁广大医生更加肝纤维化的预防和治疗，积极参与相关研究和临床实践，为推动肝纤维化诊断和治疗领域的发展贡献力量。

肝纤维化是一种慢性肝脏疾病，其特征是肝脏中过量胶原蛋白沉积导致肝脏结构和功能受损。

∗基金项目:河南省医学科技攻关计划项目(编号: LHGJ20200905)作者单位:473000河南省南阳市中心医院感染性疾病科(阎道博,闪海霞);南阳医学高等专科学校第一附属医院消化内科(朱海超)第一作者:阎道博,男,36岁,医学硕士,主治医师㊂E-mail: yandaobo3588@ ㊃自身免疫性肝病㊃瞬时弹性成像联合APRI诊断自身免疫性肝炎患者肝纤维化效能研究∗阎道博,朱海超,闪海霞㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨应用天冬氨酸氨基转移酶/血小板计数比值(APRI)联合瞬时弹性成像行肝硬度检测(LSM)诊断自身免疫性肝炎(AIH)患者肝纤维化的效能㊂方法㊀2019年8月~2022年8月我院诊治的AIH患者67例和同期健康体检者54例㊂AIH患者接受肝活检,所有受试者接受FibroScan肝脏弹性成像和血液检测,获得LSM和APRI㊂绘制受试者工作特征曲线(ROC),计算曲线下面积(AUC),评估参数诊断显著性肝纤维化的效能㊂结果㊀AIH组血清AST水平为(104.3ʃ21.9)U/L,显著高于对照组ʌ(30.5ʃ5.1)U/L,P<0.05ɔ,APRI和LSM分别为(1.4ʃ0.1)和(8.1ʃ1.2)kPa,显著大于对照组ʌ分别为(0.4ʃ0.1)和(4.3ʃ0.7)kPa,P<0.05ɔ,而外周血PLT计数为(157.8ʃ23.1)ˑ109/L,显著低于对照组ʌ(208.5ʃ20.7)ˑ109/L,P<0.05ɔ;肝组织病理学检查显示,67例AIH患者存在肝纤维化S0期10例㊁S1期17例㊁S2期19例㊁S3期13例和S4期8例;S4期患者APRI和LSM分别为(2.1ʃ0.3)和(13.9ʃ2.8)kPa,S3期分别为(1.8ʃ0.2)和(11.2ʃ2.1)kPa,S2期分别为(1.5ʃ0.2)和(7.6ʃ1.5)kPa,均显著高于S1期ʌ分别为(1.1ʃ0.2)和(6.1ʃ1.2)kPa,P<0.05ɔ或S0期ʌ分别为(0.8ʃ0.1)和(4.0ʃ0.5)kPa,P<0.05ɔ;经ROC分析显示,分别以APRI=1.5和LSM=7.5kPa为截断点,两者联合诊断显著性肝纤维化的AUC为0.950,其敏感度和特异度分别为95.0%和85.2%,显著优于APRI(其敏感度和特异度分别为90.0%和81.5%)或LSM(其敏感度和特异度分别为75.0%和96.3%)诊断㊂结论㊀应用LSM联合APRI诊断AIH患者显著性肝纤维化具有较高的临床应用价值,或可用于初筛检查㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀自身免疫性肝炎;肝纤维化;天冬氨酸氨基转移酶/血小板计数比值;瞬时弹性成像;诊断㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.016㊀㊀Assessment of significant liver fibrosis by transient ultrasound elastography and APRI combination in patients with autoimmune hepatitis㊀Yan Daobo,Zhu Haichao,Shan Haixia.Department of Infectious Diseases,Central Hospital,Nanyang 473000,Henan Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was conducted to explore the clinical prediction of significant liver fibrosis by transient ultrasound elastography and the aspartate aminotransferase/platelet ratio index(APRI)combination in patients with autoimmune hepatitis(AIH).Methods㊀67patients with AIH and54healthy individuals at physical examination were enrolled in our hospital between August2019and August2022,and all received FibroScan detection for liver stiffness measurement(LSM) and blood routine for the calculation of APRI.The patients with AIH underwent liver biopsies.The receiver operating characteristic curve(ROC)was applied to analyze the diagnostic performance of APRI and LSM for predicting significant liver fibrosis(SLF,>= S2)in patients with AIH.Results㊀Serum AST level in patients with AIH was(104.3ʃ21.9)U/L,significantly higher than [(30.5ʃ5.1)U/L,P<0.05],the APRI and LSM were(1.4ʃ0.1)and(8.1ʃ1.2)kPa,both significantly greater than[(0.4ʃ0.1)and(4.3ʃ0.7)kPa,P<0.05],while the peripheral blood platelet count was(157.8ʃ23.1)ˑ109/L,significantly less than [(208.5ʃ20.7)ˑ109/L,P<0.05]in the healthy control;the liver histopathological examination showed the liver fibrosis S0stage in10cases,S1in17cases,S2in19cases,S3in13cases and S4in8cases in our series;the APRI and LSM in patients with liver fibrosis S4were(2.1ʃ0.3)and(13.9ʃ2.8)kPa,in S3were(1.8ʃ0.2)and(11.2ʃ2.1)kPa,and in S2were(1.5ʃ0.2)and(7.6ʃ1.5)kPa,all significantly higher than(1.1ʃ0.2)and(6.1ʃ1.2)kPa in S1(P<0.05)or(0.8ʃ0.1)and(4.0ʃ0.5)kPa in S0(P<0.05);the ROC analysis showed that theAUC was0.950,with the sensitivity(Se)of95.0%and thespecificity(Sp)of85.2%,when the APRI(with the cut-off-value of1.5)and the LSM(with the cut-off-value of7.5kPa)were combined in predicting SLF,much superior to that by APRI(with the Se of90.0%and the Sp of81.5%)or by the LSM(with the Se of75.0%and the Sp of96.3%)diagnosis.Conclusion㊀The combination of LSM and APRI might a high diagnostic efficacy in predicting SLF in patients with AIH,and warrants further clinical investigation.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Autoimmune hepatitis;Liver fibrosis;Aspartate aminotransferase/platelet ratio index;Transient ultrasound elastography;Diagnosis㊀㊀自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是指由免疫系统攻击肝细胞导致的肝炎,多见于中年女性㊂该病的特征为血清转氨酶不同程度的升高,患者可出现乏力㊁食欲下降㊁腹胀等临床表现[1]㊂界板炎症为AIH的特征性组织学表现㊂随着病情进展,可出现肝纤维化和肝硬化㊂瞬时弹性成像是一种测定肝组织弹性和硬度的方法,具有无创㊁可重复性好等优点,已被应用于多种肝脏疾病的病情评估[2]㊂天冬氨酸氨基转移/血小板计数比值(aspartate aminotransferase to platelet ratio index, APRI)等指标常被应用于评价慢性丙型肝炎和酒精性肝病患者肝纤维化程度[3]㊂有研究发现,APRI可以有效评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化的严重程度[4]㊂亦有研究报道发现,APRI评估肝硬化具有较高的临床应用价值[5]㊂本研究旨在探究瞬时弹性成像联合APRI诊断AIH患者肝纤维化的效能,为后期制定各种慢性肝病无创性肝纤维化评估手段提供依据㊂1㊀对象与方法1.1研究对象㊀2019年8月~2022年8月我院收治的AIH患者67例,男18例,女49例;年龄为31~65岁,平均年龄为(49.3ʃ5.7)岁㊂符合‘自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015年)“[6]的诊断标准㊂排除标准:(1)合并病毒性肝炎;(2)原发性或转移性肝癌;(3)有肝穿刺活检禁忌证;(4)入组前已接受药物治疗;(5)合并血液系统疾病㊂另选择同期健康体检者54例为对照组,男14例,女40例;年龄为30 ~67岁,平均年龄为(50.8ʃ5.9)岁㊂本研究经我院医学伦理委员会审核㊁通过㊂1.2血清和血液检查㊀采集空腹静脉血3ml,使用美国Beckman BX800型全自动生化仪检测血生化指标;使用BIOBASE博科BK-600型全自动血液分析仪检测血小板(PLT)计数,计算APRI,即APRI= [(AST/ULNˑ100)/PLT(ˑ109/L)]㊂1.3FibroTouch检查㊀于肝穿刺前1周进行检查㊂使用中国海斯凯尔公司生产的FibroTouch行肝脏硬度检测(liver stiffness measurement,LSM)㊂检查时,患者取仰卧位,右手抱头,选择腋前线和腋中线第7 ~9肋间隙为检测点,连续检测10次,取中位数㊂1.4肝活检㊀穿刺前,患者签署肝穿刺活检知情同意书㊂常规进行肝穿刺,组织病理学诊断参照Scheuer 分期标准进行肝纤维化分期[7],即S0~S4期㊂1.5统计学方法㊀应用SPSS22.0和MedCalc20.0软件对数据进行统计学分析㊂计量资料呈正态分布,以(xʃs)表示,采用t检验㊂绘制受试者工作特征曲线(ROC),计算曲线下面积(AUC),进一步计算参数诊断的敏感度和特异度,采用Delong法对各无创指标的AUC进行两两比较㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1两组有关指标比较㊀AIH组血清AST水平显著高于健康人,APRI和LSM显著大于健康人,而外周血PLT计数显著小于健康人(P<0.05,表1)㊂2.2不同纤维化分期患者有关指标比较㊀肝组织病理学检查显示,67例AIH患者存在肝纤维化S0期10例㊁S1期17例㊁S2期19例㊁S3期13例和S4期8例;随着肝纤维化程度的加重,APRI和LSM逐渐升高,而PLT计数逐渐降低,而血清AST水平变化并无规律性(P<0.05,表2)㊂2.3APRI联合LSM诊断AIH患者肝纤维化的效能情况㊀以>S2为显著性肝纤维化,经ROC曲线分析显示,APRI联合LSM诊断AIH患者显著性肝纤维化的效能显著优于两指标单独诊断(P<0.05,表3㊁图1)㊂表1㊀两组有关指标(xʃs)比较例数AST(U/L)PLT(ˑ109/L)APRI LSM(kPa) AIH67104.3ʃ21.9①157.8ʃ23.1① 1.4ʃ0.1①8.1ʃ1.2①健康人5430.5ʃ5.1208.5ʃ20.70.4ʃ0.1 4.3ʃ0.7㊀㊀与健康人比,①P<0.05表2㊀不同纤维化分期患者有关指标(xʃs)比较例数AST(U/L)PLT(109/L)APRI LSM(kPa) S01071.3ʃ15.8222.8ʃ24.90.8ʃ0.1 4.0ʃ0.5 S11769.5ʃ12.9203.4ʃ21.5 1.1ʃ0.2 6.1ʃ1.2 S21978.5ʃ17.3164.2ʃ16.3① 1.5ʃ0.2①7.6ʃ1.5①S31384.0ʃ20.1186.1ʃ14.7① 1.8ʃ0.2①11.2ʃ2.1①S4862.5ʃ17.8169.615.2① 2.1ʃ0.3①13.9ʃ2.8①㊀㊀与S0或S1组比,①P<0.05表3㊀APRI联合LSM诊断AIH患者显著性肝纤维化的效能截断点AUC SE95%CI敏感度(%)特异度(%) APRI 1.50.8940.0430.8~0.990.081.5 LSM7.5kPa0.9090.0340.8~1.075.096.3联合0.9500.0250.9~1.095.085.2图1㊀APRI联合LSM诊断AIH患者显著性肝纤维化的ROC曲线3㊀讨论肝纤维化是指肝脏纤维结缔组织的过度增生和沉积,是纤维组织增生与分解不平衡的结果,也是多种慢性肝病发展至肝硬化的共同病理学过程㊂研究资料显示,早期肝纤维化是完全可逆转的㊂如得到及时的干预和处理,可及时终止肝纤维化的发展,或可避免肝硬化的发生,故早期诊断肝纤维化对肝硬化的防治具有重要的临床意义[8,9]㊂目前,多采用肝组织穿刺活检对肝纤维化程度进行评估,但由于其存在有创㊁取材小和可重复性差等缺点,在慢性肝炎患者肝纤维化的诊断方面仍存在其局限性[10]㊂随着超声诊断技术的发展,瞬时弹性成像技术因具有无创性和诊断准确率高等优点,已在多种肝脏疾病的病情评估方面得到广泛的应用㊂瞬时弹性成像技术可通过肝组织硬度对弹性波速度的影响来反映出LSM,以此对肝组织硬度程度进行评价[11]㊂APRI等血清无创肝纤维化模型常被用于慢性丙型肝炎和酒精性肝病患者肝纤维化严重程度的区分㊂已有研究证实,其APRI对慢性丙型肝炎患者肝纤维化程度具有评估价值[12]㊂本研究发现,AIH患者血清AST水平显著高于对照组,PLT计数显著小于对照组,而检测得到的APRI和LSM显著大于对照组,提示AIH患者肝脏硬度增大,血小板数量减少,主要与AIH患者肝损伤较为严重有关㊂本研究结果显示,随着肝纤维化程度的加重,APRI和LSM逐渐升高,PLT计数逐渐降低,主要是因为随着肝纤维化的进展,患者逐渐出现门脉高压症和脾功能亢进症等,可导致血小板计数减少,且血小板可在病变过程中会逐步被消耗,也可影响外周血血小板数量㊂肝纤维化是多种慢性肝脏疾病的共同病理学基础㊂随着疾病进展可发展为肝硬化或肝癌㊂既往研究指出,对慢性肝炎患者早期肝纤维化进行评估,并给予合理的干预,可起到逆转肝纤维化的作用[13]㊂亦有报道指出,及时评估肝纤维化程度对于制定临床治疗方案和判断疾病预后和转归具有重要的临床意义[14,15]㊂已有研究表明,瞬时弹性成像技术与血清诊断模型联合应用可以提高临床对肝纤维化的诊断效能[16]㊂瞬时弹性成像技术是以弹性波在肝脏组织内的传播速度逐步衰减为原理对肝组织硬度进行检测,虽具有可重复性好㊁无创㊁快速和便捷等有点,但易受到机体组织炎症㊁充血㊁肥胖等影响,导致其评估肝纤维化分期的准确性降低[17]㊂APRI常被用于诊断各种慢性肝病患者肝纤维化的严重程度㊂有研究证实,APRI可用于诊断慢性肝炎肝纤维化,但能否作为AIH患者肝纤维化严重程度的诊断方法尚不明确[18,19]㊂检查并计算APRI的优点在于其完全可通过一次采血检测获得,方便且可重复性强,对患者造成的创伤也小[20]㊂本研究发现,LSM联合APRI诊断AIH患者显著性肝纤维化的AUC显著大于APRI或LSM独立诊断,说明联合诊断可提高对AIH患者显著性肝纤维化的诊断价值㊂临床可通过联合LSM和APRI的应用对AIH患者进行初步筛查,再对重点患者进行肝穿活检检查,可以较方便的方式获得慢性肝病患者肝纤维化的诊断信息㊂综上所述,应用LSM联合APRI评估AIH患者不同肝纤维化分期具有较高的诊断价值㊂由于其诊断肝纤维化具有无创㊁可重复性㊁操作便捷等优势,可对肝纤维化进行辅助诊断,具有较好的临床实用价值㊂随着研究的深入,疾病的治疗已从简单的血清检测到组织的直接评估,而早期㊁及时和准确地评估病情,对判断病情和预后都有非常重要的意义㊂由于AIH患者病情可能反复,对治疗应答也不稳定,需要综合血液㊁影像和组织学检查结果,才能获得全面的评估㊂目前,这些无创诊断指标尚不能完全替代肝脏组织病理学活检检查,故其临床应用价值还需进一步探究㊂ʌ参考文献ɔ[1]Mo 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·论著·SDC-1调控TGF-β1/THBS1信号通路对肝纤维化进程的影响羊丹田婉婷徐菁【摘要】目的探究多配体蛋白聚糖-1（SDC-1）在肝纤维化进程中的作用机制。

方法选择2021年4月至2023年4月于三二〇一医院住院治疗并行肝穿刺活体组织病理检查的102例慢性乙型肝炎患者作为研究对象。

采集患者的空腹静脉血，采用ELISA法检测患者血清SDC-1的表达水平，并比较不同肝纤维化分期患者血清SDC-1表达水平的差异。

观察经转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导活化的LX-2细胞中SDC-1表达水平的变化，以及敲低SDC-1表达对活化的LX-2细胞中α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、血小板反应蛋白1（THBS1）表达水平及细胞增殖、细胞周期的影响。

结果随着肝纤维化程度逐渐加重，慢性乙型肝炎患者血清SDC-1的表达水平呈升高趋势（P＜0.05）。

与阴性对照（NC）组相比，TGF-β1组α-SMA、SDC-1蛋白及其mRNA的相对表达量均显著升高，细胞增殖活性显著增强，G1期细胞占比显著降低，S期和G2期细胞占比显著升高（P均＜0.05）。

与NC 小干扰RNA（siRNA）组相比，SDC-1 siRNA组α-SMA、TGF-β1、THBS1蛋白及其mRNA的相对表达量均显著降低，细胞增殖活性显著减弱，G1期细胞占比显著升高，S期和G2期细胞占比显著降低（P均＜0.05）。

结论敲低SDC-1表达可能通过调控TGF-β1/THBS1信号通路，抑制肝星状细胞（HSC）的活化及增殖，阻滞HSC由G1期进入S期和G2期，进而发挥抑制肝纤维化进展的作用。

【关键词】慢性乙型肝炎；肝纤维化；多配体蛋白聚糖-1；血小板反应蛋白1；肝星状细胞DOI: 10. 3969/j. issn. 1673-534X. 2023. 06. 007Effect of SDC-1 regulating TGF-β1/THBS1 signaling pathway on progress of liverfibrosis YANG Dan, TIAN Wanting, XU Jing. Department of Gastroenterology, 3201 Hospital, Hanzhong723000, China【Abstract】 Objective This paper intends to explore the role of syndecan-1 (SDC-1) inthe progression of liver fibrosis. Methods From April 2021 to April 2023, a total of 102 patientswith chronic hepatitis B who were hospitalized and underwent liver biopsy in the 3201 Hospital wereselected as the research objects. The fasting venous blood was collected and the expression of serumSDC-1 was measured using the ELISA method. The expression of serum SDC-1 was compared amongpatients with different stages of liver fibrosis. The changes of SDC-1 expression in activated LX-2cells induced by transforming growth factor-β1 (TGF-β1), and the effects of knockdown of SDC-1 on the expression of α-smooth muscle actin (α-SMA), thrombospondin 1(THBS1), cell proliferation and cell cycle in activated LX-2 cells were observed. Results With the aggravation of liver fibrosisstages, the expression level of serum SDC-1 in patients with chronic hepatitis B increases (P＜0.05). Compared with the negative control (NC) group, the relative expressions of α-SMA, SDC-1 protein and their mRNA in the TGF-β1 group are increased, the cell proliferation activity is increased, the proportion of 作者单位：723000 陕西汉中，三二〇一医院消化内科通信作者：徐菁，Email:*****************G1 phase cells is decreased, and the proportion of S phase and G2 phase cells are increased, with statistically significant differences (P＜0.05). Compared with the NC siRNA group, the relative expressions of α-SMA, TGF-β1, THBS1 protein, and their mRNA in the SDC-1 siRNA group are decreased, the cell proliferation activity is decreased, the proportion of G1 phase cells is increased, and the proportion of S phase and G2 phase cells are decreased, with statistically significant differences (P＜0.05). Conclusion Knockdown of SDC-1 expression may inhibit the activation and proliferation of hepatic stellate cells by regulating TGF-β1/ THBS1 signaling pathway, and block the progression of hepatic stellate cells from entering the G1 phase to the S phase and the G2 phase, and then play a role in inhibiting the process of liver fibrosis.【Key words】 Chronic hepatitis B; Liver fibrosis; Syndecan-1; Thrombospondin-1; Hepatic stellate cell乙型肝炎是全球范围内的重要公共卫生问题。

肝纤维化评分、症状、病因与治疗肝纤维化是一个病理过程，由于肝脏受到重复或长期的损伤、或炎症，从而导致大量瘢痕组织的形成。

与健康的肝细胞不同，瘢痕组织细胞不能自我修复或发挥其他功能。

因此，纤维化会使肝功能整体受损，影响肝脏的再生能力。

纤维化产生的瘢痕组织也会阻断或限制肝脏内的血液流动，使健康的肝细胞得不到营养供应，最终死亡，进一步产生更多的瘢痕组织。

肝纤维化的治疗往往包括清除感染、改变生活方式和服用某些药物，在一定程度上，这些措施可逆转轻至中度肝纤维化。

当患者并未接受治疗，使炎症持续，则肝纤维化会发展为更严重的肝脏疾病。

肝纤维化的评分系统 (2)一、Metavir评分系统 (2)二、Ishak评分系统 (2)三、Batts-Ludwig评分系统 (2)肝纤维化的症状 (3)肝纤维化的病因 (4)肝纤维化的治疗 (5)肝纤维化的评分系统一、Metavir评分系统二、Ishak评分系统三、Batts-Ludwig评分系统在美国，较常使用Batts–Ludwig评分系统。

肝纤维化通常很少导致明显的临床症状。

然而在肝内，纤维化可导致：➤使肝脏整体功能受损，包括“解毒功能”和能量储备和清除感染➤抑制肝脏再生能力➤使肝内血液流动受阻当纤维化发展为肝硬化时，患者通常开始出现症状。

这些初期症状各不相同，但早期肝硬化的一些最常见症状包括：➤食欲不振➤感觉虚弱➤不明原因的疲惫➤不明原因的体重减轻➤恶心、呕吐➤不适或右上腹部轻度疼痛中晚期肝硬化的一些常见症状包括：➤易淤伤、或有出血倾向➤水肿，或下肢、脚踝、足部的液体潴留➤黄疸，表现为皮肤和/或巩膜黄染➤腹水，及因积液而引起的腹胀➤皮肤瘙痒➤对药物及其副作用的敏感性增加➤某些认知功能出现问题，如记忆力、注意力或睡眠➤尿液颜色变深早期诊断及治疗纤维化至关重要。

治疗肝纤维化最好的方法，是找到其致病原因。

大多数慢性肝病最终都会进展为纤维化。

在美国，肝纤维化最常见的原因是：➤长期酒精滥用➤乙肝或丙肝感染➤非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、及其亚型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）NAFLD和NASH往往发生在肥胖、糖尿病、糖尿病前期以及患有代谢综合征的人群中。

·肝纤维化及肝硬化·DOI：10.12449/JCH240312二维剪切波弹性成像和血清学模型在慢性乙型肝炎患者肝纤维化分期中的应用价值黄玉洁，冯斯奕福建医科大学孟超肝胆医院超声科，福州 350001通信作者：冯斯奕，***************（ORCID：0000-0001-6305-0337）摘要：目的　探讨二维剪切波弹性成像和血清学模型及其联合应用在慢性乙型肝炎患者肝纤维化分期中的诊断价值。

方法　回顾性分析2020年8月—2022年8月在福建医科大学孟超肝胆医院进行过二维剪切波弹性成像（2D-SWE）与肝组织病理学检查的327例慢性乙型肝炎患者的临床资料，提取患者的性别、年龄、血清学指标和2D-SWE结果，根据肝纤维化程度分为S0～S1组、S≥2组、S≥3组和S=4组，根据血清学指标计算血清学模型。

采用Spearman相关分析法对2D-SWE和血清学模型与肝纤维化分期进行相关分析，以肝组织病理结果为标准，绘制受试者工作特征曲线，比较各参数及其联合应用诊断肝纤维化分期的效能，并采用Delong检验比较不同方法间的差异。

结果　2D-SWE检测LSM值与肝纤维化分期呈强相关性（r=0.741，P<0.001），血清学模型中除了AAR外的其他6种（APRI、FIB-4、GPR、GP、RPR、S指数）与肝纤维化分期均存在正相关（P值均<0.001）。

2D-SWE诊断S≥2、S≥3和S=4肝纤维化的AUC值分别为0.878、0.932、0.942，显著高于血清学模型（P值均<0.001），其最佳截断值分别为6.9 kPa、7.9 kPa、9.4 kPa。

血清学模型中APRI在诊断S≥2、S=4的AUC值最高（0.788、0.875），S指数在诊断S≥3的AUC值最高（0.846）。

在诊断S≥2、S≥3、S=4时2D-SWE和APRI联合能将AUC值分别提高到0.887、0.938、0.950，诊断S≥2、S≥3、S=4时2D-SWE和S指数联合诊断的AUC值分别为0.879、0.935、0.941；但单独使用2D-SWE与上述联合诊断并无统计学差异（P值均>0.05）。

2019肝纤维化诊断及治疗共识摘要肝纤维化是肝脏受到各种损伤后细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等)弥漫性过度沉积与异常分布的修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤。

近年来对肝纤维化基础和临床研究及其认识方面有不少进展，我们为此组织了国内本领域相关专家，就肝纤维化诊断和评估、肝纤维化治疗及肝纤维化治疗药物临床开发应用形成共识，以便更好地指导肝纤维化诊断和治疗及药物研发。

肝纤维化（hepatic fibrosis）或肝硬化（cirrhosis）在国际疾病分类－11（international classification of diseas－es，ICD－11）为DB93.0。

肝纤维化是指肝脏细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等) 的弥漫性过度沉积与异常分布，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。

肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即肝硬化，临床上出现肝功能减退和门静脉高压症表现。

肝纤维化组织学上是可逆的，肝硬化逆转较为困难，但仍有少部分可逆转[1]。

目前，肝活组织检查（简称肝活检）仍然是肝纤维化诊断的“金标准”。

尽管一些血清学诊断模型和瞬时弹性成像等无创性检测方法对肝纤维化有较高的诊断价值，但仍有待进一步完善。

肝纤维化治疗方面，尚未有公认特异有效的化学药物和生物制剂。

在药物临床研究方面，对于其目标人群、适应证、疗程、疗效判断标准及替代指标等方面尚待完善和统一。

因此，肝纤维化的诊断和治疗及药物开发研究等方面仍有不少分歧和争议，尚缺乏共识。

2002年中华医学会肝病学分会肝纤维化学组在曾民德、王泰玲和王宝恩等教授组织下，制定了《肝纤维化诊断及疗效评估共识》[2]。

该共识对指导临床医师肝纤维化诊治提供了很大的帮助。

近年来，肝纤维化基础和临床及其认识方面有不少进展，广大临床医师及相关人员迫切需要相关的知识，以指导临床诊疗、科研和学术交流，为此我们组织了国内本领域相关专家，对相关资料进行整理和分析，形成《肝纤维化诊断及治疗共识》（2019年），以便更好地指导临床医师进行合理的诊断和治疗肝纤维化。

肝纤维化诊断及疗效评估共识中华肝脏病学会肝纤维化学组肝纤维化是各种慢性进展中由于肝内纤维生成与降解失衡，致使过多的胶原在肝内沉积，常伴于炎症并可发展为肝硬化。

长期以来主要依赖肝活检病理检查来诊断肝纤维化并确定其程度。

近年来，国内外致力于研究无创性肝纤维化检查及其评估系统。

我国许多单位已经作了大量工作，已发现了临床、生化、影像和综合评判也具有重要的参考价值。

2002年5月14日至15日中华医学会肝脏病学分会、传染病与寄生虫病学分会、中西医结合学会肝脏病学分会在上海召开了肝纤维化组织学诊断及评估专题研讨会，邀请了10余位国内著名学者做有关专题报告，与会专家们通过热烈讨论，就肝纤维化的组织病理诊断、非创伤性诊断及疗效评估取得基本共识。

一、肝纤维化的诊断(一)组织病理学诊断1．肝活检组织病理学检查的基本要求：病理组织学检查是明确诊断。

衡量炎症活动度、纤维化程度，以及判定药物疗效的重要依据。

为避免因肝穿组织太小给正确诊断带来困难，力求用粗针穿刺(最好用16g)，标本长度须在1cm以上(1.5cm-2.5cm)。

至少在镜下包括6个以上汇管区。

肝穿标本作连续切片，常规作苏木精-伊红、网状纤维和(或)Masson三色染色，以准确判断肝内炎症、结构改变及纤维化程度，并根据需要增加免疫组织学染色或病毒抗原或核酸的原位检查。

病理医生应力求对病变定性准确，划分程度恰当，并密切与临床相结合，保证病理诊断的准确性。

2．慢性肝炎组织学分级(Grade,G)、分期(Stage,S)：依据2000年西安全国肝病会议通过的标准，将肝炎病变依炎症活动度及纤维化程度分别分为1-4级和1-4期，前者又将汇管及汇管区周围炎症(界面炎)与小叶内炎症分为两项，分别按程度定级，当两项的程度不一致时，总的炎症活动度以高者为准(表1)。

表1 慢性肝炎分级、分期标准——————————————————————————————————炎症活动度纤维化程度——————————————————————————————————级(G) 汇管区周围小叶内期(S) 纤维化程度—————————————————————————————————————————0 无炎症无炎症0 无1 汇管区炎症变性及少数点、灶状坏死 1 汇管区纤维化扩大限局窦周及小叶内纤维化2 轻度PN 变性，点、灶状坏死 2 汇管区周围纤维化或嗜酸小体纤维间隔形成，小叶结构保留3 中度PN 融合坏死或见BN 3 纤维间隔伴小叶结构紊乱无肝硬化4 重度PN BN广泛,累及多个小叶 4 早期肝硬化(多小叶坏死) —————————————————————————————————————————PN：碎屑坏死(界面炎)；BN：桥接坏死。

肝纤维化诊断及治疗研究进展肝纤维化是指肝脏受到不同病因损伤后，肝脏组织内纤维组织增生，最终导致肝脏结构和功能发生改变的一种病理过程。

肝纤维化是许多慢性肝脏疾病（如乙型肝炎、脂肪肝等）的重要并发症，其临床表现轻者可无明显症状，重者则可出现黄疸、腹水、肝功能衰竭等严重后果，严重影响患者的生活质量和预后。

对肝纤维化的诊断和治疗具有重要意义。

肝纤维化的诊断主要依靠病史、体格检查和相关辅助检查。

病史方面，可以通过询问患者有无相关病因因素暴露（如乙型肝炎病毒感染、长期饮酒等）、既往病史和家族病史等获取相关信息。

体格检查方面，可以观察患者的肝脏大小和质地、有无脾大、腹水等表现。

辅助检查方面，主要通过肝功能检查、血常规、肝脏影像学检查（如B超、CT、MRI 等）、血清标志物检测（如肝纤维化指数、肝纤维化标记物等）和肝活检等，来评估肝纤维化的程度和病因。

近年来，肝纤维化诊断方面的研究进展主要集中在非侵入性检测方法的发展。

非侵入性检测方法包括血清标志物检测和影像学检查。

血清标志物检测是通过检测患者血清中特定标志物的浓度来评估肝纤维化的程度，常用的有血清Ⅰ型胶原氨基末端肽、血清透析肽酶、腹水中Ⅲ型胶原氨基末端肽等。

影像学检查方面，主要是通过B超、CT、MRI等影像学技术来观察肝脏的形态和结构特征，以及评估肝纤维化的程度。

这些方法虽然在一定程度上减少了对患者的伤害，但是其准确性和可重复性仍有待进一步验证。

肝纤维化的治疗主要是通过治疗原发病因、抑制纤维化过程和修复肝脏组织来达到减轻纤维化程度和恢复肝脏功能的目的。

治疗原发病因方面，根据不同病因采取相应的治疗措施，如抗病毒治疗对乙型肝炎病毒感染引起的肝纤维化具有很好的疗效；对于酒精引起的肝纤维化，应该戒酒。

抑制纤维化过程方面，主要采用抗纤维化药物，如丙种胶原酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂等。

修复肝脏组织方面，主要是通过肝细胞移植和干细胞治疗等方法，来恢复肝脏功能和结构。

目前治疗肝纤维化的方法仍存在一定的局限性和挑战，治疗效果并不理想，因此对于肝纤维化的治疗仍需要进一步研究。