口服定位给药系统
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口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用
定义：
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
口服结肠定位给药系统的研究进展
口服结肠定位给药系统的研究进展郎美琦黄佳盛口服结肠定位给药系统（ｏｒａｌｃｏｌｏｎ—ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ。
ＯＣＤＤＳ）是通过口服给药．在结肠定位释放药物的一类制剂，是近年来发展起来的。
结肠输送药物缓慢．缺少运动刺激性，造成一个有利于稳定和增强局部吸收的环境，如果制成结肠靶向制剂后，使其在结肠部位释放。
就可避免药物破坏，增加吸收，提高生物利用度。
ＯＣＤＤＳ通过药物传递技术，使药物口服后，在卜消化道不释放，到达人体回肓肠部后，开始崩解或溶出．利用结肠给药系统可直接将药物送到病变部位，提高局部药物浓度．增加疗效；减小药物剂量，避免首过效应；而且结肠定位给药使药物释放时间与患者发病时间相符，减少了患者服药的麻烦和痛苦，提高其顺应性。
达到有效治疗的目的。
１结肠的特殊生理特点结肠介于盲肠和直肠之间。
一般结肠上段，尤其是升结肠部分，是口服给药主要吸收的部位。
结肠内有大量的酶系，主要有多糖酶、糖苷酶、偶氮还原酶等。
结肠处物质转运速度缓慢，转运时间比小肠要长，一般通过结肠的总转运时间为２２—３６ｈ。
通常生理条件下，结肠处的的平均ｐＨ较小肠高，小肠部位平均为６．５～６．８，结肠部位为７．０，如果患有结肠炎炎症疾病更会使ｐＨ值下降到ｌ一５。
２Ｉ＝ｌＪｌｔ结肠定位给药系统的作用机制及特点２．１ｐＨ依赖给药系统：一般在消化道内胃的ｐＨ为０．９—１．５，小肠为６．０—６．８。
在结肠为６．５～７．５。
采用相应ＰＨ条件下溶解的肠溶材料，使制剂在结肠ｐＨ范围内释放药物。
丙烯酸树脂（ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｓ）是一类无毒、价廉及ｐＨ敏感的聚合物，作为ＯＣＤＤＳ有很好的应用前景。
有学者对壳聚糖进行人工改造，半合成琥珀酸一壳聚糖及邻苯二甲酸一壳聚糖，体外实验表明两种材料均可阻止药物在胃的酸性环境中释放。
改善药物在碱性环境中的释放。
可作为ＯＣＤＤＳ的材料【“。
另外，还可以用醋酸纤维素酞酸酯（ＣＡＰ）作为包农材料。
药剂3 口服定时与定位给药
口服定时和定位释药系统
张娜 药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ） 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理
学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统 又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。
80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。
原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
7
chronopharmacologic drug delivery system
抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
6
chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。
2
3
chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物， 近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普 遍重视。
理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定
15
16
COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
张娜 药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ） 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理
学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统 又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。
80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。
原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
7
chronopharmacologic drug delivery system
抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
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chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。
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chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物， 近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普 遍重视。
理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定
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COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
口服定位给药系统
所有负荷剂量药物释放完为止，同时亲水胶体在逐
渐蚀解至完全溶蚀。
胃内膨胀给药系统
胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变 药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可 延长制剂在胃中的滞留时间。
胃内膨胀-控释组合给药
该给药系统是由膨胀室和控释体系组成，膨胀 室中含一种液体在体温下产气使室在胃内膨胀 漂浮。 组合系统的制法是将膨胀室与控释体系连在一 起装入胶囊内，控释体系为 ①含饱和药物的聚 合物基质即控制蚀解（骨架）体系和 ②渗透压 控释体系。
结肠的生理与药物的吸收
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为
升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。
乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为
重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。
结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。
但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其
吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴 组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的 吸收提供一条有效途径。
目的一类新型释药系统，其特点是能将
药物选择性地输送到胃肠道的某一特定
的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药
物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
胃内滞留制剂
胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长 制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的 吸收，提高生物利用度的目的。 胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内 滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内
合物在结肠内降解较慢，一般 6h 以上，所以药物
能否全部释放还有待研究。
渐蚀解至完全溶蚀。
胃内膨胀给药系统
胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变 药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可 延长制剂在胃中的滞留时间。
胃内膨胀-控释组合给药
该给药系统是由膨胀室和控释体系组成，膨胀 室中含一种液体在体温下产气使室在胃内膨胀 漂浮。 组合系统的制法是将膨胀室与控释体系连在一 起装入胶囊内，控释体系为 ①含饱和药物的聚 合物基质即控制蚀解（骨架）体系和 ②渗透压 控释体系。
结肠的生理与药物的吸收
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为
升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。
乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为
重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。
结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。
但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其
吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴 组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的 吸收提供一条有效途径。
目的一类新型释药系统，其特点是能将
药物选择性地输送到胃肠道的某一特定
的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药
物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
胃内滞留制剂
胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长 制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的 吸收，提高生物利用度的目的。 胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内 滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内
合物在结肠内降解较慢，一般 6h 以上，所以药物
能否全部释放还有待研究。
口服定时与定位缓控释制剂-精品医学课件
患者在临睡前(21时)服药，此后6h不释药，血 压也较低，约7h时释药(凌晨4-5时)，8h时血 药浓度达峰，可有效控制晨时血压。
盐酸维拉帕米渗透泵型脉冲控释片的制备
1. 片芯的制备
（1）含药层：将含药层原辅料分别过60目筛，取盐酸 维拉帕米240mg、聚氧乙烯PEO N750 100mg、氯化钠 24mg、PVPK30 32mg, 混匀，加95％乙醇制软材，过20 目筛制粒，45℃干燥12h，过18目筛整粒，加入1％硬脂 酸镁，混匀，备用。
脉冲式释药技术
是通过改变制剂的包衣膜厚度或包衣材料中 疏水、亲水性物质比例而调节药物的释放。
自调式技术
是由体内自身信息反馈机制达到自动控制药 物释放的目的，不需要任何外界干涉。
1. 定时释放式给药
高血压患者的血压有昼夜节律性，往往凌晨后 血压最高，因此抗高血压药在凌晨开始释药符 合时间治疗学的要求。如盐酸尼卡地平定时释 放片，采用干压包衣技术制得，规格20mg/片
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
HBS型胃漂 浮制剂的
原理
药物、 亲水凝胶骨架材料 （一种或多种） 附加剂等。 制成的胶囊剂、 片剂或其他剂型。
亲水凝胶 骨架材料
HPMC、EC、MC、HPC、HEC、 CMC、CMC-Na、PVP、PVA、
盐酸维拉帕米渗透泵型脉冲控释片的制备
1. 片芯的制备
（1）含药层：将含药层原辅料分别过60目筛，取盐酸 维拉帕米240mg、聚氧乙烯PEO N750 100mg、氯化钠 24mg、PVPK30 32mg, 混匀，加95％乙醇制软材，过20 目筛制粒，45℃干燥12h，过18目筛整粒，加入1％硬脂 酸镁，混匀，备用。
脉冲式释药技术
是通过改变制剂的包衣膜厚度或包衣材料中 疏水、亲水性物质比例而调节药物的释放。
自调式技术
是由体内自身信息反馈机制达到自动控制药 物释放的目的，不需要任何外界干涉。
1. 定时释放式给药
高血压患者的血压有昼夜节律性，往往凌晨后 血压最高，因此抗高血压药在凌晨开始释药符 合时间治疗学的要求。如盐酸尼卡地平定时释 放片，采用干压包衣技术制得，规格20mg/片
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
HBS型胃漂 浮制剂的
原理
药物、 亲水凝胶骨架材料 （一种或多种） 附加剂等。 制成的胶囊剂、 片剂或其他剂型。
亲水凝胶 骨架材料
HPMC、EC、MC、HPC、HEC、 CMC、CMC-Na、PVP、PVA、
第十二章定位
③胃内膨胀型滞留系统
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3．胃部定位控制释药系统的特点
（1）改善药物的吸收，提高生物利用度 对于
主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物，其吸
收和生物利用度可以得到改善和提高。
（2）提高药物的局部治疗效果 对于在胃及十
二指肠部位局部发挥药效的药物可以增加治疗
作用。
8
1．胃内粘附型 胃内粘附型释药系统属于生物粘附制剂 其设计原理主要是采用适宜的粘附材料作 为辅料，与药物制成固体制剂 口服后粘附材料通过静电吸引或由于水化 形成氢键而结合在胃黏膜或上皮细胞表面， 达到延长胃内滞留时间的目的。
36
四、中药胃部定位制剂的举例
左金胃内漂浮型缓释片的制备[23]：左金丸临床上常
10
2．胃内漂浮型 胃内漂浮型释药系统是指口服后可维持自身 密度小于胃内容物密度，于胃液中呈漂浮状 态的胃部定位控制释药系统，又称胃漂浮型 滞留制剂。
这种释药系统是根据流体动力学平衡体系原 理（hydrodynamically balanced drug delivery system, HBS）设计的胃内滞留 制剂。
同位素99m锝（99m Tc）标记的胃漂浮制剂最为 常用。99mTc具有半衰期短(6h)、辐射强度小的 特点，受试者易于接受。
34
（3）内窥镜法 将胃镜直接插入胃内观察胃内漂浮 片的残存状态，所获结果更为可靠，且不受其他因 素影响。
（4）磁标记法 实验前将制剂进行磁标记，再用一 个灵敏度高的生物磁性测定仪进行监测。由于不需 要进行射线照射，此法用于人体试验具有高度的安 全性。 （5）超声波检查法 该法曾用于评价水凝胶膨胀型 制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处具体位置、 进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况。
口服结肠定位释药系统的设计(一)
口服结肠定位释药系统的设计(一)作者：刘林，段芳，梁国成，陈求芳，廖华卫，周毅生【关键词】结肠定位释药；时滞效应；压力依赖；自调式；脉冲式口服结肠定位给药系统（，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。
溃疡性结肠炎、Crohn’s等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。
普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。
应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。
将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。
此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。
1结肠的生理特点及吸收机制结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分〔1〕。
临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。
结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。
第17-口服定时、定位释药系统
四、物理化学靶向制剂
（一）磁性靶向制剂
• 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性 靶向制剂。 • 1.磁性微球 • 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是 在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包 裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。
• 2.磁性纳米囊
（二）栓塞靶向制剂
• 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备 一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂， 通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成 栓塞的一类靶向制剂。
要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶
器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有
一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，
而载体应无遗留的毒副作用。
（一）靶向制剂的分类
• 按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或 靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内
的特定部位。
• 按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶
向制剂和物理化学靶向制剂等。
（一）靶向制剂的分类
• 被动靶向制剂：粒径 微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理 素成分及吸附的程度，进而粘附在巨噬细胞表 面，被巨噬细胞摄取，达到靶向。 • 主动靶向制剂：修饰 • 物理化学靶向制剂：物理、化学方法修饰
（二）靶向性评价
1.相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液
二、被动靶向制剂
(passive targeting preparation )
• 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动 靶向制剂的载体。
• 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。
药剂3 口服定时与定位给药
29
2. 压制包衣技术
压制方法制片
MF released/%
120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 Time/h 10 12 14
通过改变包衣厚度
或包衣材料中的疏 水、亲水性物质比 例 可以调节释药的间 隔时间。
Ⅰ Ⅰ Ⅰ
10% 15% 20% 0% 四种不同衣膜材料的时滞不同
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
6
chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。 如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。 80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。 原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
口服定时和定位释药系统
张娜
药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ）
是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理 学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统
又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
30
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra采用Skyepharma公司的 Geoclock技术，
2. 压制包衣技术
压制方法制片
MF released/%
120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 Time/h 10 12 14
通过改变包衣厚度
或包衣材料中的疏 水、亲水性物质比 例 可以调节释药的间 隔时间。
Ⅰ Ⅰ Ⅰ
10% 15% 20% 0% 四种不同衣膜材料的时滞不同
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
6
chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。 如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。 80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。 原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
口服定时和定位释药系统
张娜
药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ）
是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理 学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统
又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
30
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra采用Skyepharma公司的 Geoclock技术，
19章-20章-缓控迟释制剂与靶向制剂
（二）膜控型缓释、控释制剂
（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片
5.质量评价
（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法
根据《中国药典》2005年板的规定进行缓释、 控释制剂的体外药物释放度试验。
2.取样点的设计
释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且 累积释放率要求达到90%以上。
树脂+—药物 + X 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
（三）柱塞型定时释药胶囊
组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、 定时塞、水溶性胶囊帽。
柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。
酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单 层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物 层和酶层组成。
口服定位释药系统
口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃 肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药 物的剂型。
（四）胃定位释药系统
胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药 系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收 的药物或在酸性环境中溶解的药物，在 小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十 二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类 制剂。
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目前研究较多的是胃内滞留制剂及结肠 定位给药系统，是近几年来比较引人注 目的一类新型释药系统，其特点是能将 药物选择性地输送到胃肠道的某一特定 的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
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其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些 药物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
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传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还 存在专一性差、患者不易接受等问题。 而结肠靶向给药直接将药 方便患者使用。
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口服蛋白质多肽类药物往往在被吸收之前就被胃 肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。 结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区 段，而且药物在该部位停留时间较长（可达48h 以上），结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁 小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无 疑为蛋白多肽类药物的口服给药提供了一个最佳 的吸收场所。
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根据胃壁因附有黏蛋白而能自卫的机制而设计 含药的生物黏附聚合物与黏蛋白分子结合并保 持在上皮表面，延长药物胃滞留时间。 根据狗的胃排空试验，生物黏附聚合物在胃中 的停留时间，比非生物黏附聚合物长4～8倍， 药物分子恒定地加生物黏附聚合物释放。
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口服结肠给药系统
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结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服 后，在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲 部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥 局部或全身治疗作用。 20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越 来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多 种靶向性材料。
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胃内滞留控释剂型是一种比较理想的生物有效 给药系统，但还存在问题有待解决。 例如，人直立时，胃于左腹上部如一钩状囊斜 着悬挂，即胃呈立位，但如人倒卧，胃成横位， 胃排空时，浮起该制剂有可能先于食物而被排 出，故此类制剂不宜睡前服。
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胃内漂浮给药系统
胃内滞留制剂是根据流体动力学平衡原理设计， 由药物和一种或多种亲水性凝胶骨架材料及附 加剂制成的，常制成胶囊、片剂或其他制剂。
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制剂与胃液接触时，亲水胶体开始产生水化作用， 并在片剂表面形成了一层水不透性胶体屏障膜，这 一胶体界面层控制了制剂内外药物进入胃液的扩散 速率（似控制蚀解释放体系），并维持相对密度小 于 1（胃液的相对密度为1.004）。
因而制剂在胃液中保持漂浮状态，不致在胃排空时 与胃内食物一同经幽门排至小肠而驻留于胃，直至 所有负荷剂量药物释放完为止，同时亲水胶体在逐 渐蚀解至完全溶蚀。
药速率与含药量成正比。
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生物黏附给药系统
该类给药系统希望把药物结合在胃黏膜或上皮细 胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的，其基本 机制是该给药系统中的聚合物同黏膜通过静电吸 引或由于水化形成氢键而相互结合。
由于胃内特殊的生理环境（胃液呈酸性，胃黏膜
厚且总处于更新之中），使得这种给药系统可行
性较小。
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胃内滞留制剂
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胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长 制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的 吸收，提高生物利用度的目的。 胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内 滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内 膨胀系统、生物黏附系统、磁场定位于胃肠道 控释制剂等。
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虽然由于胃的表面积较小和对亲水药物小分子的非 渗透性，而不属药物的重要吸收部位，但可通过滞 留制剂在胃长时间释放药物，药物一部分受胃吸收， 另一部分（可能是大部分）通过小肠吸收。 延长制剂在胃内滞留的时间，主要根据流体动力学 平衡控释系统（HBS）原理设计，其中包括胃内漂 浮、粘浮、膨胀及其与上述控释剂型组合的给药系 统。
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胃内膨胀给药系统
胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变 药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可 延长制剂在胃中的滞留时间。
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胃内膨胀-控释组合给药 该给药系统是由膨胀室和控释体系组成，膨胀 室中含一种液体在体温下产气使室在胃内膨胀 漂浮。 组合系统的制法是将膨胀室与控释体系连在一 起装入胶囊内，控释体系为 ①含饱和药物的 聚合物基质即控制蚀解（骨架）体系和 ②渗 透压控释体系。
口服定位给药系统
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口 服 定 位 给 药 系 统 （ site controlled drug delivery system，SCDDS）是指利 用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部 pH 值、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运 机制等生理学特性，制备的能使药物于 胃肠道的特定部位释放的给药系统。
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结肠的生理与药物的吸收
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为 升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。 乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为 重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。
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结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。 但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其 吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴 组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的 吸收提供一条有效途径。
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口服结肠给药系统的临床应用特点
① 有些药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢 而失去治疗作用，而药物在结肠就不受这些影 响，把这些药物制成结肠靶向给药系统可以增 加其生物利用度。
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② 蛋白多肽类药物往往在上消化道中被酶降解， 使口服给药遇到很大困难，而大肠中蛋白水解酶 含量很低，把药物运送到大肠部释放，可以解决 酶屏障问题，而且发现多肽类药物在小肠末端的 吸收性很好，结肠靶向给药系统有望解决多肽类 药物的生理屏障问题。 ③ 在夜间发作的哮喘、心绞痛、关节炎等疾病 的治疗中，药物在结肠释放，将发挥脉冲作用。
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多单元漂浮给药系统
所谓多单元漂浮给药，是指由多个小型漂浮单位 如漂浮型小型微球、控释小丸等组成。 与一单元系统相比，该型系统在胃肠道表面的分 布面积大，局部刺激性减少，并很少受到消化道 输送食物节律的影响，疗效重现性好。
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如吡罗昔康聚碳酸酯空心微球，表面有大量的孔 道和空腔，使其能漂浮在胃肠液中，实验结果表 明该微球在人工胃液中无突释，约 8h 释完，释
目前研究较多的是胃内滞留制剂及结肠 定位给药系统，是近几年来比较引人注 目的一类新型释药系统，其特点是能将 药物选择性地输送到胃肠道的某一特定 的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
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其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些 药物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
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传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还 存在专一性差、患者不易接受等问题。 而结肠靶向给药直接将药 方便患者使用。
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口服蛋白质多肽类药物往往在被吸收之前就被胃 肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。 结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区 段，而且药物在该部位停留时间较长（可达48h 以上），结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁 小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无 疑为蛋白多肽类药物的口服给药提供了一个最佳 的吸收场所。
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根据胃壁因附有黏蛋白而能自卫的机制而设计 含药的生物黏附聚合物与黏蛋白分子结合并保 持在上皮表面，延长药物胃滞留时间。 根据狗的胃排空试验，生物黏附聚合物在胃中 的停留时间，比非生物黏附聚合物长4～8倍， 药物分子恒定地加生物黏附聚合物释放。
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口服结肠给药系统
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结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服 后，在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲 部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥 局部或全身治疗作用。 20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越 来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多 种靶向性材料。
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胃内滞留控释剂型是一种比较理想的生物有效 给药系统，但还存在问题有待解决。 例如，人直立时，胃于左腹上部如一钩状囊斜 着悬挂，即胃呈立位，但如人倒卧，胃成横位， 胃排空时，浮起该制剂有可能先于食物而被排 出，故此类制剂不宜睡前服。
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胃内漂浮给药系统
胃内滞留制剂是根据流体动力学平衡原理设计， 由药物和一种或多种亲水性凝胶骨架材料及附 加剂制成的，常制成胶囊、片剂或其他制剂。
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制剂与胃液接触时，亲水胶体开始产生水化作用， 并在片剂表面形成了一层水不透性胶体屏障膜，这 一胶体界面层控制了制剂内外药物进入胃液的扩散 速率（似控制蚀解释放体系），并维持相对密度小 于 1（胃液的相对密度为1.004）。
因而制剂在胃液中保持漂浮状态，不致在胃排空时 与胃内食物一同经幽门排至小肠而驻留于胃，直至 所有负荷剂量药物释放完为止，同时亲水胶体在逐 渐蚀解至完全溶蚀。
药速率与含药量成正比。
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生物黏附给药系统
该类给药系统希望把药物结合在胃黏膜或上皮细 胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的，其基本 机制是该给药系统中的聚合物同黏膜通过静电吸 引或由于水化形成氢键而相互结合。
由于胃内特殊的生理环境（胃液呈酸性，胃黏膜
厚且总处于更新之中），使得这种给药系统可行
性较小。
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胃内滞留制剂
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胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长 制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的 吸收，提高生物利用度的目的。 胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内 滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内 膨胀系统、生物黏附系统、磁场定位于胃肠道 控释制剂等。
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虽然由于胃的表面积较小和对亲水药物小分子的非 渗透性，而不属药物的重要吸收部位，但可通过滞 留制剂在胃长时间释放药物，药物一部分受胃吸收， 另一部分（可能是大部分）通过小肠吸收。 延长制剂在胃内滞留的时间，主要根据流体动力学 平衡控释系统（HBS）原理设计，其中包括胃内漂 浮、粘浮、膨胀及其与上述控释剂型组合的给药系 统。
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胃内膨胀给药系统
胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变 药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可 延长制剂在胃中的滞留时间。
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胃内膨胀-控释组合给药 该给药系统是由膨胀室和控释体系组成，膨胀 室中含一种液体在体温下产气使室在胃内膨胀 漂浮。 组合系统的制法是将膨胀室与控释体系连在一 起装入胶囊内，控释体系为 ①含饱和药物的 聚合物基质即控制蚀解（骨架）体系和 ②渗 透压控释体系。
口服定位给药系统
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口 服 定 位 给 药 系 统 （ site controlled drug delivery system，SCDDS）是指利 用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部 pH 值、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运 机制等生理学特性，制备的能使药物于 胃肠道的特定部位释放的给药系统。
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结肠的生理与药物的吸收
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为 升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。 乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为 重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。
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结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。 但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其 吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴 组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的 吸收提供一条有效途径。
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口服结肠给药系统的临床应用特点
① 有些药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢 而失去治疗作用，而药物在结肠就不受这些影 响，把这些药物制成结肠靶向给药系统可以增 加其生物利用度。
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② 蛋白多肽类药物往往在上消化道中被酶降解， 使口服给药遇到很大困难，而大肠中蛋白水解酶 含量很低，把药物运送到大肠部释放，可以解决 酶屏障问题，而且发现多肽类药物在小肠末端的 吸收性很好，结肠靶向给药系统有望解决多肽类 药物的生理屏障问题。 ③ 在夜间发作的哮喘、心绞痛、关节炎等疾病 的治疗中，药物在结肠释放，将发挥脉冲作用。
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多单元漂浮给药系统
所谓多单元漂浮给药，是指由多个小型漂浮单位 如漂浮型小型微球、控释小丸等组成。 与一单元系统相比，该型系统在胃肠道表面的分 布面积大，局部刺激性减少，并很少受到消化道 输送食物节律的影响，疗效重现性好。
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如吡罗昔康聚碳酸酯空心微球，表面有大量的孔 道和空腔，使其能漂浮在胃肠液中，实验结果表 明该微球在人工胃液中无突释，约 8h 释完，释