4-氯-3-羟基丁酸乙酯

2009年第29卷有机化学V ol. 29, 2009第12期, 1997～1999 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 12, 1997～1999xiangwensheng@*E-mail:Received February 16, 2009; revised June 5, 2009; accepted July 8, 2009.国家支撑计划(No. 2006BAD31B02)和黑龙江省杰出青年基金(No. JC200706)资助项目.1998有 机 化 学 V ol. 29, 2009酸酯[4]; Chartrain 等[5]筛选得到一株酵母, 可将4-氯乙酰乙酸乙酯生物转化成(S )-4-氯-3-羟基丁酸乙酯, 然后经氰化得到(R )-4-氰基-3-羟基丁酸酯.本合成路线如Scheme 1所示, 从廉价易得的手性原料L -(－)-苹果酸(2)出发, 酯化得到(S )-(－)-苹果酸二乙酯(3)[6], 3经硼烷二甲硫醚复合物(BMS)选择性还原α-羟基酯得到(3S )-3,4-二羟基丁酸乙酯(4)[7], 4再经选择性溴代得到5[8], 5最后由氰化钠处理得关键中间体1[2]. 该方法原料易得, 操作简便, 收率良好, 产物容易分离纯化, 是一条适合大规模制备(R )-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的新合成工艺路线.Scheme 11 试验部分1.1 仪器与试剂核磁共振谱采用Brucker 300 MHz 和ADVANCE DMX 500型核磁共振仪测定(TMS 为内标, CDCl 3为溶剂); 质谱采用Thermo Finnigan-LCQ Advantage 质谱仪测定(ESI-MS); 比旋光采用P1030型数显自动旋光仪.L -(－)-苹果酸、无水硫酸钠、氰化钠、碳酸氢钠、乙酸乙酯、硼烷二甲硫醚溶液、溴化氢醋酸溶液和层析硅胶(100～200目)为工业级; 无水乙醇、二氯亚砜、四氢呋喃和对甲基苯磺酸为分析纯试剂. 1.2 (S )-(－)-苹果酸二乙酯(3)的合成L -(－)-苹果酸2 (20.0 g, 149 mmol)溶于无水乙醇(300 mL, 5.15 mol), 冰浴冷却到0 ℃, 然后滴加二氯亚砜(24.7 mL, 338 mmol), 滴加完毕后室温搅拌20 h. 浓缩反应液, 剩余物溶于400 mL 饱和碳酸氢钠溶液, 用乙酸乙酯(400 mL ×2)萃取, 合并有机相, 用饱和食盐水(1000 mL ×2)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液浓缩得无色油状液体28.1 g, 产率98.9%, 25D[]α＝－14.82 (c6.0, 丙酮)[文献值[9]25D[]α＝－15.53 (c 12.08, 丙酮)]; 1HNMR(CDCl 3, 300 MHz) δ: 4.48 (dd, J ＝9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.31～4.11 (m, 4H), 3.28 (d, J ＝5.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J ＝16.5, 4.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J ＝16.8, 6.0 Hz, 1H), 1.33～1.24 (m, 6H); 13C N MR (CDCl 3, 100 MHz) δ: 173.17, 170.56, 67.43, 61.50, 60.06, 38.28, 13.97; MS (ESI) m /z : 189.13 [M —H]＋. 1H NMR 和13C NMR 值与文献值[10]相同.1.3 (3S )-3,4-二羟基丁酸乙酯(4)的合成3 (15 g, 78.9 mmol)溶于200 mL 无水四氢呋喃, 在室温氮气保护下滴加溶于二甲硫醚的硼烷溶液(10 mol•L －1, 8.1 mL, 81.3 mmol), 滴加完毕后, 搅拌0.5 h,然后在0 ℃下激烈搅拌一次性加入硼氢化钠(150 mg, 3.95 mmol), 搅拌0.5 h 后室温下继续搅拌7 h, 再向混合物中加入无水乙醇(40 mL)和对甲基苯磺酸(450 mg, 3.9 mmol), 溶液变混浊, 室温搅拌0.5 h, 然后将反应液浓缩, 产物经硅胶柱色谱纯化[流动相: V (正己烷)∶V (乙酸乙酯)＝1∶1], 得到无色油状液体10.5 g, 产率89.7%,25D []α＝＋6.67 (c 6.4, 氯仿)[文献值[11]25D []α＝＋6.0 (c6.4, 氯仿)]; 1H N MR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 4.26～4.10 (m, 3H), 3.70～3.47 (m, 2H), 2.59～2.45 (m, 2H), 1.29 (t, J ＝7.1 Hz, 3H); 13C N MR (CDCl 3, 100 MHz) δ: 173.02,69.37, 67.90, 61.19, 38.04, 14.17; MS (ESI) m /z : 147.06 [M －H]＋. 1H NMR 和13C NMR 值与文献值[11]相同.1.4 (S )-4-溴-3-羟基丁酸乙酯(5)的合成在0 ℃条件下, 20 mL 30%的溴化氢醋酸溶液(101 mmol)缓慢滴加入4 (10.0 g, 67.6 mmol)中. 滴加完毕后, 60 ℃反应6 h, 然后加入100 mL 无水乙醇, 继续搅拌4 h, 减压蒸除过量的乙醇和反应生成的乙酸乙酯, 剩余物溶解在400 mL 乙酸乙酯中, 用400 mL 饱和的碳酸氢钠溶液洗涤至中性, 然后再用400 mL 水洗涤一次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液浓缩, 浓缩后粗产物用硅胶色谱柱纯化[流动相: V (正己烷)∶V (乙酸乙酯)＝ 7∶1], 得淡黄色油状液体10.0 g, 产率70.1%, 25D []α＝－14.26 (c 1.1, 氯仿)[文献值[2]25D []α＝－14.0 (c 1.1, 氯仿)]; 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 4.29～4.23 (m, 1H), 4.20 (q, J ＝4.9 Hz, 2H), 3.53 (dd, J ＝7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J ＝9.3, 5.4 Hz, 1H), 2.63～2.39 (m, 2H), 1.30 (t, J ＝4.7 Hz, 3H); 13C N MR (CDCl 3, 100 MHz) δ: 171.89, 67.64, 61.07, 39.38, 37.51, 14.18; MS (ESI) m /z : 208.97 [M －H]＋. 1H NMR 和13C NMR 值与文献值[2]相同.1.5 (R )-4-氰基-3羟基丁酸乙酯(1)的合成5 (10 g, 47.4 mmol)溶解在20 mL [V (乙醇)∶V (水)＝4∶1]溶液中, 在50 ℃激烈搅拌条件下加入氰化钠(2.8 g, 56.9 mmol), 搅拌3 h, 冷却至室温, 减压蒸除乙醇, 剩余液体用乙酸乙酯(25 mL ×3)萃取, 合并的有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液浓缩, 浓缩粗产物经硅胶柱层析纯化[流动相: V (正己烷)∶V (乙酸乙酯)＝15∶1]N o. 12 吕世翔等：(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成新方法1999得淡黄色油状液体6.7 g, 产率90.5%, 25D[]α＝－31.02 (c 1.0, 氯仿)[文献值[2]25D[]α＝－31.3 (c 1.0, 氯仿)]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.39～4.31 (m, 1H), 4.20 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.74～3.52 (m, 4H), 1.30 (t, J＝7.1 Hz, 3H); 13C N MR (CDCl3, 100 MHz) δ: 171.25, 117.31, 64.02, 61.28, 40.14, 25.09, 14.20; MS (ESI) m/z: 156.09 [M－H]＋. 1H NMR和13C NMR值与文献值[2]相同.2 结果与讨论Claffey等[6]曾经以(D)-苹果酸为原料用SOCl2/ EtOH合成相应的二乙酯化合物, 具有较高的产率(97%)和较好的立体化学性, 我们在合成化合物3时, 用此方法把底物转化成L-(－)-苹果酸, 同样达到了理想效果, 产率达到98.9%.在制备化合物4时, 由于硼烷具有很好选择还原性, 首先选用硼烷作为还原剂. 使用BH3•DMS还原化合物3制备化合物4, 产率为89.7%, 接近文献[7]报道93%的产率. 但是因为BH3•DMS的市场价格相对较高, 设法选择其他还原剂来替代BH3•DMS. 分别尝试了用NaBH4, N aBH4/I2和NaBH4/ZnCl2来替代BH3•DMS[12], 但是均未达到理想效果. 当直接使用NaBH4作为还原剂时, 两个酯基都被还原生成(S)-1,2,4-三羟基丁烷, 不具有选择性; 当使用NaBH4/ZnCl2时, 反应过程经TLC 跟踪虽然有化合物4生成, 但有大量副产物(S)-1,2,4-三羟基丁烷生成, 选择性差; 使用NaBH4/I2时, 还原效果与使用NaBH4/ZnCl2相似. 因而未能成功地选择合适的还原剂来代替BH3•DMS.在制备化合物5时, 开始使用四溴化碳作为溴化试剂, 吡啶为溶剂[13]来取代(3S)-3,4-二羟基丁酸乙酯(4)的末端羟基, 但是没有产物生成. 当把溶剂换成CH2Cl2时[14], 虽然生成了化合物5, 但是产率很低, 只有28.6%. 由于四溴化碳价格较贵且毒性高, 而且产率相对较低. 尝试利用30% HBr/HOAc来代替四溴化碳[8], 得到了70%的收率.在由化合物5合成为目标化合物1时, 利用最常用的氰基化试剂NaCN, 当用EtOH/H2O作溶剂时[2], 产物光学纯度为25D[]α＝－31.02 (c 1.0, 氯仿), 产率为90.5%, 接近文献[2]报道95%的产率; 当用DMF作溶剂时[15], 产物光学纯度为25D[]α＝－30.56 (c 1.0, 氯仿), 产率仅50.0%.此方法合成的(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯, 所涉及反应均为已知反应, 而且此合成路线产率很高且易于操作, 但是从未见报道过使用此路线来合成(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯.3 结论本文研究了合成(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的新方法, 避免使用贵重原料试剂及生物酶, 用廉价易得的L-(－)-苹果酸为原料经四步反应, 且每步都有较高收率和好的立体异构专一性, 合成方法操作简单, 处理方便, 具有强的工业应用前景, 总收率为56.7%, 最终产物比旋光度为25D[]α＝－31.02 (c 1.0, 氯仿) [文献值[2]25D[]α＝－31.3 (c 1.0, 氯仿)].References1 Xu, G.; Sun, F. L.; Wu, J. P.; Yang, L. R. Chin. J. Org.Chem. 2007, 27, 768 (in Chinese).(徐刚, 孙丰来, 吴坚平, 杨立荣, 有机化学, 2007, 27,768.)2 Wang, G. J.; Hollingsworth, R. I. Tetrahedron: Asymmetry1999, 10, 1895.3 Bergeron, S.; Chaplin, D. A.; Edwards, J. H.; Ellis, B. S.W.; Hills, C. L.; Holt-Tiffin, K.; Knight, J. R.; Mahoney, T.;Osborne, A. P.; Ruecroft, G. Org. Process Res. Dev. 2006,10, 661.4 Zhao, J. Y.; Li, G. X. CN 1764636, 2006 [Chem. Abstr.2004, 10, 2522224].5 Chartrain, M.; Armstrong, J.; Katz, L.; King, S.; Reddy, J.;Shi, Y. J.; Tschaen, D.; Greasham, R. Ann. N. Y. Acad. Sci.1996, 799, 612.6 Claffey, M. M.; Hayes, C. J.; Heathcock, H. C. J. Org.Chem. 1999, 64, 8267.7 Song, H. Y.; Joo, J. M.; Kang, J. W.; Kim, D.; Jung, C.;Kwak, H. S.; Park, J. H.; Lee, E.; Hong, C. Y.; Jeong, S.W.; Jeon, K.; Park, J. H. J. Org. Chem. 2003, 68, 8080.8 Sinz, C. J.; Rychnovsky, S. D. Tetrahedron2002, 58, 6561.9 Kotian, P. L.; Chand, P. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3327.10 Drioli, S.; N itti, P.; Pitacco, G.; Tossut, L.; Valentin, E.Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2713.11 Yasohara, Y.; Kizaki, N.; Hasegawa, J.; Wada, M.;Kataoka, M.; Shimizu S. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12,1713.12 Periasamy, M.; Thirumalaikumar, M. J. Organomet. Chem.2000, 609, 137.13 Kovács-Kulyassa, Á.; Herczegh, P.; Sztaricskai, F. Tetra-hedron1997, 53, 13883.14 Miyazawa, M.; Ishibashi, N.; Ohnuma, S.; Miyashita, M.Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3419.15 Kumar, P.; Deshmukh, A. N.; Upadhyay, R. K.; Gurjar, M.K. Tetrahedron: Asymmetry2005, 16, 2720.(Y0902161 Qin, X.; Zheng, G.)。

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氯-3羟基丁酸乙酯制备
在四口烧瓶中加入乙醇500mL，4-氯乙酰乙酸乙酯50g，降温至0～5℃，分次加入硼氢化钾固体21g，继续搅拌3～4h。

TLC合格后，滴加冰醋酸调节pH，减压蒸馏，得4-氯-3羟基丁酸乙酯（含量为96.8%）。

奥拉西坦粗品制备
将30g 甘氨酰胺加入4-氯- 3羟基丁酸乙酯的乙醇溶液中，搅拌，分4次加入碳酸氢钠（约4h），控制体系pH=10～11，加入0.5g 催化剂A，回流反应12～16h，继续沸点搅拌，将体系内水带出，加入4.5g 活性炭，搅拌脱色，热滤，滤液减压浓缩至体系内有晶体析出，降温至0～5℃，搅拌结晶2h，过滤，得奥拉西坦粗品。

奥拉西坦粗品精制
将奥拉西坦粗品加入四口烧瓶中，按照1∶5加入乙醇水溶液（乙醇∶水=8∶1），加热溶解，加入活性炭脱色，过滤。

滤液减压浓缩至体系内有晶体析出，降温至0～5℃，搅拌结晶2h，过滤，得奥拉西坦半成品。

奥拉西坦
将奥拉西坦半成品加入四口烧瓶中，按照1∶2加入纯化水，加热溶解，加入活性炭脱色，过滤。

官网地址： 滤液减压浓缩至体系内有大量晶体析出，降温至0～5℃，搅拌结晶2h，过
滤，得奥拉西坦成品。

外消旋体4-氯-3-羟基丁酸乙酯的化学合成唐功【摘要】采用化学方法,从4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)出发,合成得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯(CHBE),收率为82.5%、纯度达96.779%,并对合成产物的结构进行了表征.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2010(027)012【总页数】3页(P18-19,30)【关键词】4-氯-3-羟基丁酸乙酯;化学合成【作者】唐功【作者单位】阿坝师范高等专科学校化学化工与生命科学系,四川,郫县,611741【正文语种】中文【中图分类】TQ225.244-氯-3-羟基丁酸乙酯 (Ethyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate，CHBE)是一种重要的有机中间体，分子中有多功能基团，其手性单一对映异构体(R)-和(S)-CHBE均是非常有前景的重要的手性砌块。

通过氯基的置换、还原等反应，或导入其它基团，可生成所需的手性药物中间体。

如(R)-CHBE可用于合成L-碱[1]、(-)-大内酰亚胺[2]和 (R)-γ-氨基-β-丁酸[3]，还可以转化生成(+)-负霉素[4]和手性2，5-环己二烯酮的合成子[5]。

但(R)-、(S)-CHBE不能直接通过商品获得，可由4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)还原得到。

作者在大量实践的基础上，用硼氢化钠来还原COBE合成外消旋体CHBE，并经红外光谱和质谱对其结构进行表征，为实现CHBE手性化合物的拆分奠定基础。

1 实验1.1 主要试剂与仪器4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)，金坛市恒安化工厂；硼氢化钠(分析纯)，中国医药(集团)上海化学试剂公司；其它试剂均为国产分析纯。

GC-14B型气相色谱仪(配有氢离子火焰检测器、C-R6A记录仪)，日本SHIMADZU；Tensor27型傅立叶红外光谱仪，德国布鲁克公司；QP5050A型质谱仪，日本岛津公司；2XZ-1型旋片真空泵，浙江黄岩求精真空泵厂。

1.2 方法1.2.1 合成原理在碱性环境中，硼氢化钠还原COBE为CHBE的反应式如下：1.2.2 合成过程(1)溶液A配制：称取1.89 g NaBH4，加入120 mL无水乙醇、10 mL 1%NaOH 溶液，即得0.05 mol NaBH4溶液。