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原料药中残留溶剂限度的确定方法前言药品的三个性质为安全、有效和质量可控。
杂质的研究应从对药品安全性和质量可控性两个方面的影响来考虑。
化学试剂作为广义概念上的杂质的一部分，也需要评估其残留对药品安全性和质量可控性的影响，其残留限度的制定也是如此。
如某化学试剂有基因警示结构，其限度应根据相应指导原则（《ICHM7》）制定。
如为无机盐，应根据无机盐的控制策略及相应指导原则制定，在API成品检测炽灼残渣，研究元素杂质（《ICHQ3D》）等。
某些有机试剂如残留溶剂中的四类溶剂的限度则应该先查找相应的安全性的数据，如动物毒理研究数据、职业环境暴露量研究数据等，然后根据安全性的数据计算相应的残留限度。
本文着重论述如何根据查到的安全性的数据计算化学试剂允许的残留限度。
通过PDE 计算限度ICHQ3C中收载了PDE的计算方法：PDE = NOEL x Mass Adjustment/[F1 x F2 x F3 x F4 x F5]其中PDE为允许日暴露量，单位为mg/天；NOEL为该杂质的最大无作用的剂量，单位为mg/kg/天。
Mass Adjustment为体重调整系数，一般取为50kg。
F1…..F5为各种修正因子，其含义与应取的值请查阅ICHQ3C相应内容，不再细述。
通过以上公式得出PDE的值之后，然后除以药品的最大日剂量，即得出该化学试剂的限度。
从LD50 计算NOEL很多时候我们查找不到NOEL的数据，我们只能查到LD50（半数致死量）。
目前最权威的计算方法出自欧盟原料药委员会在其发布的《原料药工厂中清洁验证指南》，其中收载了由LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000。
但这一公式却会误导PDE的计算，因为很多人会用这一公式计算出来的NOEL直接代入上文的公式计算PDE，却没有注意到《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天，而不是上文公式中的mg/kg/天。
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则指导原则编号：【H】G P H7-1化学药物残留溶剂研究的技术指导原则二OO五年三月目录一、概述 (1)二、基本内容 (2)(一)残留溶剂研究的基本原则 (2)1、确定残留溶剂的研究对象 (2)2、确定残留溶剂时需要考虑的问题 (2)3、残留溶剂分类及研究原则 (4)(二)研究方法的建立及方法学验证 (6)1、研究方法的建立 (6)2、方法学验证 (8)(三)研究结果的分析及质量标准的制定 (9)1、残留溶剂表示方法 (9)2、质量标准制定的一般原则及阶段性要求 (10)(四)需要关注的几个问题 (12)1、附录中无限度规定和未收载的有机溶剂 (12)2、未知有机挥发物 (12)3、多种有机溶剂综合影响 (13)4、中间体的残留溶剂 (13)5、制剂工艺对制剂残留溶剂的影响 (14)6、辅料残留溶剂的研究及对制剂的影响 (14)三、参考文献 (14)四、附录 (16)五、著者 (17)化学药物残留溶剂研究的技术指导原则一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。
本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of T echnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。
气相色谱测定溶剂残留时的注意事项GC-9801型气相色谱仪气相色谱仪的种类繁多，功能各异，但其基本结构相似。
气相色谱仪一般由气路系统、进样系统、分离系统（色谱柱系统）、检测及温控系统、记录系统组成。
广州标际生产的GC-9801型气相色谱仪用来检测有机溶剂，可以检测包装印刷品的溶剂残留量，还可检测单一溶剂的纯度或含量。
下面，主要说说日常气相色谱测定溶剂残留时的注意事项：①进样应注意的问题。
手不要拿注射器的针头及沾有样品的部位;不要有气泡;吸样时要慢、快速排出再慢吸，反复几次。
一些针头部分体积特别小的注射器吸样时要特别留意，如10毫注射器的金属针头部分体积只有0.6毫，即使有气泡也看不到，操作时可以多吸1～2剂，把注射器针尖朝上气泡上走到顶部再推动针杆排除气泡;进样速度要快(但不宜特快)，带芯子注射器凭感觉，每次进样保持相同速度，针尖到汽化室中部开始注射样品。
②氢气和空气的比例对FID检测器的影响。
氢气和空气的比例应1:10，当氢气比例过大时，FD检测器的灵敏度急剧下降。
在使用色谱，其他条不变时，灵敏度下降要检下氢气和空气流速。
氢气和空气有一种气体不足点火时发出“砰”的一随后就灭火，一般当你点火点着就灭，再点随后又灭是氢气量不足。
③如何判断FD检测器是否点着火。
不同的仪器判断方法不同，有基流显示的看基流大小，没有基流显示的用带抛光面的扳手凑近检测器出口，观察其表面有无水汽凝结。
④如何判断进样口密封垫是否该换。
进样时感觉特别容易用TCD检测器不进样时记录仪上有规则小峰出现，说明密封垫漏气该更换。
更换密封垫不要拧得太紧般更换时都是在常温，温度升高后会更紧，密封垫拧得太紧会造成进样困难，常常会把注射器针头弄弯。
⑤如何选择合适的密封垫。
密封垫分一般密封垫和耐高温密封垫，汽化室温度超过300℃时用耐高温密封垫，耐高温密封垫的一面有一层膜，使用时带膜的面朝下。
⑥怎样防止进样针不弯。
很多做色谱分析工作的新手常常会把注射器的针头和注射器杆弄弯，原因是：a.进样口拧得太紧。
残留溶剂处理及分析标准滞后目前实行的有关软包装复合产品溶剂残蹈量的国家标准，是制定于10多年前的GB／T10005。
该标准规定复合后产品的溶剂残留总量不能超过10mg／m2，既包括印刷时残留的苯类、醇类、酯类、酮类等溶剂，也包括复合时残留的酯类溶剂。
而且按气相色谱仪记录，还包括所有溶剂在化学反应过程中产生的气体。
同时，GB／们0005还限定苯类溶剂残留量不得超过3mg／m2。
若将此推荐性标准升级儿强制性，对提高软包装产品的安全性会起到很大的推动作用。
目前，我国的标准同其他国家相比仍然存在不小差距。
据有关方面介绍，欧洲对异丙醇、醋酸乙酯等各类溶剂的限量是5mg／m2，日本是3mg／m2；美国对甲苯的限量是2mg/m2，与我国国内的标准相比，要先进许多。
由于软包装产品一般先采用凹印里印，然后再进行干法复合或流延复合，国家标准只规定’了最终产品溶剂残留量的上限，但没有涉及印刷阶段的溶剂残留量。
笔者查阅了表印油墨标准与印油墨标准，其中规定溶剂残留量不超过30mg/m2，与国家标准和行业标准相比，这些油墨标准的确是太滞后了。
出于塑料薄膜的印刷复合生产过程中必然会存在有机溶剂的排放，这就涉及到生产环境的气体浓度许可问题。
笔者了解到，目前还在执行的卫生部工业企业设计卫生标准规定，车间空气中有害物质的最高允许浓度为：苯40mg／m3，甲苯100mg／m3，二甲苯1OOmg／m3，乙酸乙酯300mg／m3，乙酸丁酯300rug／m3。
据了解，前苏联当年的标准就规定甲苯与二甲苯不超过50mg／m3，乙酸乙酯不超过200mg／m3，乙酸丁酯不超过200mg／m3。
美国是按照体积浓度值（ppm）来制定标准的，规定甲苯与二甲苯不超100ppm，丁酮不超过200ppm，乙酸乙酯超过4OOppm，乙酸丁酯不超过150ppm。
根据笔者以前在软包装行业长期工作的经验，环境要求对软包装生产过程中溶剂残留量的控制至关重要。
当环境温湿度较高、气压较低时，即使接近临界参数还是比较危险的。
残留溶剂测定法残留溶剂测定法1 简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。
本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。
本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。
2 仪器和用具2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。
2.2 计算机，安装工作站软件。
2.3 色谱柱2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。
2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。
2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。
2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
3 供试品溶液和对照品溶液的制备3.1 供试品溶液的制备3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
