正常肌肉和 肌营养不良肌肉中 Duchenne 脑型一氧化氮合酶 及其

㊃讲座㊃基金项目:国家自然科学基金D Y S ә45-55基因修复的人脂肪干细胞源性肌肉祖细胞移植D M D 模型鼠促进肌肉再生的研究(81801246);实验性大脑皮层梗死后同侧丘脑A β沉积分布特征及其机制研究(81171084);广东省自然科学基金D y s t r o ph i n 缺陷基因修复的脂肪干细胞源性肌肉祖细胞移植D M D 模型鼠促进肌肉再生及成肌机制的研究(2018A 030313636);经典途径细胞焦亡在实验性大脑皮层梗死后同侧丘脑继发性损害中的作用及其机制研究(2020A 1515011249);广东省科技计划项目正常人来源的脂肪干细胞心内注射移植m d x 鼠对心脏结构和功能的作用及其机制的研究(2017A 020215094)通信作者:张誉,E m a i l :y u z h a n g 2016@jn u .e d u .c n D u c h e n n e 型肌营养不良症的治疗罗 宏a ,岑海媚a ,罗 彬a ,张玉生a ,b,张 誉a(暨南大学附属第一医院a .神经内科;b .脑血管病中心,广东广州510632) 摘 要:D u c h e n n e 型肌营养不良症(D u c h e n n em u s c u l a r d y s t r o p h y,D M D )是一种X 连锁致死性遗传性肌病,由D y s t r o p h i n 基因突变导致抗肌萎缩蛋白缺失所致㊂D M D 尚缺乏有效的治疗方法,但随着对该病发病机制和病理变化过程的认识不断深入,其治疗选择越来越多㊂这些治疗方法旨在恢复D y s t r o p h i n 蛋白表达或弥补D y s t r o p h i n 蛋白缺失㊂关键词:肌营养不良,杜氏;d y s t r o p h i n 蛋白;基因治疗;外显子跳跃中图分类号:R 746.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2021)02-0168-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2021.02.015 D u c h e n n e 型肌营养不良症(D u c h e n n em u s c u l a r d y s t r o p h y,D M D )是因编码抗肌萎缩蛋白的D y s t r o p h i n 基因突变,导致进行性肌无力㊁肌肉萎缩的一种遗传性肌病,男性占多数,全球发病率为(10.7~27.8)/10万活产婴儿[1]㊂患儿常在2~3岁时出现临床症状,多数患者于12岁逐渐丧失行走能力,随病程进展逐渐累及膈肌及心肌,最终在20~30岁时死于呼吸衰竭或心力衰竭[2]㊂D y s t r o p h i n 基因位于染色体X p 21上,总长度约2.20ˑ106b p ,是目前为止发现的人类最大基因之一[3]㊂D y s t r o p h i n 基因转录全长约427k 的d y s t r o p h i n 蛋白,后者是维系肌膜稳定性的关键蛋白,该蛋白缺失后导致肌膜稳定性破坏,肌肉收缩产生的机械应力无法被相关蛋白吸收导致肌肉炎症,进而激活肌细胞再生㊂最终,反复修复再生的肌肉会被脂肪和纤维结缔组织取代,导致纤维化[4]㊂迄今,D M D 尚无切确的根治方法,但随着对该病发病机制和病理变化过程的认识不断深入,以及分子生物学和基因工程的快速发展,D M D 治疗不断取得新进展㊂这些治疗方案主要围绕恢复d y s t r o p h i n 蛋白表达或弥补d y s t r o ph i n 蛋白缺失而进行㊂本文对D M D 治疗的研究现状进行综述,并分析这些治疗方案的利弊,为临床医师治疗D M D 提供参考㊂1 恢复d y s t r o ph i n 蛋白表达治疗D M D 致病机制主要是功能性d y s t r o ph i n 蛋白缺乏,故最有效㊁最根本的治疗方法就是恢复d y s t r o ph i n 蛋白功能和表达㊂目前治疗方法主要有:通读疗法㊁外显子跳跃疗法㊁病毒载体介导的基因疗法㊁干细胞疗法,以及C R I S P R /C a s 9基因编辑疗法等㊂1.1 通读疗法 通读疗法是一种适用于大约10%无义突变患者的方法,运用药物诱导与核糖体结合,跳过识别提前出现的终止密码子,从而恢复全长㊁功能性肌营养不良蛋白的表达[5]㊂目前用于无义突变通读疗法的治疗药物主要有氨基糖苷类抗生素㊁A t a l u r e n ㊁R T C l 3㊁R T C l 4等,其中只有氨基糖苷类抗生素及A t a l u r e n 进入临床试验阶段㊂(1)氨基糖苷类抗生素:庆大霉素为治疗D M D 患者无义突变传统类药物,其与核糖体特定位点结合,诱导过早出现的终止密码子的通读,促进全长抗肌营养不良蛋白的转录表达㊂研究表明,用庆大霉素治疗的m d x 小鼠(D M D 模型鼠)肌膜中检测到肌营养不良蛋白的高表达,并且提高了肌肉收缩所诱导的损失抵抗力㊂然而在人体试验却得到了矛盾的结果㊂M a l i k 等[6]采用3种不同的治疗方案验证了静脉注射庆大霉素治疗D M D 患儿无义突变的疗效,观察周期为6个月㊂结果显示,接受庆大霉素6个月治疗的患儿抗肌营养不良蛋白的表达增加,血清肌酸激酶(C K )水平降低,但反应肌肉功能质量改善的指标却没有改变,需要更高的剂量才能改善患者的结果㊂此外,庆㊃861㊃‘临床荟萃“ 2021年2月20日第36卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2021,V o l 36,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.大霉素的耳毒性及肾毒性也限制了其在治疗D M D 方面的长期应用㊂为此,目前有研究开发出了氨基糖苷类衍生物N B74和N B84,已经在体外测试证明了其在细胞毒性和通读效率方面优于庆大霉素㊂另外一种氨基糖苷类抗生素硫酸阿贝卡星(N P C-14)Ⅱ期临床试验(试验编号:N C T01918384))目前已完成,但尚未公布结果㊂(2)A t a l u r e n:A t a l u r e n (P T C124)是目前研究最多㊁最有希望的抑制无义突变的通读治疗药物㊂在一项为期28天的Ⅱa期研究中,D M D患者在治疗后显示A t a l u r e n能增加11%抗肌萎缩蛋白的表达[7]㊂随后的一项为期48周双盲安慰剂对照的Ⅱb期研究中,B u s h b y等[8]采用两种不同的治疗方案治疗174名无义突变的D M D患者,其中方案一:每天口服A t a l u r e n3次(10㊁10㊁20 m g/k g,分别是早上,中午和晚上剂量,n=57);方案二:每天口服A t a l u r e n3次(20㊁20㊁40m g/k g,分别是早上,中午和晚上剂量,n=60),对照组(n=57)予安慰剂治疗㊂结果显示,与安慰剂相比,每天服用40m g/k g A t a l u r e n的治疗组在平均6m i n步行测试(6MWT)距离上比安慰剂组增加了30m,然而在每天服用80m g/k g的治疗组却看不到症状的改善,这种结果可能归因于A t a l u r e n的钟形剂量效应曲线㊂基于这些结果及相关研究,A t a l u r e n于2014年获得欧洲药品管理局(E MA)条件性批准,但却没有获得美国食品与药品管理局(F D A)批准㊂原因是A t a l u r e nⅡb期研究及Ⅲ期研究(试验编号: N C T01826487)未能达到主要终点事件㊂由于2017年A t a l u r e n的Ⅲ期研究显示阿塔鲁仑治疗组和安慰剂对照组之间的6MWT差异无统计学意义[9],P T C T h e r a p e u t i c s公司被要求在2021年之前进行一项新的验证性研究来确认临床疗效㊂A t a l u r e n主要用于治疗ȡ5岁的无意义突变的D M D患者[10]㊂2018年,E MA在审查了该药对治疗2~5岁患者安全性数据后,批准将A t a l u r e n治疗的适应证扩大到ȡ2岁患有无义突变的D M D患者[9],近期一项评估A t a l u r e n治疗6个月~2岁的无意义突变的D M D 患儿安全性的试验(试验编号:N C T04336826)正在进行,期待获得预期的疗效和安全性㊂虽然A t a l u r e n有很好的治疗前景,经A t a l u r e n治疗的D M D患者活动阶段可能延长5年,但A t a l u r e n治疗只适用于约13%携带无义突变的D M D患者,而且这种药物价格昂贵,未来在临床上普及需一段时间㊂1.2外显子跳跃疗法缺失突变是肌营养不良常见的突变类型,约占所有D M D突变的68%[11],缺失突变包括移码突变和整码突变㊂B e c k e r肌营养不良症(b e c k e rm u s c u l a rd y s t r o p h y,B M D)是肌营养不良的一种症状相对较轻的临床表型,其特征是框内整码突变但不破坏阅读框(O R F),因此可以产生部分截短的功能性蛋白㊂而D M D是由于框内移码突变破坏阅读框,导致d y s t r o p h i n蛋白的缺失㊂基于这种阅读框架假说,科学家提出了外显子跳跃这一概念㊂外显子跳跃疗法是通过合成的反义寡核苷酸(A S O)序列在D M D基因的前信使R N A剪接过程中诱导预先指定的外显子跳过,将严重D M D表型改善为临床症状较轻㊁预后较好B e c k e r肌营养不良症㊂大约90%的D M D患者的d y s t r o p h i n基因缺失可以通过跳过多个外显子治疗而症状改善[12]㊂目前进入临床试验的反义寡核苷酸药物有D r i s p e r s e n㊁E t e p l i r s e n㊁G o l o d i r s e n等,几种不同的化合物在不同的D M D动物模型中进行了测试,并且在Ⅱ期临床试验中显示了令人满意的结果㊂D r i s p e r s e n(2ᶄO-m e t h y l-r i b o-o l i g o n u c l e o s i d e-p h o s p h o r o t h i o a t e,2ᶄOM e P S)是基于2ᶄ-O-甲基硫代磷酸酯修饰的寡核苷酸,是第一个在D M D患者身上测试的寡核苷酸,旨在跳过51号外显子㊂在D r i s p e r s e n的一项Ⅲ期研究中,涉及186例D M D患儿,其中治疗组125例接受每周6m g/k g的D r i s p e r s e n皮下剂量,对照组61例接受安慰剂治疗,遗憾的是虽然治疗组的疗效优于安慰剂组,但未能证明6MWT差异有统计学意义或临床显著改善,同时治疗组还观察到注射部位炎症反应㊁蛋白尿㊁血小板减少[13],因此F D A拒绝了D r i s p e r s e n的上市批准申请,关于D r i s p e r s e n的开发研究也于2016年终止㊂E t e p l i r s e n(p h o s p h o r o d i a m i-d a t e m o r p h o l i n o o l i g o m e r s, P M O s)是一种吗啉反义寡聚物,通过特异性跳过外显子51来恢复D M D基因的翻译阅读框架,从而促进缺陷遗传变异体中营养不良蛋白的产生㊂2016年,基于E t e p l i r s e nⅡ/Ⅲ期临床研究的结果,F D A有条件的批准对D M D患者进行这种治疗[14],但由于参与临床试验的患者数量较少,E t e p l i r s e n的临床疗效需要更多的研究来进一步验证㊂最近,在Ⅰ/Ⅱ期试验和正在进行的Ⅲ期试验取得积极结果后,F D A批准了另一种药物G o l o d i r s e n,适用于治疗8%外显子53顺应性突变的D M D患者[15]㊂G o l o d i r s e n是设计用来跳过外显子53的寡㊃961㊃‘临床荟萃“2021年2月20日第36卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2021,V o l36,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.核苷酸,在前期研究中已经发现患者抗肌萎缩蛋白表达增加,目前Ⅲ期临床试验(试验编号: N C T0250038l,N C T03532542)正在进行中㊂尽管反义寡核苷酸介导的外显子跳跃疗法有着良好的治疗前景,但这种治疗策略也存在明显的局限性:(1)疗效有限,细胞摄取率低,不能有效的输送到靶组织,无法恢复心肌中d y s t r o p h i n蛋白的表达㊂(2)由于反义寡核苷酸药物分子较小,会通过肾脏快速排泄㊂(3)外显子跳跃疗法旨在将D M D表型转为临床症状轻微的B M D表型,不能完全治愈D M D患者㊂(4)由于反义寡核苷酸药物在血液中的半衰期短,需要重复给药才能维持治疗效果[16]㊂(5)治疗个体化,只针对特定类型的外显子跳跃突变,例如D r i s p e r s e n和E t e p l i r s e n只能治疗约13%的51号外显子突变的患者[17]㊂为了解决外显子跳跃的局限性问题,科学家们研究了一系列新的治疗策略㊂在这些策略中,为了解决反义寡核苷酸药物循环系统清除快的问题,相关研究采用硫代磷酸酯(P S)修饰的反义寡核苷酸与血浆/血清蛋白结合,降低其肾脏清除率,并增加其在组织中的蓄积,特别是肾脏和肝脏,从而大大降低反义寡核苷酸药物在循环系统的清除率[18]㊂此外,在克服外显子跳跃疗法心肌疗效低问题上,有研究已经开发出一种肽缀合的多肽偶联吗啉代寡聚物(P P MO),这种寡聚物富含精氨酸,具有良好的药代动力学特征,能够增强细胞的摄取,已经在细胞和动物实验上证实了在细胞稳定性及细胞转导效率方面优于P MO[5],但该药在非人类灵长类动物的安全性评估中,结果揭示低剂量导致了严重的肾脏毒性[19],因此在进入人体临床试验阶段之前还需要更多研究来进一步验证其安全性㊂1.3病毒载体介导的基因替代疗法基因替代疗法是一种能治愈D M D的疗法,通过病毒载体将外源性修饰过的功能基因导入宿主体内,置换突变基因并恢复抗肌萎缩蛋白表达㊂腺相关病毒(a d e n o-a s s o c i a t e d v i r u s,A A V)是D M D治疗最常用㊁最有希望的载体,具有致病性低㊁免疫原性低㊁外源基因可在宿主内长期表达等优点[20]㊂D M D基因是人类最大的基因之一,总长度约2.3M b,d y s t r o p h i nc D N A 约14k b,两者长度都远超过了腺相关病毒5k b的最大承载能力[21]㊂于是,有研究通过创建微型或小型抗肌营养不良蛋白解决这个问题㊂在一项研究中,将携带m i n i/m i c r od y s t r o p h i n的A A V载体注射到D M D模型犬中,结果显示了肌肉组织学的改善[22],然而,在一项对6名注射了A A V相关的微型抗肌营养不良蛋白基因的D M D男孩的研究中,由于对微型抗肌营养不良蛋白产生了T细胞介导的免疫反应,转基因表达没有成功[23]㊂目前,着眼于开发一种重组腺相关病毒载体(N C T03368742)和更有效的载体传递系统的研究正在进行中㊂1.4 C R I S P R/C a s9系统介导的基因编辑治疗C R I S P R/C a s9系统介导的基因编辑技术是近几年研究的热点,同时也是一种充满希望的治疗方法,因为它从根本上永久纠正D M D患者的基因缺陷,达到治愈D M D的效果,同时也将D M D患者长期治疗成本降至最低㊂O u s t e r o u t等[24]的研究中用S p C a s9将针对D M D内含子44和55的g R N A电穿孔于1例外显子48-50缺失的D M D患者的永生化肌肉细胞中,证实了g R N A s可以有效地删除D M D基因中的单个或多个外显子㊂另外一项研究中,Y o u n g等[25]采用C R I S P R/C a s9系统介导的外显子跳跃疗法在H i P S C中实现了45-55号外显子的跳跃㊂值得注意的是,D M D基因中缺少该外显子45-55区域的患者通常是无症状的或者表现为轻微的表型[26],因此治疗45-55号外显子的D M D患者具有重要的临床意义㊂基因组编辑是一种特定于突变的方法,这意味着必须针对不同的突变专门设计和优化引导R N A㊂另外,基因组编辑方法也可能会出现脱靶效应,这会导致D N A的永久性改变㊂未来需要进一步深入了解基因组编辑的非靶点效应的机制和频率,以充分阐明相关的安全问题㊂1.5干细胞疗法干细胞疗法基于干细胞的异体或自体移植,目的是重建肌肉卫星细胞库,恢复肌营养不良蛋白的表达㊂治疗的干细胞的来源可以是健康的㊁组织相容的捐赠者,也可以是经过基因校正的自体细胞㊂目前已经有许多类型的干细胞应用于D M D动物模型并取得了预期的结果,这里我们主要介绍几种近几年兴起的㊁充满希望的干细胞疗法㊂利用H i P S C s基因工程恢复d y s t r o p h i n蛋白的功能性表达治疗肌营养不良是充满希望的治疗方法㊂i P S C s细胞构建是通过将携带有4种转录因子(O C T3/4㊁S O X2㊁K L F4和c-MY C)的相关病毒转导入人类体细胞(如皮肤或血液细胞)中使之发生重编程,从而获取与胚胎干细胞相似潜能的诱导多潜能性干细胞[27]㊂为了产生表达d y s t r o p h i n的肌纤维,㊃071㊃‘临床荟萃“2021年2月20日第36卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2021,V o l36,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.可以对来自D M D患者的h i P S C s进行基因编辑,使其表达功能性d y s t r o p h i n蛋白,以用于自体细胞替代治疗㊂理论上,基因编辑联合干细胞疗法可以纠正大多数D M D突变,永久修复D M D基因,Y o u n g 等[25]在免疫低下的m d x小鼠中移植来自基因校正的D M D-h i P S C s,结果成功恢复了d y s t r o p h i n蛋白的表达证实了这一理论的可行性,然而目前还没有基因编辑的i P S C s用于细胞移植治疗的临床试验㊂在进入临床试验前还需要克服几个关键限制因素: (1)需要找到D M D患者产生H i P S C s的最佳体细胞类型,优化培养条件,以避免在生产过程中细胞在体外分化㊂(2)需要优化干细胞的输送途径,提高干细胞的移植效率,动脉移植可以可以绕过肺屏障,但安全性需要更多研究验证[28]㊂(3)C a s9的非靶点效应以及在接受治疗的患者中潜在的肿瘤或畸胎瘤形成的风险㊂鉴于干细胞疗法的局限性,有研究者开发了一种嵌合细胞(D E C)疗法,通过将供体肌母细胞和受体肌原细胞在体外融合获得嵌合细胞,然后在免疫抑制下移植到m d x小鼠中,结果显示,m d x小鼠的肌营养不良蛋白的表达显著提高(超过37.27%),以及肌肉功能的改善[29]㊂嵌合细胞治疗因为携带自体细胞,可以减少免疫反应的发生,能延长移植物的存活时间并且不针对特定的基因突变,因此嵌合细胞疗法将是未来治疗D M D非常有吸引力的潜在治疗方法㊂2弥补d y s t r o p h i n蛋白缺失的治疗尽管D M D是一种单基因疾病,但d y s t r o p h i n蛋白的缺失会触发多种病理表现,包括炎症㊁钙稳态丧失㊁功能性缺血和肌肉再生受损等㊂因此针对D M D 继发性病理表现,采用弥补d y s t r o p h i n蛋白缺失的治疗可以延缓D M D疾病进程,提高患者的生活质量,这对D M D患者具有重要的临床意义㊂2.1抗氧化剂与抗炎药皮质类固醇(如强的松㊁强的松龙和地夫可特)是D M D的标准治疗方法[1]㊂虽然皮质类固醇延缓了D M D的进展,但长期使用会引起包括体重增加㊁发育迟缓㊁胰岛素抵抗㊁骨质疏松症和行为改变等不良反应[30]㊂V a m o r o l o n e (V B P15)是一种糖皮质激素类似物,与糖皮质激素作用机制相似,但不良反应较少㊂V a m o r o l o n e的Ⅱb期研究表明了其具有抗炎作用,并且不会引起与皮质类固醇不良效应相关的生物标记物的改变[31]㊂最近对48名患有D M D的男孩(4~7岁,初次使用类固醇治疗患者)进行的最新研究结果显示,在24周的治疗期内,每天服用不同剂量(2m g/k g和6m g/ k g)的显示炎症反应减少,且没有观察到严重的不良反应[32]㊂虽然V a m o r o l o n e的安全性优于糖皮质激素,但在使用高剂量组的患者中也出现了体重增加的不良反应,因为目前没有这种药物长期治疗效果的数据,导致相关的不良反应可能未观察到㊂值得注意的是,V a m o r o l o n e作为一种盐皮质激素受体拮抗剂和糖皮质激素受体激动剂,它也可能起到心脏保护作用[33]㊂2.2U t r o p h i n调节抗肌萎缩蛋白相关蛋白(U t r o i n)是d y s t r o p h i n结构上(同源性80%)和功能上类似的结构蛋白,通过上调这些蛋白质的表达可以缓解D M D[34]㊂E z u t r o m i d(S MTC1100)是一种口服生物分子,通过靶向u t r o p h i n-A启动子以增加u t r o p h i n表达㊂E z u t r o m i d(S MT C1100)及其相关化合物S MT022357都在临床前实验中被证明可以增加u t r o p h i n的产生,缓解肌营养不良症进程㊂然而该化合物的Ⅱ期试验因未显示出疗效而终止研发[35]㊂2.3组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶(H D A C)抑制剂是一类能改变组蛋白表观遗传标记,从而影响多个基因表达的化合物㊂H D A C抑制剂的作用机制主要是通过促进一些肌肉再生因子(如卵泡抑制素)的转录,在体外刺激肌肉生成,对抗m d x小鼠的肌肉退化㊂G i v i n o s t a t是一种H D A C抑制剂,具有抗炎㊁抗纤维化和促再生基因表达的作用[36]㊂G i v i n o s t a t的Ⅲ期试验(N C T03373968, N C T02851797)目前正在进行中,希望能得到预期的疗效和结果㊂2.4他汀类药物2015年,W h i t e h e a d等[37]描述了他汀类药物对治疗m d x小鼠的积极作用,吸引了众多研究者的眼球㊂与长期服用他汀类药物引起骨骼肌病和横纹肌溶解的结果不同,每天服用适量(5~ 10m g/k g)辛伐他汀可明显减轻炎症㊁纤维化㊁氧化应激和改善肌力㊂此外,辛伐他汀治疗还可以减轻D M D进展过程中的骨骼肌自噬[38]㊂然而,在一项评估他汀类药物治疗相关肌病风险的荟萃分析显示与服用安慰剂的患者疗效相比没有差别[39],出现这种差异的原因可能是服用他汀类药物的人群大多为老年患者,运动以及女性患者因素[40-41]也可能增加药物不良反应的风险,未来还需要更多研究证实他汀类药物治疗D M D的安全性㊂㊃171㊃‘临床荟萃“2021年2月20日第36卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2021,V o l36,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.综上所述,恢复肌营养不良蛋白的表达是治疗该病主要治疗目标,为了达到对D M D患者的理想治疗,我们需要联合不同的治疗策略,针对不同的疾病过程采取多种干预措施㊂基因编辑技术联合干细胞疗法是目前前景最好和充满希望的治疗方法,但要转化到临床试验阶段还需要克服很多的困难,如何解决C R I S P R-C A S9系统脱靶效应的问题以及构建理想的移植细胞是我们值得思考的问题㊂目前已经有一系列的动物实验甚至临床试验取得了令人鼓舞的结果,相信不久的将来D M D能够得到有效的治疗㊂参考文献:[1] B i r n k r a n tD J,B u s h b y K,B a n n C M,e ta l.D i a g n o s i sa n dm a n a g e m e n t o f D u c h e n n e m u s c u l a r d y s t r o p h y,p a r t1:d i a g n o s i s,a n dne u r o m u s c u l a r,r e h a b i l i t a t i o n,e n d o c r i n e,a n dg a s t r o i n t e s t i n a l a n d n u t r i t i o n a l m a n a g e m e n t[J].L a n c e tN e u r o l,2018,17(3):251-267.[2]I f t i k h a rM,F r e y J,S h o h a n M J,e t a l.C u r r e n ta n de m e r g i n gt h e r a p i e s f o r D u c h e n n e m u s c u l a r d y s t r o p h y a n d s p i n a lm u s c u l a r a t r o p h y[J].P h a r m a c o lT h e r,2020:107719. 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内科主治医师-308专业知识-骨骼肌疾病二[单选题]1.下列疾病中不属于自身免疫性疾病的有A.重症肌无力mbert-Eaton综合征C.进行性肌营养不良D.（江南博哥）慢性炎症性脱髓鞘性多神经病E.多发性肌炎正确答案：C[单选题]5.患者男性，20岁，早晨醒来发现四肢无力，不能起床，查体发现四肢肌张力减低，腱反射减低，感觉正常，病理征（-），心电图示U波，最可能的诊断是A.低钾型周期性瘫痪B.正常血钾型周期性瘫痪C.高钾型周期性瘫痪D.多发性肌炎E.癔症性瘫痪正确答案：A[单选题]6.女性，19岁。

因四肢弛缓性瘫痪收住院，完善检查后诊断为"急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病"，关于该患者预后的判断下列错误的是？A.病情发展到高峰时可累及呼吸肌，导致呼吸肌麻痹B.急性起病，四肢弛缓性瘫痪痊愈可能性极大C.患者若出现肢体和躯干的剧烈疼痛，预后差D.膝反射、肱二头肌反射恢复先于上下肢瘫痪的恢复E.遗留有后遗症的可能性不大正确答案：C参考解析：该病可出现疼痛，但是否出现疼痛及其疼痛程度与预后没有相关性。

[单选题]7.中枢性面瘫与周围性面瘫临床表现区别的关键是？A.肢体有无瘫痪B.伸舌有无偏斜C.有无病理反射D.有无皱额闭眼障碍E.有无鼓腮、吹气障碍正确答案：D参考解析：中枢性面神经麻痹，于颜面上部的肌肉并不出现瘫痪，因而闭眼、扬眉、皱眉均正常。

面额纹与对侧深度相等，眉毛高度与睑裂大小均与对侧无异。

[单选题]8.下列不属于骨骼肌疾病的是A.进行性脊肌萎缩症B.多发性肌炎C.进行性肌营养不良D.周期性瘫痪E.僵人综合征正确答案：A参考解析：进行性脊髓性肌萎缩症（SMA）又称脊髓性肌萎缩、脊肌萎缩症，是一类由脊髓前角运动神经元和脑干运动神经核变性导致肌无力、肌萎缩的疾病。

[单选题]9.下列说法错误的是A.周期性瘫痪是由于终板电位下降引起复极化阻断B.肌营养不良是肌肉实质性病变直接损害肌原纤维C.线粒体肌病是因缺乏某些酶或载体不能进行正常氧化代谢，ATP生成障碍影响肌肉能量供应D.肌炎是肌肉内炎性细胞浸润直接损害肌原纤维E.肌强直是膜电位不稳定所致正确答案：A参考解析：肌细胞膜电位异常:终板电位下降而引起肌膜去极化阻断，如:周期性瘫痪、强直性肌营养不良症、先天性肌强直症[单选题]10.可以出现肌强直的周期性瘫痪是A.低钾型周期性瘫痪B.高钾型周期性瘫痪C.正常血钾型周期性瘫痪D.心律失常型周期性瘫痪E.甲亢性周期性瘫痪正确答案：B[单选题]11.关于Becker型肌营养不良症，下列哪项描述不正确？A.较少见B.X连锁的隐性遗传C.发病和死亡年龄较晚D.病情进展快E.预后较好正确答案：D[单选题]12.Duchenne型肌营养不良患者多在25～30岁死于A.脑疝B.心力衰竭C.呼吸衰竭D.肾衰竭E.消耗性疾病正确答案：B[单选题]13.Duchenne型肌营养不良与Becker型肌营养不良共有的临床特点中不包括A.性连锁隐性遗传B.腓肠肌假肥大C.远端肢体无力D.血清CK水平增高E.肌电图和肌肉病理呈肌病改变正确答案：C[单选题]14.线粒体肌病和线粒体脑肌病的治疗中不包括A.高蛋白、高碳水化合物和低脂饮食B.静脉滴注ATP及辅酶AC.口服辅酶Q10D.口服左卡尼汀E.免疫抑制剂正确答案：E[单选题]15.10岁，男性儿童，四肢肌肉进行性无力、萎缩，以近端为重，双侧腓肠肌肥大，Gower征(+)关于该病下列正确的说法是A.后期发音、乔叫、眼球运动均可受累B.典型步态呈跨阈步态C.是一种X性连锁隐性遗传病D.血清肌酸激酶正常E.肌电图旱神经源性改变正确答案：C[单选题]16.患者，男性，35岁，四肢无力、僵硬2年，肢体活动后疼痛明显，睡眠时正常，运动时肌肉痉挛，继续运动后痉挛症状反而减轻，检查发现肌红蛋白尿对确定诊断有帮助的检查项目是A.前臂缺血试验B.肌电图C.胸部CTD.AChR-AbE.双肾B超正确答案：A[单选题]17.强直性肌炎最有诊断意义的体征是A.肌电网呈肌源性损害B.肌活检提示肌源性损害C.进行性肌无力D.肌球形成E.四肢肌张力增高正确答案：D[单选题]18.不属于进行性肌营养不良分型的是A.肢带型肌营养不良B.强直性肌营养不良C.面肩肱型肌营养不良D.假肥大型肌营养不良E.眼肌型肌营养不良正确答案：B[单选题]19.对周期性瘫痪概念描述最正确的是A.骨骼肌痉挛性瘫痪B.发作性骨骼肌痉挛性瘫痪同时伴血清钾降低C.反复发作性肌肉弛缓性瘫痪D.反复发作性骨骼肌弛缓性瘫痪为特征肌病，发作时多伴血清钾含量改变E.骨骼肌弛缓性瘫痪正确答案：D[单选题]20.17岁，男性，双上肢肌无力数年，翼状肩胛，肌电图呈肌源性改变，肌酸激酶轻度增高，肌活检提示肌浆网空泡化，正确的诊断是A.多发性肌炎B.进行性肌营养不良C.肌萎缩侧索硬化症D.guillain-Barre综合征E.进行性脊肌萎缩症正确答案：B[单选题]21.多发性肌炎的首选治疗是A.糖皮质激素B.免疫抑制剂C.血浆置换D.免疫球蛋白E.高蛋白饮食正确答案：A[单选题]22.与进行性肌营养不良发病相关的蛋白是A.抗肌萎缩蛋白B.肌球蛋白C.肌动蛋白D.肌钙蛋白E.原肌球蛋白正确答案：A[单选题]23.进行性肌营养不良症的下列哪项描述不正确A.是一组遗传性肌肉变性病B.病情进展缓慢，症状进行性加重C.累及肢体和头面部肌肉，少数有心肌受累D.对称性肌无力、肌萎缩，可有肌肥大E.肌电图运动单位电位时限增宽、波幅增高，多相波增多正确答案：E[单选题]24.在线粒体病的描述中不正确的是A.是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍ATP合成不足所致的多系统疾病B.其共同特征为轻度活动后即感到极度疲乏无力，休息后好转C.肌肉活检可见破碎红纤维D.如病变以侵犯骨骼肌为主，则称为线粒体肌病E.线粒体病是常染色体显性遗传正确答案：E[单选题]25.下列哪些疾病属于钠离子通道病A.高钾型周期性瘫痪B.低钾型周期性瘫痪C.强直性肌营养不良D.多发性肌炎E.先天性肌强直正确答案：A[单选题]26.Duchenne型肌营养不良症患者不包括下列哪些临床表现A.男性，12岁以后发病B.鸭步C.Gower征D.腓肠肌假肥大E.翼状肩胛正确答案：A[单选题]27.患者女性，35岁，因四肢无力4个月就诊。

进行性肌营养不良症神经病学章节整理进行性肌营养不良症是一组由遗传因素所致的原发性骨骼肌疾病，其临床主要表现为缓慢进行的肌肉萎缩，肌无力及不同程度的运动障碍。

本病可由多种遗传方式引起，其临床表现各具有不同的特点，因而形成许多类型。

★病因本病的病因研究已为世人所瞩目，数十年来，相继提出的有血管性，神经性，肌纤维再生错乱和细胞膜缺陷等学说，但大量的研究证据表明细胞膜缺陷在本病发生有重要地位，三分之一新生男婴患儿是由于基因突变所引起。

★临床表现1.假性肥大型肌营养不良X性连锁隐性遗传，基因位点在Xp21，基因的缺陷可导致骨骼肌中其编码蛋白dystrophin的缺乏，分为Duchenne和Becker两型，前者起病年龄早，病情重，进展快，dystrophin几乎缺如；后者起病年龄较迟，病情相对较良性，dystrophin量减少或有质的改变。

（1）Duxhenne型是肌营养不良中发病率最高，病情最为严重的一型，常早年致残并导致死亡，故称为“严重型”，几乎所有患者均为男孩，女孩患病极为罕见，多在3岁之后发病，可见患儿动作笨拙，跑，跳等均不及同龄小孩，因骨盆带及股四头肌等无力，致使行走缓慢，易跌倒，登楼上坡困难，下蹲或跌倒后起立费劲；站立时腰椎过度前凸，步行时挺腹和骨盆摆动呈“鸭步”样步态，仰卧起立时，必须先翻身与俯卧，以双手撑地再扶撑于双膝上，然后慢慢起立，称Gower征，随病情发展累及肩带及上臂肌时，则双臂上举无力，呈翼状肩胛，萎缩无力的肌肉呈进行性加重，并可波及肋间肌等，假性肌肥大最常见于双侧腓肠肌，因肌纤维被结缔组织和脂肪所取代，变得肥大而坚硬，假肥大也可见于三角肌，股四头肌等其他部位的肌肉，肌腱反射减弱或消失，随肌萎缩无力之加重及关节活动的减少，可出现肌腱挛缩及关节强硬畸形，大约在12岁左右便不能站立和行走，不少患儿伴心肌病变，心电图多有异常，如高R波，Q波加深等，部分患儿智力低下，大约在20岁左右，病人多因呼吸衰竭，肺部感染及心力衰竭等原因而死亡。

杜氏肌肉营养不良症基因型杜氏肌肉营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)是一种X染色体遗传疾病，它是由于DMD基因缺陷所引起的一种肌肉变性疾病。

DMD基因编码一种叫做肌酸激酶(Muscle creatine kinase, MCK)的酶，该酶在肌肉能量代谢中起重要作用。

DMD基因型的病人会导致肌肉无法正常工作，从而导致肌肉退化、变弱。

以下是该基因型相关的几个重要点：1. 基因型特征DMD基因型是由于X染色体上DMD基因中的突变而导致的。

每个人都有两个DMD基因，因为DMD基因位于X染色体上，所以男性有一个DMD基因，女性则有两个DMD基因。

若X染色体上的一个DMD基因有突变，则该基因就会失去正常的功能，引起DMD。

2. 症状表现DMD基因型病人的肌肉由于失去肌酸激酶而无法正确地代谢能量，导致肌肉逐渐萎缩，肌肉力量日益减弱。

病人大多被诊断为DMD的主要症状包括肌肉无力、肌肉萎缩、肌肉短缩、脊柱侧弯、心肌病变等。

通常在儿童时期就能发现症状，常常表现为站不稳、步态异常等。

3. 治疗方法DMD基因型的病人目前没有根治方法，但是可采取一些管理措施来缓解症状和延缓疾病的进展。

对于儿童患者来说，物理治疗可以有效地维护和改善其肌肉功能。

另外，药物治疗和基因治疗也在不断发展，比如肾上腺素能受体激动剂、干细胞治疗等。

4. 预防方法目前来说，无法预防DMD基因型的发病。

但是对于已经有家族历史的人来说，通过进行DNA检测可以检测出基因突变，及时采取措施来减少风险。

此外，还有一些常规的预防方法，如在生活中应避免暴力运动、定期做身体检查等。

总结起来，DMD基因型是一种由于DMD基因遗传突变引起的疾病，它会导致肌肉无法正确代谢能量，从而引起肌肉萎缩和短缩等症状。

目前尚无根治方法，但是通过物理治疗、药物治疗、基因治疗等可以有效地减轻症状、延缓疾病进展。

因此，如果存在临床症状，应该及时就诊，寻求专业的治疗。

Duchenne型肌营养不良伴心衰1例报告李强;唐伯儒;毕海宁;郭鑫;丛树艳【期刊名称】《临床神经病学杂志》【年(卷),期】2017(030)001【总页数】2页(P28,53)【作者】李强;唐伯儒;毕海宁;郭鑫;丛树艳【作者单位】10004沈阳,中国医科大学附属盛京医院神经内科;10004沈阳,中国医科大学附属盛京医院神经内科;10004沈阳,中国医科大学附属盛京医院神经内科;10004沈阳,中国医科大学附属盛京医院神经内科;10004沈阳,中国医科大学附属盛京医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R746.2Duchenne 型肌营养不良(DMD)是一种X染色体连锁的隐形遗传病，主要以缓慢进行性加重的对称性肌无力和肌萎缩为主要特点，晚期患者出现心肺系统功能衰竭，多于20岁左右死于心脏和呼吸衰竭[1]。

现报道1例DMD晚期伴心衰的患者如下。

患者，男，14岁，以“食欲不振、反酸伴心悸1周”为主诉于2016年5月24入院。

患者1周来无明显诱因出现食欲不振、反酸，进食较前明显减少，伴心悸、气短，无恶心、呕吐，无发热，无夜间阵发性呼吸困难及端坐呼吸，未在意。

渐出现食欲不振、反酸及心悸加重就诊我院，门诊以“肌营养不良”收入院。

病来睡眠欠佳，尿颜色发红，大便正常，体质量无明显变化。

患者4岁时发现患者走路异常，于我院诊断为“DMD”。

10岁时患者不能走路，13岁时行基因型检查示：Xp21基因18-47外显子缺失。

现患者卧床，日常生活不能自理。

查体：神清语明，轮椅推入病房，查体欠合作，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反应灵敏，双侧眼球向各方向运动充分，无眼震，无复视。

额纹对称，双侧鼻唇沟对称，示齿口角不偏，四肢腱反射正常，四肢肌张力减低，右上肢肌力Ⅲ+级，左上肢肌力Ⅱ-级，双下肢肌力0级，深浅感觉及共济运动检查不配合，双侧Babinski征阴性，颈软，胸廓畸形，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。

心浊音界向左下扩大，心率114次/min，心律齐，心音低，三尖瓣听诊区可闻及3/6级收缩期杂音，肺动脉瓣听诊区可闻第2心音分裂。

神经科医师如何阅读肌肉活检病理报告临床医师诊断神经肌肉疾病，应根据临床表现、肌电图、肌酶谱及肌肉活检组织学病变综合知识，同时结合自己的临床经验全面分析而后确立。

因为同样的病理学改变，可以在不同的肌病中出现，如看到肌营养不良的组织病理改变，出现在10岁左右或做轮椅的儿童要首先考虑假肥大型肌营养不良(Duchennetypedystrophy)，但同样的组织病理学改变出现在6个月的婴儿，伴有肌张力低下或中枢神经系统病变，那么要考虑先天性肌营养不良(congenitalmusculardystrophy)。

另外，同样的患者可能出现轻重不等的组织学图像，如杆状体肌病(属先天性肌病)，出现在临床病症表现较轻的患儿，组织学可见广泛的几乎所有的肌纤维受累;而出现在无力较重的成年患者，组织学仅可见少数肌纤维内有特征性的杆状体。

现将病理报告中常见的病理改变介绍如下。

常规组织学应观察的内容如下：常规HE染色：首先是区分正常肌肉活检组织，还是病理性的肌肉活检组织。

低倍镜下全面观察每一个肌束的肌纤维是否正常。

每一个肌束内的肌纤维的形态大小有无差异。

肌膜核分布在肌纤维周边，还是分布在肌纤维中心，肌膜核的数量有多少。

肌束内或肌束周有无脂肪纤维结缔组织增生性病变。

如发现有病变，应继续观察病变是局灶性的还是弥散性的，这些异常的组织学改变应考虑是神经源性?肌源性(肌病或肌营养不良)?还是其他病理学改变。

组织和酶组织化学染色：①ATP酶染色观察肌纤维的类型，大小、形态、分布，有无选择性肌纤维受累。

②NADH-TR染色除鉴别肌纤维类型、选择性肌纤维受累外，主要是观察肌纤维的内部结构是否正常，有无中央轴空、多轴空，靶纤维，虫蚀纤维，轮状纤维，环形纤维或过多的反响产物颗粒的聚集。

③PAS染色观察糖原的分布，有无过多的糖原颗粒沉积。

④油红O染色观察脂肪的分布，脂肪沉积在细胞内还是细胞外，鉴别人为因素造成的脂肪滴沉积。

⑤特异性酶活性增强的酸性磷酸酶染色显示肌纤维坏死、吞噬;碱性磷酸酶染色示炎症反响;非特异酯酶染色示坏死或运动终板。

一氧化氮合酶的结构与功能研究及其临床应用一氧化氮（Nitric Oxide，NO）是一种广泛存在于生物体内的气体分子，它可以通过一氧化氮合酶（Nitric Oxide Synthase，NOS）的催化作用而产生。

NOS是一种含有赖氨酸二肽基（L-arginine）结构域的酶，可以将L-arginine和氧气通过多步反应转化成NO。

NOS作为一种重要的调节因子，参与了许多不同类型的生理和病理过程。

因此，对于了解NOS的结构与功能研究，以及在临床上的应用具有重要的意义。

一氧化氮合酶的结构与功能研究NOS是一种组成蛋白质复合物的酶，在哺乳动物中包括三种亚型：内源性神经型NOS（nNOS）、内源性内皮型NOS（eNOS）和外源性诱导型NOS（iNOS）。

nNOS主要存在于神经系统中，eNOS主要存在于内皮细胞中，iNOS是由细胞因子诱导而发生表达的酶。

这三种亚型的结构存在差异，但其催化界面和催化机制基本相同。

NOS的结构一般存在于C型柿蒂纳（Cys-Tyr-Ile-Asn-Val-Asp）结构域中，这个结构域由一个赖氨酸加上一个α-氨基酸序列以及红色的半胱氨酸组成。

NOS的活性中心位于这个C型柿蒂纳结构域上，这个活性中心与NADPH和FAD相关。

NADPH提供一些阴离子带负电荷，从而促成了NOS催化反应的进行。

FAD和赖氨酸谷氨酰酶一起工作，促进了L-arginine加氧生成NO的反应。

同时，在NOS的多亚基复合物结构中，NOS也通过亚基之间的物理交互和电子传递来进行调控和发挥其催化作用。

除了开展NOS的分子间相互作用和调控相关的研究外，研究人员也对NOS和NO的在生理和病理过程中的作用展开了广泛的研究。

例如，在神经系统方面，nNOS通过调节进一步与电生理过程和神经显现过程相关的蛋白质的表达而发挥作用。

在心血管系统方面，eNOS的催化产物NO可直接作用于血管内皮细胞，导致正常的血管舒张，扩张血管，提高血流动力学，同时可抑制血管收缩因素，从而起到对心血管疾病的治疗作用。

DMD研究进展概述——2015年8月更新翻译：柏林夏丽特医学院，赛福地非盈利组织丁灿医生审校：华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟医生、潘邓记医生天津医科大学尹海芳教授香港大学陈凯珊医生本概述旨在于为患者及其家人提供杜兴氏肌营养不良症（以下缩写为DMD）治疗方法的研究进展，描述每种治疗方法的优缺点，并列出这些新治疗方法从实验室进入有患者参与的临床实验过程中需要克服的各种障碍。

备注：研发DMD治疗是一个飞速发展，包含广泛内容的大领域。

在一篇简要概述中不可能囊括每一方面的内容。

因此，本概述提供主要的治疗方法全面的发展。

一份由Gȕnter Scheuerbrandt博士翻译成几种语言杜氏疗法的补充概述，也可以在DMD本节找到。

链接线可以在这个页面的左侧底部找到。

问题杜兴氏肌营养不良症以首次报导该病的法国医师杜兴（Duchenne）命名，缩写为DMD （人类门德尔遗传病库OMIM 编号310200），发病率为每3600-6000个男孩中就有一人患此病。

本病是由dystrophin基因突变导致，该基因位于X染色体短臂 Xp21.2基因座。

在肌肉细胞中，dystrophin基因被翻译成dystrophin蛋白。

该蛋白的主要功能是将肌纤维骨架与肌纤维外的保护层连接起来，在肌肉收缩时 (运动) 这联机有稳定肌纤的作用。

如图1所示，我们可以把肌纤维骨架比作船锚，肌纤维外保护层可以比作船，那么Dystrophin蛋白就是连接两者的绳子。

功能丧失，船失去了船锚。

因此，DMD患者的肌纤维非常容易受损，肌肉在－般运动过程中都有可能受损伤。

因翻译出只具有部分功能的蛋白（如图3，船与船锚仍然可以相连，但是明显短一些）。

这样的一类基因突变会导致临床症状较轻的贝克型肌营养不良。

正在发展的治疗方法目前有许多种治疗方法正在研究中，其中的大多数均需要遵循相同的过程，由临床前期研究开始而发展到后临床研究。

首先会在取自患者的细胞中测试该治疗方法，之后在疾病动物模型中测试（通常为mdx小鼠模型)—若在细胞和动物实验中均得出信服的结果—可继续执行有患者参与的试验（临床试验）。