附录3+生物制品附

重组B亚单位／菌体霍乱疫苗（肠溶胶 囊）（2010年版增补本）
水痘减毒活疫苗
二、生物制品生产用辅料
1.生物制品生产用常用辅料及分类 2.风险等级分级及用于生产的质量控制要求
风险等级分级原则：原材料来源、生产 以及对生物制品潜在的毒性和外源因子 污染风险等，从低到高分为四级；
各级生物制品原材料至少应进行的质量 控制要求：来源和资质证明、检测要求 、病毒污染物控制以及供应商评估等
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生物制品通则：生物制品生产检定用动物细 胞基质制备及检定规程（修订）
一、对生产用细胞基质总的要求 (一)细胞系/株历史资料 (二)细胞培养操作要求 (三)细胞库 (四)细胞检定 (五)生产细胞培养
二、连续传代细胞系的特殊要求 Vero、CHO、NS0细胞等 三、人二倍体细胞株的特殊要求 MRC-5、2BS、KMB17等 四、重组细胞的特殊要求
六、特异性免疫血浆制备及其 供血浆者免疫要求
(一)血浆 (二)供血浆者 (三)供血浆者免疫
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生物制品通则：
免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程（修订） 一、马匹选购 二、马匹检疫 三、马匹免疫及采血 四、血浆分离 五、马匹管理
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通用性技术要求： 总论 General Monographs
一、总则 二、透视检查 三、标签 四、包装 五、药品说明书
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生物制品通则： 生物制品贮存和运输规程（修订）
总则 生物制品贮藏管理要求 生物制品运输管理要求
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生物制品通则： 生物制品国家标准物质制备和标定规程（修订） 一、定义 二、标准物质的种类 三、标准物质的制备和标定 四、标准物质的审批 五、标签及说明书 六、标准物质的索取和保管

关于发布《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》无菌药品等 5 个附录的公告2011年02月24日发布国家食品药品监督管理局公告2011 年第16 号关于发布《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》无菌药品等5 个附录的公告有关管理事宜的公告根据卫生部令第79 号《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5 个附录，作为《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》配套文件，自2011 年 3 月1 日起施行。

特此公告。

附件：1．无菌药品2．原料药3．生物制品4．血液制品5．中药制剂国家食品药品监督管理局二一一年二月二十四日附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。

第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。

第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。

每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

药品生产质量管理规范年修订附录生物制品文件管理序列号：[K8UY-K9IO69-O6M243-OL889-F88688]附录3：生物制品第一章范围第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。

采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。

第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。

第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。

这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。

（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。

（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。

第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。

第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。

第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。

第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。

从GMP制度的性质来看，又可分为两类： ①将GMP作为法典规定。如美国、日本、中国的
GMP。 ②将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品
生产和质量管理的指导作用,如联合国WHO的GMP。
CFDA
国家食品药品监督管理总局——正部级 省食品药品监督管理局（处） 市食品药品监督管理局（科）
现场检查： 省FDA：一般GMP认证 CFDA：注射剂、放射性、生物制品认证
药品管理法（ 2001年） ——主席令第四十五号
药品管理法实施条例（ 2002年） ——国务院令第360号
药品生产质量管理规范 （2010年修订）（卫生部令第79号）
附录1：无菌药品
附录2：原料药 附录3：生物制品 附录4：血液制品
计划新增附录： 确认与验证 计算机化系统
附录5：中药制剂
药品经营质量管理规范
序和GMP指南
册监督管理程序和GMP指南。
技术指南及解释等
• 颁布实施的一些技术指南和对一些法规条 款所做出的解释。
法规（Regulation）： (EC) No 726/2004人用及兽用药批准和监督及建立欧洲药 品
局的共同体程序
法令（Directive）： 2001/83/EC 《关于人用药品的欧洲议会及其理事会指令》
欧盟药事法规第4卷：人用药品及兽药的GMP指南
基本要求 第一部分——基本要求I药品生产的GMP原则 第二部分——基本要求II原料药生产的GMP原则
附录（19个） 无菌药品、人用生物制品、放射性药品等……
Active substance 原料药 Manufacturing 生产 Impurities 杂质 Specifications, analytical procedures and analytical validation

2020年《生物制品》GMP附录属解析本文来自网络在本次修订之前，《生物制品》GMP附录属于在2011年3月发布的中国GMP 附录3。

在实施《疫苗管理法》和新冠肺炎疫情爆发的综合局面下诞生的这部GMP 修订稿到底有哪些变化呢？笔者根据自己的工作经验和行业认知，为各位解析如下。

变化一：生物制品分类范围进行了调整解析：新版文件对于生物制品分类中的疫苗内容进行了修订，使用疫苗来统一描述，而不是再采用细菌类疫苗和病毒类疫苗分开介绍。

2010版文件2020版文件具体要求第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。

第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。

第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。

第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。

未经批准的人员不得进第六条应当加强对关键人员的培训和考核，培训内容至少包括相关法律法规、安全防护、技术标准等，并应当每年对相关人员进行专业考核。

从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。

第七条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。

疫苗生产企业生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有药学、医学等相关专业本科及以上学历（或中级以上职称），并具有5 年以上从事相关领域生产质量管理经验，以保证能够在生产、质量管理中履行职责，并承担相关责任。

生物制品第一章范围 (1)第二章原则 (2)第三章人员 (2)第四章厂房与设备 (3)第五章动物房及相关事项 (5)第六章生产管理 (6)第七章质量管理 (8)第八章术语 (8)第一章范围第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。

采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。

第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。

第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。

这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。

（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。

（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。

第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。

第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。

第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。

附录3:生物制品第一章范围第一条生物制品得制备方法就是控制产品质量得关键因素、采用下列制备方法得生物制品属本附录适用得范围:(一)微生物与细胞培养,包括DNA重组或杂交瘤技术;(二)生物组织提取;(三)通过胚胎或动物体内得活生物体繁殖、第二条本附录所指生物制品包括:细菌类疫苗(含类毒素)、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理得体内及体外诊断制品,以及其它生物活性制剂,如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

第三条生物制品得生产与质量控制应当符合本附录要求与国家相关规定、第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性,应当对生物制品得生产过程与中间产品得检验进行特殊控制:(一)生物制品得生产涉及生物过程与生物材料,如细胞培养、活生物体材料提取等。

这些生产过程存在固有得可变性,因而其副产物得范围与特性也存在可变性,甚至培养过程中所用得物料也就是污染微生物生长得良好培养基。

(二)生物制品质量控制所使用得生物学分析技术通常比理化测定具有更大得可变性。

(三)为提高产品效价(免疫原性)或维持生物活性,常需在成品中加入佐剂或保护剂,致使部分检验项目不能在制成成品后进行。

第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其她相关人员(包括清洁、维修人员)均应根据其生产得制品与所从事得生产操作进行专业知识与安全防护要求得培训。

第六条生产管理负责人、质量管理负责人与质量受权人应当具有相应得专业知识(微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等),并能够在生产、质量管理中履行职责。

第七条应当对所生产品种得生物安全进行评估,根据评估结果,对生产、维修、检验、动物饲养得操作人员、管理人员接种相应得疫苗,并定期体检。

第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量与安全性有潜在不利影响得人员,均不得进入生产区进行操作或质量检验、未经批准得人员不得进入生产操作区、第九条从事卡介苗或结核菌素生产得人员应当定期进行肺部X 光透视或其它相关项目健康状况检查。

GMP附录术语汇总现行GMP除正文外共收载5个附录，分别是：附录1-无菌药品、附录2-原料药、附录3-生物制品、附录4-血液制品、附录5-中药制剂，现将上述附录中术语整理汇总如下。

附录1：无菌药品（一）吹灌封设备指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器，可连续进行吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）操作。

（二）动态指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。

（三）单向流指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。

单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。

（四）隔离操作器指配备B级（ISO 5级）或更高洁净度级别的空气净化装置，并能使其内部环境始终与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统。

（五）静态指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。

（六）密封指将容器或器具用适宜的方式封闭，以防止外部微生物侵入。

附录2：原料药（七）传统发酵指利用自然界存在的微生物或用传统方法（如辐照或化学诱变）改良的微生物来生产原料药的工艺。

用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子产品，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类。

（八）非无菌原料药法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。

（九）关键质量属性指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。

（十）工艺助剂在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。

（十一）母液结晶或分离后剩下的残留液附录3：生物制品（十二）原料指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料，不包括辅料。

（十三）辅料指生物制品在配制过程中所使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等。

附录4：血液制品无附录5：中药制剂（十四）原材料指未经前处理加工或未经炮制的中药材。

关于发布《药品生产质量管理规（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告2011年02月24日发布国家食品药品监督管理局公告2011年第16号关于发布《药品生产质量管理规（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告根据卫生部令第79号《药品生产质量管理规（2010年修订）》第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个附录，作为《药品生产质量管理规（2010年修订）》配套文件，自2011年3月1日起施行。

特此公告。

附件：1．无菌药品2．原料药3．生物制品4．血液制品5．中药制剂国家食品药品监督管理局二○一一年二月二十四日附录1：无菌药品第一章围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。

第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区分区域（室）进行。

第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。

每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

附录3兽用生物制品第一章总则第一条兽用生物制品系指以天然或人工改造的微生物、寄生虫、生物毒素或生物组织及代谢产物等为材料，采用生物学、分子生物学或生物化学、生物工程等相应技术制成，用于预防、治疗、诊断动物疫病或改变动物生产性能的制品。

第二条本附录所指兽用生物制品（以下简称制品）是除动物体外疫病诊断或免疫监测试剂外的其他所有制品。

第三条制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。

第四条制品生产应对原辅材料、包装材料、生产过程和中间产品等进行控制。

生产涉及活的微生物时，应采取有效的防护措施，确保生物安全。

第二章人员第五条从事制品生产、质量检验、质量控制及相关岗位的人员均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行安全防护和生物安全要求的培训和考核。

第六条应当根据生产和检验所涉及病原微生物安全风险评估的结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、涉及人畜共患病疫苗的生产和管理人员进行定期专项体检，并接种相应的疫苗。

第七条生产期间，未采用规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域进入到操作其他制品或微生物的区域。

第八条从事生产操作的人员与动物饲养人员不得兼任。

第三章厂房与设备第九条制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适应。

制品生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：注：（1）A、B、C、D 4个级别相关标准见无菌兽药附录。

（2）指轧盖前产品处于较好密封状态下。

如处于非完全密封状态，则轧盖活动需设置在与分装或灌装活动相同的洁净级别下。

第十条各类制品生产过程中涉及一、二类病原微生物操作，其空气净化系统等设施还应符合《兽用疫苗生产企业生物安全三级防护标准》。

第十一条生产过程中使用某些特定活生物体（如芽孢）阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行。

第十二条操作一、二类病原微生物、人畜共患病病原微生物、芽孢菌以及特定微生物（如高致病性禽流感灭活疫苗生产用毒株）应在独立的建筑物内进行，其生产设备须专用，并有符合相应规定的防护措施和消毒灭菌、防散毒设施。

关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告2011年02月24日发布国家食品药品监督管理局公告2011年第16号关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告根据卫生部令第79号《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个附录，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件，自2011年3月1日起施行。

特此公告。

附件：1．无菌药品2．原料药3．生物制品4．血液制品5．中药制剂国家食品药品监督管理局二○一一年二月二十四日附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。

第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。

第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。

每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

公 告 2011年 第16号
关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告
根据卫生部令第79号《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血
液制品及中药制剂等5个附录，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件，自2011年3月1日起施行。
PIC/S基于药品认证互认的目的，专门针对药品GMP监督检查的质量提出了严格要求：
1、建立了检查员管理的系列规定，详细规定了检查员的资质要求、职责、培训等。 2、建立了检查的文件体系，以确保检查机构的所有活动均通过标准操作规程（SOP）明确描述，包括培训、检查、检查报告、处理投诉、
许可证管理（发放、吊销及撤回）证书、文件管理、计划和处理上诉等。 3、对于检查记录有详细的书写要求，且与检查活动相关的记录至少应保存3个完整的检查周期或者6年。 4、有明确的对生产企业实施检查的程序规定。对于生产企业的检查，至少每年一次或两年一次。 5、制定了检查质量手册，其中对质量方针、GMP检查的法律地位、检查活动中的道德准则和行为规范等有详细规定。 6、制订了关于保密性方面的工作人员守则，要求所有工作人员都应书面承诺不向第三方泄露任何关于当事人商业信息的情况。 7、建立了GMP检查机构内部审核和定期评审制度。
将质量管理从制造阶段进一步提前到设计阶段，因为产品生产过程质量控制和最终质量控制 无法弥补其设计上存在的缺陷。建立并有效实施质量管理体系，通过对产品的整个生命周期 （包括产品开发、技术转移、商业生产和产品终止）中影响产品质量的所有因素进行管理。
1963年美国国会颁布世界上第一部GMP
1972年 欧洲自由贸易联盟 EFTA—— GMP总则

C级
D级 注：
（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后 方可密封等状况； （2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等 状况。 洁净度级别
(1)
非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 1.处于未完全密封 状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封） 、分装、压塞、轧盖 等； 2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制； 3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放； 4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。 1.处于未完全密封 状态下的产品置于完全密封容器内的转运； 2 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。 1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制； 2.产品的过滤。 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。
第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有 A 级空气风淋装置，人员着装应当符合 A/B 级洁净区的式样，该设备至少应当安装在 C 级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微 生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在 D 级洁净区环境中。 第十八条 因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结 果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开 始前设备的无菌装配。 第六章 人员
附件：1．无菌药品 2．原料药 3．生物制品 4．血液制品 5．中药制剂
附录1： 无 菌 药 品 第一章 第一条 药。 第二条 范围
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章 原则

《药品生产质量管理规范》附录3生物制品生物制品第一章范畴第一条生物制品的制备方法是操纵产品质量的关键因素。

采纳下列制备方法的生物制品属本附录适用的范畴：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁育。

第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品治理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调剂剂及微生态制剂等。

第三条生物制品的生产和质量操纵应当符合本附录要求和国家有关规定。

第二章原则（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。

这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范畴和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。

（二）生物制品质量操纵所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。

（三）为提升产品效价（免疫原性）或坚持生物活性，常需在成品中加入佐剂或爱护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。

第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量操纵及其他有关人员（包括清洁、修理人员）均应按照其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。

第六条生产治理负责人、质量治理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量治理中履行职责。

第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，按照评估结果，对生产、修理、检验、动物饲养的操作人员、治理人员接种相应的疫苗，并定期体检。

第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利阻碍的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。

未经批准的人员不得进入生产操作区。

第九条从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X光透视或其它有关项目健康状况检查。

第一章 范围
L生O物G制品O
第三条 生物制品的生产和质量控制应当符合本附 录要求和国家相关规定。
第二章
第二章 原则
第四条 生物制品具有以下特殊性，应当对生物制 品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：
第二章 原则
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➢ （一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生 物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的 范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生 物生长的良好培养基。
第四章 厂房与设备
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第十四条 生产过程中涉及高危因子的操作，其空气 净化系统等设施还应当符合特殊要求。
第四章 厂房与设备
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第十五条 生物制品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级 别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁 净区内进行：
洁净度级别
生物制品生产操作示例
第四章 厂房与设备
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第二十七条 应当定期确认涉及菌毒种或产品直接 暴露的隔离、封闭系统无泄漏风险。
第四章 厂房与设备
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第二十八条 生产过程中被病原体污染的物品和设 备应当与未使用的灭菌物品和设备分开，并有明 显标志。
第四章 厂房与设备
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第二十九条 在生产过程中，如需要称量某些添加 剂或成分（如缓冲液），生产区域可存放少量物料。
第六章 生产管理
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第四十二条 不同种子批或细胞库的贮存方式应当 能够防止差错、混淆或交叉污染。生产用种子批、 细胞库应当在规定的贮存条件下在不同地点分别 保存，避免丢失。
第三章 人员
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附录3：生物制品第一章范围第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。

采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围:(一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术;(二)生物组织提取;(三)通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖.第二条本附录所指生物制品包括:细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂,如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定.第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。

这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基.（二)生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。

(三)为提高产品效价(免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂,致使部分检验项目不能在制成成品后进行.第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员)均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。

第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。

第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果,对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。

第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。

未经批准的人员不得进入生产操作区。

生物制品无菌试验规程生物制品不得含有杂菌（有专门规定者除外），灭活菌苗、疫苗不得含有活的本菌、本毒。

在制造过程中应由制造部门按各制品制造及检定规程规定进行无菌试验，分装后的制品须经质量检定部门做最后检定。

各种生物制品的无菌试验除有专门规定者外，均应按照本规程的规定进行。

1 抽样1.1原液及半成品原液及半成品应每瓶分别进行无菌试验，其抽样量应至少为0.1%，但不得少于1.0ml。

1.1.1 大罐稀释的制品抽样数量不得少于10ml。

1.1.2 原液及半成品每开瓶一次，应如上法抽验。

1.2 成品每亚批均应进行无菌试验，样品应随机抽取，应具有代表性（包括分装过程的前、中、后样品）。

1.2.1分装量在100支（瓶）或以下者抽检不少于5支，101～500支（瓶）者抽检不少于10支（瓶），501～10000支（瓶）者抽检不少于20支（瓶，10001支（瓶）以上者抽检40支（瓶）。

1.2.2每瓶装量20ml以上的冻干血液制品，每柜冻干200瓶以下者抽检2瓶，200瓶及以上者抽检4瓶。

6～20ml抽检量加倍。

5ml和5ml以下者按1.2.1项抽检。

1.3凡规定需作支原体检查的制品，均应在半成品时按亚批进行检查，成品可不再做。

2 无菌试验用培养基（培养基处方可附录1）2.1 检查制品中本菌是否存活应采用适于本菌发育生长的培养基（在半成品时检查，有专门规定者除外）。

2.2 检查需氧性和厌氧性杂菌应采用硫乙醇酸盐培养基。

检查不含汞类防腐剂制品中的需氧性和厌氧性杂菌时，该培养基中可不加硫乙醇酸盐。

检查霉菌和腐生菌应采用改良马丁培养基。

检查混浊制品可采用不含琼脂的硫乙醇酸盐培养基。

检查活菌苗时可加大琼脂含量，做成斜面。

2.3 检查支原体应采用猪胃消化液半固体或牛心消化液半固体培养基。

2.4 生物制品无菌试验用培养基亦可用经检定合格的干燥培养基配制。

2.5 无菌试验培养基的灵敏度，乙型溶血性链球菌（32210株）应达到10-8，短芽胞杆菌（7316株）和生孢子梭状芽胞杆菌（64941株）应达到10-7，白色念珠菌（ATCc 10231）和腊叶芽枝霉应达到10-6。