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氨基的保护与脱保护 ppt课件

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氨基的保护与脱保护

氨基的保护与脱保护

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3
第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
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4
4
1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨 基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸 氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB （4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧 羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于 亲核性不足，与该试剂不反应
OO
O
HN O
H2N
J. Or g. Chem., 1990, 55( 3), 870
O N
BocHN OH
TBDMSOTf
CH2Cl2 75%
O H2N
N OTBDMS
J. Org. Chem., 1998, 63( 23), 8424
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17
17
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。
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15
15
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子 在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁 基碳正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸 等)和其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取 代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂， 如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。

第十章氨基羟基的保护与脱保护

第十章氨基羟基的保护与脱保护
酰胺化法
将羧酸与胺反应，生成酰胺类化合物。酰胺化反 应可以在酸性或碱性条件下进行，常用的酰胺化 试剂有氯化铵、硫酸铵等。
酰卤法
将羧酸与卤素反应，生成酰卤类化合物。酰卤反 应通常在碱性条件下进行，常用的卤素试剂有氯 气、溴素等。
羧基脱保护方法
酯的水解
在酸性或碱性条件下，酯类化合物可以发生水解反应，生成相应的 羧酸和醇。常用的水解试剂有氢氧化钠、氢氧化钾等。
使用还原剂进行脱保护
在三苯甲基硫醚中加入还原剂，如氢化铝锂或硼氢化钠，可使三苯甲基硫醚分解为硫醇和苯。这种方 法适用于对酸敏感的硫醚，且反应条件温和，产率较高。
硫醇保护反应实例
硫醇与三苯甲基氯的反应
以吡啶为溶剂，将硫醇与三苯甲基氯在 室温下搅拌反应数小时，然后用水淬灭 反应，用乙酸乙酯萃取，经干燥、浓缩 后得到三苯
以甲醇为溶剂，将硫醇与二硫化物在碱性 条件下搅拌反应数小时，然后用水淬灭反 应，用乙酸乙酯萃取，经干燥、浓缩后得 到硫醚。
05
醛酮保护与脱保护
醛酮保护方法
缩醛（酮）法
利用醇与醛酮在酸性条件下形成缩醛（酮） 的反应，保护羰基。
烯胺法
醛酮与仲胺反应生成烯胺，从而保护羰基。
肟法
酰胺的水解
酰胺类化合物在酸性或碱性条件下也可以发生水解反应，生成相应 的羧酸和胺。常用的水解试剂有盐酸、硫酸等。
酰卤的还原
酰卤类化合物可以通过还原反应脱去卤素，生成相应的羧酸。常用 的还原试剂有氢气、氢化铝锂等。
羧基保护反应实例
乙酸乙酯的制备
将乙酸与乙醇在硫酸催化下加热反应，生成乙酸乙酯和水。该反应为典型的酯化反应， 用于保护乙酸的羧基。
氨基保护反应实例
酰胺化反应实例
以苯甲酰氯和氨为例，在碱性条 件下反应生成苯甲酰胺，实现氨 基的保护。

氨基的保护与脱保护

氨基的保护与脱保护

R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
5
5
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH NH 2 N H Br C47.1% N H Br O OH O N H O
Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865
G NHBoc
G N H Bo c
Boc N Base
H N
G NHBoc
G NHBoc
18
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1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
MeO OMe N Boc COOMe ZnBr2, CH2Cl2 NH COOMe MeO OMe
Synth. Commun.; 1989, 3139-3142.
11
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用 Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
R2 R1 N Cbz H2 Pd-C CH 3 R2 + R1 N COOH CH 3 + CO2 + R1 H N

氨基的保护与脱保护MA详解演示文稿

氨基的保护与脱保护MA详解演示文稿

Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732
BocHN
ON H WO2004092166
H
O
N
N
N
N
Cl
Cl
O O
Et3SiH
PdCl2
74%
Cl
H
O
N
N
N
NH
Cl
US20030144297
第9页，共65页。
1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
Cl
N EtOOC
O OH Boc
N
H2N
O
O O ON
OO
NaHCO3, DMF (Fmoc-OSu) 78%
O FmocHN
OH Boc N
O
J. Or g. Chem., 2005, 68( 1), 195-197
第22页，共65页。
1.3.3 笏甲氧羰基的脱去
Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它对酸稳定，较易通过简单的胺（而 不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。Fmoc-ValOH在DMF中 用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异，20%的哌啶较快。Fmoc保 护基一般也能用浓氨水、二氧六环/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇 胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。另 外，Bu4N+F-/DMF在室温的脱去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脱去效果
还原等。
R2 N R1 Cbz
H2 Pd-C
R2
CH3 +
N
R1 COOH
H
CH3
+
CO2
+
N R1 R2

氨基的保护与脱保护

氨基的保护与脱保护

O
S
Cbz-Cl
O
NH2.HCl
K2CO 3
98%
O S
O NHCbz
Org. Syn., 70, 29
1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等) 或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸 解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
Br H 2, R h(P Ph3)3C l
W ilkinson catalyst
OMe S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ， 2007， 1(4)， 9
1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个 别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定 性;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔 丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱 水解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但 比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催 化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不 受影响，因而两者能很好地搭配使用。
BocHN
ON H WO2004092166
H
O
N
N
N
N
Cl
Cl
O O
Et3SiH
PdCl2

氨基的保护与脱保护

氨基的保护与脱保护

O
S
Cbz-Cl
O
NH2.HCl
K2CO 3
98%
O S
O NHCbz
Org. Syn., 70, 29
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6
6
1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
2
2
氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基, 当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不 同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采 用不同种类的保护基。
NaOH, t-BuOH, H2O 78%
NHBoc COOH
NH2.HCl HO
COOMe
Boc2O
Et3N 95%
NHBoc HO
COOMe
H N
HN
O
NH O
Boc2O
DMAP, Et3N 83%
Bo c N
Boc N O
O
N Boc
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。

氨基的保护与脱保护..


1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
TBSO NHBoc COOMe TFA CH2 Cl2 75% J. Org. Chem ., 2004, 21, 7004 O H N O O O O TBDMSOTf O 2,6-Lutidine CH 2Cl2 97% O O HN H2 N O O TBSO NH2 COOMe Cbz N
H N O
14
化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 14
O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH, 其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相 对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）
在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用
Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
12
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1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
NH2 COOH
Boc 2O NaOH, t -BuOH, H 2 O 78%
N
NH2.HCl HO COOMe
Boc2 O Et3 N 95% HO
NHBoc COOMe
H N Boc 2O HN NH 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有 , O Boc DMAP, Et3 N 83%
Boc N
N13 N

第十章氨基羟基的保护与脱保护


MeO OMe NH COOMe
S ynth. C om m un.; 1989, 3139-3142.
BocHN
S iO 2, h e atin g TB S O Tf, Lutidine
H 2N
G
N
Z nB r2 , C H 2C l2
G N
R
ZnB r2, R S H , C H 2C l2
R
O
S
Cbz-Cl
O
NH2.HCl
K2CO 3
98%
O S
O NHCbz
Org. Syn., 70, 29
1.1.2 苄氧羰基的脱去 苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温常压氢化即可); 当分子中存在 对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
OTBS O
H2N
1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例
Fmoc-Cl
sat. NaHCO3 CH2Cl2 79%
OTBS O
HN Fmoc
T etr ahedron: Asymmetr y, 2003, 12, 1645
O OH Boc
N
H2N
O
O O ON
OO
NaHCO3, DMF (Fmoc-OSu) 78%
H2/10%Pd-C
(Boc)2O 54%
BocHN ON H WO2004092166
H
O
N
N
N

氨基羟基的保护与脱保护课件


其他脱保护方法
总结词
除了水解法、酸解法和碱解法外，还 有一些其他脱保护方法可用于氨基羟 基的释放。
详细描述
这些方法包括氧化还原法、光化学法 、酶催化法等。这些方法通常具有较 高的选择性，适用于特定类型的保护 基团或特定条件下的脱保护反应。
04
氨基羟基保护与脱保护的应用在有机合成中的应用源自氨基羟基保护发挥重要作用。
THANKS
感谢观看
新型的氨基羟基保护与脱保护试剂的开发
新型的氨基羟基保护与脱保护试 剂可以克服现有试剂的缺点，提
高反应效率和选择性。
目前，研究者们正在积极探索各 种新型的氨基羟基保护与脱保护 试剂，包括手性试剂、光敏试剂
、可回收试剂等。
新型氨基羟基保护与脱保护试剂 的应用前景广阔，有望在药物合 成、材料科学、生物科学等领域
保护基的稳定性
形成的酯保护基通常具有较好的稳定性，可以在多种反应条件下保持稳 定，不易发生副反应。
03
脱保护条件
在酸或碱的条件下，酯化保护的氨基羟基可以通过水解反应进行脱保护
。
形成醚的保护
形成醚类保护基
脱保护条件
氨基羟基可以通过与醇反应形成醚。 醚类保护基在有机合成中也有广泛应 用，因为形成的醚可以提高氨基羟基 的稳定性。
在药物合成中的应用
氨基羟基保护
药物合成中，为了得到目标分子，需 要将一些不希望参与反应的官能团进 行保护。例如，在合成氨基酸和核苷 类药物时，需要将氨基和羟基保护起 来。
氨基羟基脱保护
在药物合成中，脱去氨基和羟基的保 护基团是获得最终药物的关键步骤。 这些药物在人体内发挥作用时，需要 释放出被保护的官能团。
05
氨基羟基保护与脱保护的挑战与 展望

氨基的保护与脱保护


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1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
TBSO
NHBoc CO OMe
Cbz N
BocHN
H N O O
O O O
TF A CH2Cl2
75%
TBSO
NH2 COOMe
Cbz N
J. Org. Chem., 2004, 21, 7004
O
T BD MSOTf
2,6-Lutidine CH2Cl2 97%
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用
Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
化学合成部培训材料, 药明康德版权所有,
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12
1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
NH2 COOH
Boc2O
O O
O
HN
O
O
O H O O NH2H
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732
BocHN
ON H WO2004092166
H
O
N
N
N
N
Cl
Cl
O O
Et3SiH
PdCl2
74%
Cl
H
O
N
N
N
NH
Cl
化学合成部培训材料, 药明康德版权所有,
US20030144297
3. 常见的烷基类氨基保护基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
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氨基保护基的选择策略
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Heterocycles, 2002, 58, 521
Cl NHCbz
H2, PdCl2 AcOEt
Cl NH2
Br OMe
H2, Rh(PPh3)3Cl S Wilkinson catalyst
Br OMe
S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ，2007， 1(4)，9
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1.2 叔丁氧羰基
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
5
5
1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH NH 2 N H Br Cbz-Cl 10% aq. Na2 CO3, Et2 O 47.1% Br Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865 N H O OH O N H O
Cbz N HBr N N H
H N.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O HN O O O O H NHCbz O H O HCONH 4 O 10%Pd-C 98% HN O O O O H NH2 O O H O
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732 H N O O N H BocHN O N H WO2004092166
R2 R1 N Cbz H2 Pd-C CH 3 R2 + R1 N COOH CH 3 + CO2 + R1 H N
R2
7
7
1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
OH OH N H HO Cbz HBr HO NH2 .HBr
3


第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
4
4
1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨 基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸 氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB （4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧 羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于 亲核性不足，与该试剂不反应
经典化学合成反应讲座(四 )
氨基的保护与脱保护
常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯
丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
O
H 2/10%Pd-C (Boc) 2O 54%
N N Cl Cl
H N
O Et 3SiH N O O PdCl2 74% Cl Cl N N
H N
O
NH
US20030144297
9
9
1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
N HN Cl N Et3 N, CH3CN N H NHCbz 56% N H NH2 US20050203078 O N EtOOC S N H N O NHCbz 33% HBr AcOH, 91% EtOOC S N N H O N O NH2.HBr N N Me3SiI Cl N N HN N N
3. 常见的烷基类氨基保护基
三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)
对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
2
2
氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基, 当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不 同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采 用不同种类的保护基。 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应 条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹 配的氨基保护基。 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的 选择性 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能 团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳 定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团 （如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。 3
O S O NH2.HCl Cbz-Cl K2 CO 3 98% S
O O NHCbz Org. Syn., 70, 29
6
6
1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解
2). 酸解裂解(HBr, TMSI)
3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。