大学课程医学免疫学第16章免疫调节课件

免疫耐受
Immunological Tolerance
Tolerance refers to an antigen induced specific
unresponsiveness
概论
免疫耐受 指机体免疫系统在接触某种抗 原后产生的特异性免疫无反应状态（或 称为负免疫应答），表现为当再次接触 同一种抗原时，不发生可查见的反应， 但对其他抗原仍保持正常免疫应答。
（一）抗原因素与免疫耐受
抗原剂量过低，不足以激 活T细胞
低带耐受
抗原剂量过高
诱导Tr细胞活化 抑制免疫应答
抗原剂量
高带耐受
低带与高带耐受主要特征比较
参与细胞 产生速度 持续时间 抗原
低带耐受 T细胞 快 长 TD抗原
高带耐受 T、B细胞
慢 短 任何抗原
T、B细胞 免疫耐受 的特点
T细胞：
B细胞：
T cells bind strongly to MHC/self Ag
apoptosis
Tc periphery
Bone marrow
thymus
二、外周耐受
克隆清除及免疫忽视 克隆无能及不活化 免疫调节细胞的作用 细胞因子的作用 信号转导障碍与免疫耐受 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
一、PTK参与的激活信号转导 和PTP的负反馈调节
（一）信号转导中的蛋白激酶和蛋白磷酸酶
1．免疫细胞受体参与的调节作用通过信号转 导实现，其中涉及蛋白质磷酸化和脱磷酸化， 分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。 蛋白质中能够发生磷酸化的氨基酸残基主 要有：酪氨酸和苏氨酸/丝氨酸 蛋白酪氨酸激酶（PTK） 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）
logically immature
cells
➢ Differentiation state of cells
➢ Older, immunologically mature
➢ Relative undifferentiated B cell with only IgM, T cells in the thymic cortex
（二）克隆无能及不活化
虽然自身反应性的成熟的T、B细胞克隆 未被清除，但处于不活化状态，从而不 能对相应的特异性抗原产生免疫正应答 ，发挥相应的免疫效应，称为克隆无能 及不活化。
（二）克隆无能及不活化
imDC提呈自身抗原 组织细胞不表达协 同刺激分子
缺乏第二信号
导致克隆无能状态 →凋亡→克隆清除
抗原浓度低，抗原性弱；TCR亲和力低 APC不提呈某些自身抗原；生理屏障
实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）
MBP特异性 TCR基因
MBP + 弗氏佐剂
活化APC
初始T细胞不能 进入血脑屏障，
小鼠正常
外周MBP 量少
MBP-TCR＋ T细胞
效应Th1
穿过血脑屏
障，作用于 MBP＋细胞，
导致EAE
实验证实低浓度自身抗原导致的免疫忽视
“克隆无能”的淋巴细胞克隆
多数
一些
细胞凋亡 克隆排除
存活
适当条件（IL-2）
免疫应答
自身免疫病
Clonal anergy in B cells
Clonal anergy in B cells
自身抗原浓度适宜 时，虽能活化自身 反应性B细胞，但 Th不活化，不提供 细胞因子，B细胞 呈无能状态。如旁 路Th细胞被活化， 则引起自身免疫病
对自身抗原低应答的淋巴细胞在细胞因子的作 用下得以存活，有限增殖，维持末梢淋巴细胞
库容
T细胞：IL-7 B细胞：BAFF
（五）信号转导障碍与免疫耐受
负调控分子表达不足或缺陷，会破 坏免疫耐受，致自身免疫病
CTLA-4、PD-1、Lyn、PTEN
（六）免疫隔离部位的抗原 在生理条件下不致免疫应答
3.抗原免疫途径
静脉输注/口服抗原易导致全身耐受 4.抗原持续存在
5.抗原表位特点 抗原不同部位的决定基，其作用 不同，可诱导或抑制免疫应答
6.抗原变异与免疫耐受
因变异而产生模拟抗原，能与特异应 答的T及B细胞表达的受体结合，却不 能产生使细胞活化的第一信号，使细 胞处于免疫耐受状态
（二）机体因素与免疫耐受
2. 大量的PTK和PTP是 游离于胞浆中的，经由 受体分子传递的信号要 借助PTK和PTP在各种 底物上发挥作用，它们 必须先被招募到胞膜内 侧，并靠近受体跨膜分 子的胞内段
两种结构
一类序列特定的氨基酸基序
ITAM ITIM
—— 在受体分子胞内段上
SH2结构域
——在被招募的酶或信号分子上
（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体
B细胞补充APC对低浓度 抗原提呈的不足
抗体封闭抗原与BCR结合
活化、增殖和分化阶段
辅助受体促进活化信号的传导
共信号分子调节细胞的 活化、增殖、分化
效应阶段
Fas分子诱导的活化死亡 细胞因子调节免疫应答类型
基因水平 分子水平 细胞水平 独特型网络 整体和群体水平
第一节 分子水平的免疫调节
Factors that Favor immune affect response response
Favor tolerance
➢ Age of responding ➢ Fully differentiated; ➢ Newborn (mice), immuno-
animal
memory T & B
机体发育程度和年龄 胚胎期、新生期、成年期
动物的种属和品系 大、小鼠，有蹄类、灵长类
免疫抑制措施的影响 免疫抑制状态
Factors affecting tolerance
role of antigen
Factors which affect response
➢ Physical form of antigen
易于诱导，所需抗原量 所需抗原剂量较大，
低，发生快，持续时间 发生缓慢，耐受持续
长（数月~数年）
时间短（数周）
2.抗原类型及剂型
蛋白 单体
不能被APC 细胞提呈
T细胞 不被活化
B细胞不 产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
小分子、可溶性、非聚合单体物质——致耐原 大分子、颗粒性、蛋白质的复合物——免疫原
转移性：耐受T、B细胞可转移给非耐受个 体，使其获得耐受性
非遗传性：不可遗传，必须接触抗原获得
免疫耐受和免疫抑制的区别
第一节 免疫耐受的形成及表现
胚胎期
自身或外来的抗原刺激
不成熟的T、B细胞
形成免疫耐受 出生后
对相同抗原不引起应答
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受
1.胚胎期嵌合体形成中的免疫耐受
1．激活性受体 ITAM——…YxxL/Vx（7-11）YxxL/V…
YxxL/V中的酪氨酸在PTK的 作用下发生磷酸化，被带有 SH2结构域的其它PTK （ZAP-70）和信号分子所识 别，后者被招募并进一步活化， 启动激活信号转导
免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘
生理屏障
抑制性细胞因子及负 调控分子
第三节 免疫耐受与医学
建立免疫耐受
－－－降低机体的反应性，使免疫原成为耐受原
防止器官移植的排斥反应 自身免疫病和超敏反应的防治 控制母胎耐受，防止免疫性自然流产的发生
第三节 免疫耐受与医学
建立免疫耐受
口服免疫原，建立全身耐受 静脉注射抗原，建立全身耐受 移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 脱敏治疗，防止IgE抗体产生 防止感染 诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
不适宜的抗原量，特殊的抗原表位及 抗原表位的变异，均会导致免疫耐受
T细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及 分化因子，使T细胞克隆不能扩增，可 导致免疫耐受
胚胎期未被清除的自身应答细胞以免 疫耐受状态，存在于末梢淋巴组织中
（一）抗原因素与免疫耐受
抗 原 剂 量
High and low dose tolerance
Favor immune response
➢ Large, aggregated, complex molecules, properly processed
Favor tolerance
➢ soluble, aggregate-free, simple small molecules, not processed
（一）克隆清除及免疫忽视
对外周组织特异性自身抗原应答的T、B细胞 克隆，存在于外周淋巴器官及组织中，有机 会接触自身抗原。如T细胞克隆的TCR对组 织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织 特异自身抗原浓度高者，则经APC提呈，致 此类T细胞克隆清除（deletion）
（一）克隆清除及免疫忽视
如T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低 ，或这类自身抗原浓度很低，不足以活化相应的初 始T细胞，这种相应组织特异自身抗原与自身反应性 T细胞并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的状 态称免疫忽视（immunological ignorance）
Owen的观察 于1945年首先报道了在 胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐 受现象
异卵双生的牛
红细胞嵌合体
Medawar等实验 证实且揭示当体 内的免疫细胞处 于发育阶段，人 工可诱导其对 “非己”抗原产 生耐受
2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受
在胚胎发育期，不 成熟的自身免疫应 答细胞接触自身抗 原后，会被克隆清 除，形成对自身抗 原的耐受
免疫细胞对靶细胞的攻击 自身抗原肽拮抗剂的使用
打破免疫耐受
改变抗原的提呈； 增加抗原与免疫细胞的机会； 增强免疫活性细胞的活化； 去除抑制因素
※ 打破免疫耐受：提高机体对肿瘤细胞的敏感性， 治疗肿瘤； ※ 打破免疫耐受：重新唤起机体对持续感染病原的 应答，治疗慢性感染。