原料药残留溶剂试验的要求及常见问题分析-2011.4-北京周立春.pdf

原料药中残留溶剂限度的确定方法前言药品的三个性质为安全、有效和质量可控。

杂质的研究应从对药品安全性和质量可控性两个方面的影响来考虑。

化学试剂作为广义概念上的杂质的一部分，也需要评估其残留对药品安全性和质量可控性的影响，其残留限度的制定也是如此。

如某化学试剂有基因警示结构，其限度应根据相应指导原则（《ICHM7》）制定。

如为无机盐，应根据无机盐的控制策略及相应指导原则制定，在API成品检测炽灼残渣，研究元素杂质（《ICHQ3D》）等。

某些有机试剂如残留溶剂中的四类溶剂的限度则应该先查找相应的安全性的数据，如动物毒理研究数据、职业环境暴露量研究数据等，然后根据安全性的数据计算相应的残留限度。

本文着重论述如何根据查到的安全性的数据计算化学试剂允许的残留限度。

通过PDE 计算限度ICHQ3C中收载了PDE的计算方法：PDE = NOEL x Mass Adjustment/[F1 x F2 x F3 x F4 x F5]其中PDE为允许日暴露量，单位为mg/天；NOEL为该杂质的最大无作用的剂量，单位为mg/kg/天。

Mass Adjustment为体重调整系数，一般取为50kg。

F1…..F5为各种修正因子，其含义与应取的值请查阅ICHQ3C相应内容，不再细述。

通过以上公式得出PDE的值之后，然后除以药品的最大日剂量，即得出该化学试剂的限度。

从LD50 计算NOEL很多时候我们查找不到NOEL的数据，我们只能查到LD50（半数致死量）。

目前最权威的计算方法出自欧盟原料药委员会在其发布的《原料药工厂中清洁验证指南》，其中收载了由LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000。

但这一公式却会误导PDE的计算，因为很多人会用这一公式计算出来的NOEL直接代入上文的公式计算PDE，却没有注意到《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天，而不是上文公式中的mg/kg/天。

化学药物残留溶剂研究的技术指导原则指导原则编号：【H】G P H7-1化学药物残留溶剂研究的技术指导原则二OO五年三月目录一、概述 (1)二、基本内容 (2)(一)残留溶剂研究的基本原则 (2)1、确定残留溶剂的研究对象 (2)2、确定残留溶剂时需要考虑的问题 (2)3、残留溶剂分类及研究原则 (4)(二)研究方法的建立及方法学验证 (6)1、研究方法的建立 (6)2、方法学验证 (8)(三)研究结果的分析及质量标准的制定 (9)1、残留溶剂表示方法 (9)2、质量标准制定的一般原则及阶段性要求 (10)(四)需要关注的几个问题 (12)1、附录中无限度规定和未收载的有机溶剂 (12)2、未知有机挥发物 (12)3、多种有机溶剂综合影响 (13)4、中间体的残留溶剂 (13)5、制剂工艺对制剂残留溶剂的影响 (14)6、辅料残留溶剂的研究及对制剂的影响 (14)三、参考文献 (14)四、附录 (16)五、著者 (17)化学药物残留溶剂研究的技术指导原则一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。

根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。

本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of T echnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。

气相色谱测定溶剂残留时的注意事项GC-9801型气相色谱仪气相色谱仪的种类繁多，功能各异，但其基本结构相似。

气相色谱仪一般由气路系统、进样系统、分离系统（色谱柱系统）、检测及温控系统、记录系统组成。

广州标际生产的GC-9801型气相色谱仪用来检测有机溶剂，可以检测包装印刷品的溶剂残留量，还可检测单一溶剂的纯度或含量。

下面，主要说说日常气相色谱测定溶剂残留时的注意事项：①进样应注意的问题。

手不要拿注射器的针头及沾有样品的部位;不要有气泡;吸样时要慢、快速排出再慢吸，反复几次。

一些针头部分体积特别小的注射器吸样时要特别留意，如10毫注射器的金属针头部分体积只有0.6毫，即使有气泡也看不到，操作时可以多吸1～2剂，把注射器针尖朝上气泡上走到顶部再推动针杆排除气泡;进样速度要快(但不宜特快)，带芯子注射器凭感觉，每次进样保持相同速度，针尖到汽化室中部开始注射样品。

②氢气和空气的比例对FID检测器的影响。

氢气和空气的比例应1:10，当氢气比例过大时，FD检测器的灵敏度急剧下降。

在使用色谱，其他条不变时，灵敏度下降要检下氢气和空气流速。

氢气和空气有一种气体不足点火时发出“砰”的一随后就灭火，一般当你点火点着就灭，再点随后又灭是氢气量不足。

③如何判断FD检测器是否点着火。

不同的仪器判断方法不同，有基流显示的看基流大小，没有基流显示的用带抛光面的扳手凑近检测器出口，观察其表面有无水汽凝结。

④如何判断进样口密封垫是否该换。

进样时感觉特别容易用TCD检测器不进样时记录仪上有规则小峰出现，说明密封垫漏气该更换。

更换密封垫不要拧得太紧般更换时都是在常温，温度升高后会更紧，密封垫拧得太紧会造成进样困难，常常会把注射器针头弄弯。

⑤如何选择合适的密封垫。

密封垫分一般密封垫和耐高温密封垫，汽化室温度超过300℃时用耐高温密封垫，耐高温密封垫的一面有一层膜，使用时带膜的面朝下。

⑥怎样防止进样针不弯。

很多做色谱分析工作的新手常常会把注射器的针头和注射器杆弄弯，原因是：a.进样口拧得太紧。

残留溶剂处理及分析标准滞后目前实行的有关软包装复合产品溶剂残蹈量的国家标准，是制定于10多年前的GB／T10005。

该标准规定复合后产品的溶剂残留总量不能超过10mg／m2，既包括印刷时残留的苯类、醇类、酯类、酮类等溶剂，也包括复合时残留的酯类溶剂。

而且按气相色谱仪记录，还包括所有溶剂在化学反应过程中产生的气体。

同时，GB／们0005还限定苯类溶剂残留量不得超过3mg／m2。

若将此推荐性标准升级儿强制性，对提高软包装产品的安全性会起到很大的推动作用。

目前，我国的标准同其他国家相比仍然存在不小差距。

据有关方面介绍，欧洲对异丙醇、醋酸乙酯等各类溶剂的限量是5mg／m2，日本是3mg／m2；美国对甲苯的限量是2mg/m2，与我国国内的标准相比，要先进许多。

由于软包装产品一般先采用凹印里印，然后再进行干法复合或流延复合，国家标准只规定’了最终产品溶剂残留量的上限，但没有涉及印刷阶段的溶剂残留量。

笔者查阅了表印油墨标准与印油墨标准，其中规定溶剂残留量不超过30mg/m2，与国家标准和行业标准相比，这些油墨标准的确是太滞后了。

出于塑料薄膜的印刷复合生产过程中必然会存在有机溶剂的排放，这就涉及到生产环境的气体浓度许可问题。

笔者了解到，目前还在执行的卫生部工业企业设计卫生标准规定，车间空气中有害物质的最高允许浓度为：苯40mg／m3，甲苯100mg／m3，二甲苯1OOmg／m3，乙酸乙酯300mg／m3，乙酸丁酯300rug／m3。

据了解，前苏联当年的标准就规定甲苯与二甲苯不超过50mg／m3，乙酸乙酯不超过200mg／m3，乙酸丁酯不超过200mg／m3。

美国是按照体积浓度值（ppm）来制定标准的，规定甲苯与二甲苯不超100ppm，丁酮不超过200ppm，乙酸乙酯超过4OOppm，乙酸丁酯不超过150ppm。

根据笔者以前在软包装行业长期工作的经验，环境要求对软包装生产过程中溶剂残留量的控制至关重要。

当环境温湿度较高、气压较低时，即使接近临界参数还是比较危险的。

残留溶剂测定法残留溶剂测定法1 简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。

本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。

本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。

2 仪器和用具2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。

2.2 计算机，安装工作站软件。

2.3 色谱柱2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。

2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。

2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。

2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。

3 供试品溶液和对照品溶液的制备3.1 供试品溶液的制备3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。

2019.16科学技术创新本文介绍了生物蛋白衬底的性质及制备方法，采用射频磁控溅射方法在低温下基于生物蛋白质衬底成功实现了氧化物半导体ZnO 薄膜材料，并利用XRD 和SEM 表征了薄膜的性质。

项目支持情况：吉林省大学生创新创业训练计划项目2018S1108，吉林省科技厅科技项目20170101111JC ，吉林省教育厅科技项目JJKH20170243KJ。

图2玉米蛋白基ZnO 薄膜的SEM 图1概述药品中的残留溶剂指的是在制作药品以及原料药、辅料和制剂生产过程中使用的有机化合物，在生产工艺中没能完全去除、剩余在药品内的部分。

如果药品内部的残留溶剂高于安全值，对人类身体和周围的环境都会造成一定的危害，因此现阶段药品中残留溶剂的含量以及有效测量控制手段已经越来越受到人们的重视。

1997年7月国际人用药品注册技术协调会将药品生产过程中的常见的有机溶剂按照对人体、环境影响程度的大小，分为了四类，并细致的规定了每种溶剂的残留安全值。

这四类溶剂的划分原则为：第一类为严禁使用的有机溶剂，它们会诱发人类内部癌细胞的发展，被称为人体致癌物，或者会对环境造成严重不可逆的污染。

第二类溶剂是应限制使用的有机溶剂，是指能够导致生物体内发生不可逆毒性反应的试剂。

第三类有机试剂是毒性相对较低的试剂，通常情况下如果药品内存在少量的此类试剂不会对人体造成危害影响。

第四类是尚缺少相关毒性资料的试剂。

随着科学技术水平的不断发展，人们对试剂的划分已经进行了数次分类修改，当前药品残留溶剂的控制已成为药品质量控制的重要组成部分，本人将以药品残留溶剂控制的难点作为切入点，对药品残留溶剂的检测理念和方法进行必要的分析。

2药品残留溶剂控制的难点一般来说同一品种的药品中含有的残留溶剂具有很大的不确定性，这种不确定性是药品残留溶剂控制和检测的难点之一。

由于药品中残留溶剂是根据药品生产中使用的有机溶剂确定的，因此即便同一种药，在不同等生产厂家生产，其中残留的溶剂也存在差异，因此对于这种情况，无法对某一种药品规定出统一的检测方法和安全范围，给检测工作带来了一定的难度。

残留溶剂检查法1.目的建立残留溶剂检查法的标准操作程序2.范围适用于残留溶剂检查3.责任人QC4.程序4.1.简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

药品中常见的残留溶剂及限度见2010版药典二部附录VIII P附表1。

除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。

下面主要介绍溶液直接进样法4.2.仪器与用具4.2.1.色谱柱4.2.1.毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。

（1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

（2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱，（3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二笨基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氢丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。

（4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。

4.2.2.填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。

4.3.试药与试液水或合适的有机溶剂溶解样品。

4.4.操作方法4.4.1.供试品溶液的制备精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。

4.4.2.对照品溶液的制备精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。

如用水作为溶剂，应先将待测有机溶剂溶解在50%二甲基亚砜或N,N二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀释；若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液的色谱峰面积不应超过供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积得2倍。

药典溶剂残留标准国家标准药典溶剂残留标准国家标准是指在药品生产过程中，对于药物中残留的溶剂成分所做的国家标准规定。

溶剂残留是指在制药过程中使用的有机溶剂，如乙醇、丙酮、乙酸乙酯等，由于挥发不完全或者反应不完全而残留在最终的药品产品中。

这些残留物可能会对人体健康造成危害，因此有必要对其进行严格的控制和监测。

国家药典对于药品中溶剂残留的标准是非常严格的，它们不仅要求对于溶剂的种类和使用量进行限制，同时也规定了对于残留物的检测方法和限量要求。

这些标准的制定是为了保障药品的质量和安全，确保患者在使用药品时不会受到溶剂残留物的危害。

在药品生产中，溶剂残留的控制是一个非常重要的环节。

首先，药品生产企业需要选择合适的溶剂，并严格按照国家标准的要求来使用和控制溶剂的使用量。

其次，生产过程中需要采取适当的工艺措施，确保溶剂能够充分挥发和反应，减少残留物的生成。

最后，在成品药品中需要进行严格的残留物检测，确保药品符合国家标准的要求。

对于溶剂残留标准的监测，国家药典规定了一系列的检测方法和限量要求。

这些方法包括气相色谱法、液相色谱法等，可以对不同种类的溶剂残留进行快速、准确的检测。

同时，国家标准也对于不同种类的药品制剂规定了不同的残留限量，以确保药品的安全性和有效性。

总的来说，药典溶剂残留标准国家标准的制定和执行，对于保障药品质量和患者健康起着非常重要的作用。

药品生产企业需要严格按照国家标准的要求来控制和监测溶剂残留，确保药品的质量和安全。

同时，监管部门也需要加强对于药品生产过程的监督和检查，确保药品生产符合国家标准的要求。

在未来，随着药品监管的不断加强和技术的不断进步，相信药典溶剂残留标准国家标准会不断得到完善和提高，为我国的药品质量和患者健康保驾护航。

同时，也希望药品生产企业和监管部门能够共同努力，确保药品的质量和安全，为人民群众提供更加优质的药品产品。

我觉得应该从以下几点去做好残留溶剂检查，并应从以下几个方面展开讨论。

一、首先应学习和熟练掌握中国药典2005年版二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法的有关要求；主要是以下几点：1、色谱柱的选择，一般现在都要选择毛细管柱，如果你们公司很有条件，那么极性和非极性的色谱柱都购买吧！我们用的是中极性的色谱柱，一般做有机溶剂残留大多数是可以了。

2、供试品溶液的制备，主要是根据供试品的溶解度来选择，同时也要考虑对照品在该溶剂中的溶解性。

一般首先选择溶剂水、DMF、DMSO，再考虑其它溶剂。

3、测定法的选择，等温和程序升温法，进样方面主要有顶空和直接进样法，这个主要根据自身实际条件来选择。

4、其它就不多说了，主要看一下该残留溶剂测定法后面的【附注】，药品中常见的残留溶剂及限度，还有相对保留时间的参考值，这个对实际做某个品种时很有用，可以提前大概知道该残留溶剂的保留时间。

二、残留溶剂检查方法的选择和验证要点1、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。

因残留溶剂会影响产品的安全性，故需对其进行研究。

2、残留溶剂检查方法的选择残留溶剂的测定一般采用气相色谱法，推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。

对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如离子色谱法等。

测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器，下面分别进行介绍：2.1 确定被测的有机溶剂根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。

通常应对制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。