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药物设计的基本概念与理论基础PPT课件

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药物设计基本原理和方法

药物设计基本原理和方法
药物设计基本原理和方法
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计

药物设计合成PPT课件

药物设计合成PPT课件
随着基因组学和精准医学的发展， 个性化医疗将成为新药研发的重要 方向，针对不同个体制定个性化的 治疗方案。
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。

药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法

药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科， 基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前， 随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药 物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。

药物化学第二章药物设计的基本原理和方法

药物化学第二章药物设计的基本原理和方法
代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其它新的作 用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产 物可成为新的先导化合物。
代谢产物可成为新的先导物化合物 甚至直接得到比原来药物更好的药物 选择其活化形式，避免代谢失活或毒化的结构 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的 途径之一。
能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分别阻 断核酸的转录或翻译功能， 阻止与病理过程相关的核 酸或蛋白质的生物合成。
第三十三页，共75页。
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。
12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞膜
His
吡咯环与S2′结合
O
N NH
O
Zn2+
H
HS
N
NH
O Glu
O Ser
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
O H O 羧基阳离子对结合酶起重要作用
O
NH2
OH
H2N
NH
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
第十八页，共75页。
三、通过随机机遇发现先导化合物
1929年青霉素的发现
异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β -受 体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。
虚 拟 库
类
药 原 则
药 代 性
潜 在 毒
质性
专 利 指 导
受 体 结
设 计
构库
第二十七页，共75页。
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，

药物设计的基本原理和方法 PPT

药物设计的基本原理和方法 PPT
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development

药学概论全套PPT课件101p全

药学概论全套PPT课件101p全

药学的地位
药学与其他学科的关系 药学在国民经济中的地位
第二章 中药与天然药物
第一节 中药的起源与发展
中药和天然药物的概念 中药的起源和发展 中药学的研究范围
中药的药性（性味和功能）
四气：寒、热、温、凉（石膏治热性病， 附子、干姜治寒性病）
五味：辛、甘、酸、苦、咸（辛散、酸 收、甘缓、苦坚、咸软）
药学任务
研制新药 阐明药物的作用机理 研制新的制剂 制订药品的质量标准, 控制药品质量 开拓医药市场，规范药品管理 GAP （Good Agriculture Practice）、GLP
（Good Laboratory Practice）、GMP （Good Manufacture Practice）、GCP （Good Clinic Practice）、GSP （Good Selling Practice） ADR（Adverse drug reaction）
葡萄糖进入红细胞，胆碱进入胆碱能神 经末梢需载体。（有饱和情况）
K+、Na+、Ca2+通道，顺电位差
特殊转运（Specialized transport）
主动转运（active transport）：耗能，由低浓度 或低电位一侧到高侧。如钠钾ATP酶。有饱和 现象，同一载体转运的两个药物可出现竞争性 抑制作用。
发展：从古代到二十世纪初使用天然药物 药物合成 二十世纪40至60 年代生化药物 生物制药 （医学、化学、生物）
药学各科发展情况
药物化学已由过去的随机、逐个多步骤合成已发展到计算机辅助设计、 定向一步固相合成药物的组合化学阶段，大大提高了新药研究的速度和 命中几率。
药理学对新药的筛选也发展到高通量、机器人筛选，或者酶、细胞、受 体进行筛选；对药物作用机理研究从整体、器官水平发展到细胞、分子 水平、量子水平。

药物设计的基本原理和方法

药物设计的基本原理和方法
[2] Hertzberg, R. P.; Pope, A. J. High-throughput screening: new technology for the 21st century. Curr Opin Chem Biol 2000, 4 (4): 445-451.
[3] Mayr, L. M.; Bojanic, D. Novel trends in high-throughput screening. Curr Opin Pharmacol 2009,9 (5): 580-588.
周期蛋白依赖激酶(CDK) 1 和 2 在细胞周期和分裂增殖方面发挥着重要作用， 是一个潜在的抗肿瘤靶点。Astex 公司采用 X-单晶衍射技术对约 1000 个类药 性片段进行了筛选，从中发现吲唑片段能够与 CDK2 结合。通过对吲唑片段 进行不断的结构改造，进一步提高整体分子的抗肿瘤活性、选择性和药代动 力学性质。目前优选出AT7517已成了临床 I 期试验，用于治疗多种实体瘤和 淋巴瘤(图 1)。
Abbott 公司对抗肿瘤靶点 Bcl-XL进行了基于核磁共振技术的片段筛选。此前，对 该靶点进行了高通量筛选，并没有发现有价值的先导物。通过基于 NMR技术的 片段筛选，发现四氢萘酚片段和联苯羧酸片段能够结合在 Bcl-XL蛋白的不同活性 口袋表面。以基于结构的药物设计为基础，采用磺酰胺基团将两个片段连接， 并进行结构改造，最终优化出ABT-263进行临床开发。目前ABT-263处于临床试验 II 期，用于口服治疗非小细胞肺癌和其它一些实体瘤(图 2)。
当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点 被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶 点的选择是新药的起点。但如何利用分子生 物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得 十分重要。

第二章 药物设计的基本原理和方法

第二章 药物设计的基本原理和方法

O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节 分子的互补性－先导化合物的 发现
又称：基于结构的药物设计 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的 互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方 的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作 用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质 上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，

经典的药物设计原理-前药软药挛药PPT培训课件

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药物设计的重要性
药物设计是药物研发的关键环节，通 过合理的设计可以大大提高药物研发 的成功率和效率，为疾病治疗提供更 有效、更安全的药物。
药物设计的历程与现状
药物设计的历程
自20世纪50年代以来，随着计算机科学、量子化学、分子生物学等学科的发展，药物设计经历了从经验设计到计 算机辅助设计，再到基于结构的药物设计的历程。
前药的优化与评价主要包括体外活性测试、代谢稳定 性评估、毒性研究等方面。通过这些评价手段，可以 全面了解前药的生物活性、代谢特征和安全性，为后 续的药物开发和临床应用提供依据。
详细描述
前药的优化与评价是药物研发过程中的重要环节，对于 筛选出具有良好疗效和安全性的前药至关重要。体外活 性测试是评价前药生物活性的主要手段，通过比较前药 与母体药物在体外环境中的活性，可以初步评估前药的 疗效。代谢稳定性评估则考察前药在体内的代谢过程和 半衰期等指标，以判断其疗效的持续时间和安全性。此 外，毒性研究也是前药评价的重要方面，通过观察前药 对动物模型的毒性反应，可以预测其在人体内的安全性 。
03
软药设计
软药的定义与原理
软药的定义
软药是一种与目标酶或受体结合后，通过非共价键与目标物结合的药物分子， 旨在通过可逆的相互作用来抑制或调节酶的活性或受体的功能。
软药的原理
软药通过与目标物可逆地结合，产生抑制或调节作用，不同于传统药物对酶或 受体的不可逆抑制。这种可逆性使得软药在体内的作用时间较短，减少副作用。
经典的药物设计原理前药、软药、孪药 PPT培训课件
• 药物设计概述 • 前药设计 • 软药设计 • 孪药设计 • 药物设计的应用与展望
目录
01
药物设计概述
药物设计的定义与重要性
药物设计的定义

药物制剂设计PPT课件

药物制剂设计PPT课件
通过实验设计和统计分析，优化制剂的处方组成，以提高药物的生物利用度和患者的顺应性。
处方组成与优化
工艺流程
制定合理的工艺流程，以确保药物制剂的制备效率和产品质量。
设备选择
根据工艺流程和制剂要求，选择适合的设备，如混合机、压片机、灌装机等。
工艺参数控制
严格控制工艺参数，如温度、湿度、压力、时间等，以确保产品质量和一致性。
药物制剂设计的法规与伦理问题
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感谢您的观看
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制备工艺与设备
制定药物制剂的质量标准，包括性状、鉴别、杂质检查、含量测定等。
质量标准制定
通过加速实验和长期储存实验，考察药物制剂的稳定性，为确定有效期提供依据。
稳定性考察
对不合格的药物制剂进行合理的处理，如退货、销毁或进行返工处理。
不合格品处理
质量控制与稳定性
04
药物制剂的设计实例
总结词
提高生物利用度
总结词
药物制剂是将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的适合临床应用的剂型。其目的是使药物在临床使用时具有适当的剂型，以便于给药、提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用，以及提高药物的生物利用度。
详细描述
药物制剂的定义与分类
药物制剂设计的目标与原则
药物制剂设计的目标是确保药物的安全性、有效性、稳定性和便利性，同时满足生产、流通和使用的实际需求。设计时应遵循安全、有效、经济的原则，并充分考虑患者的年龄、性别、生理和病理状况等因素。
总结词
靶向制剂
缓慢释放、长效作用
缓控释制剂能够控制药物的释放速度，使药物在体内缓慢释放，从而达到长效作用的目的。常见的缓控释制剂包括缓释片、控释胶囊等。
总结词
详细描述

药物设计原理和方法PPT课件

药物设计原理和方法PPT课件

.
19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib） 的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前 药 原 理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。

《药物设计学》PPT课件

《药物设计学》PPT课件
原子的引进位置对于活性的影响很大。
医学PPT
36
氟原子电负性最大，体积却与 氢原子大小相近，和碳原子形 成的C-F键很稳定，因此在药 物的结构改造中经常被使用。
5-氟尿嘧啶
医学PPT
37
药物与受体的互补性
分子识别是由两个分子的多个相应的原 子或基团在空间和性质上的高度特异性的契 合和适配，这种特异性的本质就是双方的互 补性。药物与受体的分子识别和相互作用是 物理化学过程，主要是由非键作用引起的。 用以识别的药物和受体之间的非键作用与维 持生物大分子空间构型的键合力在本质上是 相同的。
的不同所形成的异构现象称为构象异构。
医学PPT
43
O R
NH
NH R
O
(E)-型桂皮酰胺类化合物 （Z）-型桂皮酰胺类化合物
具有抗惊活性
具有中枢兴奋活性
医学PPT
44
Cl CH3
H3C OH
a
Cl
Cl CH3
某些化学物质（药物、 毒等）可以与生物大分子 （受体蛋白或酸）不可逆地 构成共价键，对酶来讲是不 可逆抑制作用。 如：有机磷 杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和 烷化剂等都属于此类。具有 高张力的三元环或四元环内 酯或内酰胺类也具有类似作 用。这种作用常常形成长期 的药理作用剂毒理效应，如 抗癌药、抗寄生虫药、化疗 药、抗生素、杀虫剂等。
药物设计学
第二节 分子药 理学基础
医学PPT
1
知识要点
❖ 掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活 性的关系。
❖ 掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的 关系
❖ 熟悉信号转导过程及相关内容
医学PPT
2
摘要
❖ 信号转导与疾病机理研究
❖ 药物与受体作用的化学本质

《药物设计学》课件

《药物设计学》课件

01
生物利用度是指药物被吸收进入血液循环的程度和速率。
02
提高药物的生物利用度可以提高药物的疗效，减少用药剂量和
副作用。
常用的方法包括改善药物的溶解度和渗透性、优化给药途径和
03
剂型等。
降低药物的副作用
1
副作用是指药物在治疗过程中产生的与治疗目的 无关的不适反应。
2
降低药物的副作用可以提高患者的用药依从性和 生活质量。
抑制或杀灭病原体
详细描述
抗生素是用于治疗由细菌或真菌引起的感染 的药物。在药物设计案例中，通过研究病原 体的生长、繁殖和代谢机制，开发出能够抑 制或杀灭病原体的抗生素。这些药物的作用 机制包括干扰病原体的细胞壁合成、破坏其
细胞膜或抑制其核酸合成等。
案例四：抗病毒的药物设计
总结词
抑制病毒复制
详细描述
它涉及到化学、生物学、药理学等多 个学科的知识，是现代药物研究与开 发的重要基础。
药物设计学的研究内容
基于已知的生物活性物质的结构和性质，进行药 物设计和优化。
研究药物与靶点之间的相互作用机制，以及药物 在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
探索药物设计的新理论、新方法和新技术，提高 药物设计的效率和成功率。
与开发提供了新的思路和方法。
02
药物设计的理论基础
药物与机体的相互作用
药物进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物通过各种方式进入机体后，会经过一系列的生理过程，如吸收进入血液循环系统，分布到各个组织器官，代 谢和排泄出体外。
药物与靶点的相互作用
药物在体内的作用主要通过与靶点（如受体、酶、离子通道等）的相互作用实现，这种相互作用决定了药物的疗 效和安全性。

药物化学药物设计的基本原理和方法

药物化学药物设计的基本原理和方法

CH3
四种环为生物电子等排体
28
用生物电子等排体替换后，产生拮抗作用：如抗肿瘤药物氟尿嘧啶
用生物电子等排体替换后，毒性可能会比原药低
钙敏化类强心药硫马唑的毒性大
伊索马唑的毒性明显下降 29
用生物电子等排体替换后，还能改 善原药的药代动力学性质
头孢西丁
拉他头孢
氯碳头孢
增加了血药浓度，还延长了作用时间
3 综合技术平台： 最快速的方法。 LC MS/MS作为化合物分离和分析的工具。 与药理学，组合化学 的高通量筛选，计算机辅助 药物设计，分子生物学，受体学，及化学基因组 学等学科结合起来，可迅速和大量地确定具有不 同活性药物的基本母核，作为先导化合物。 • 目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关 基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加， 为药物设计开辟了广阔前景。
26
• 3．生物电子等排原理 • 利用药物基本结构的可变部分，以生物电 子等排体的相互替换，对药物进行结构的 改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒 副作用的理论称为药物的生物电子等排原 理。
27
CH2CH2NH2 HN
组胺
N N
CH2CH2NH2
CH2CH2NH2 N H N
N HN
CH2CH2NH2 N
3
药物设计的两个阶段
• 先导化合物的发现(lead discovery) • 先导化合物的优化(lead optimization)。
4
• 先导化合物(Lead compound, 又称原型物， 或先导物)，是通过各种途径或方法得到的 具有某种生物活性的化学实体。先导化合 物未必是可实用的优良药物，可能由于药 效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型，对 其进行进一步的结构修饰和改造，即先导 化合物的优化。在新药开发过程中，先导 化合物的发掘是一关键环节。也是药物设 计的一个必备条件。

药物设计的基本概念和理论基础

药物设计的基本概念和理论基础

• 配体——内源性活性物质或外源性小分子药物作 用于机体内的靶点，从而引发生物活性。 • 靶点——即受体，酶、核酸、细胞膜、脂蛋白、 离子通道、抗原、多糖、运输载体等
蛋白激酶的结构
N-端
N-端
活性构象
α-C螺旋
非活性构象
α-C螺旋
ATP结合 位点
Hinge A-loop
Hinge
变构位点
A-loop
新药发现---已有药物作为先导化合物
• 以原有的药物为基础，改造发展为另一 类新药。 • 途径——增强药效、减少副作用、利用毒 副作用、利用药物在体内代谢的活性代 谢物等来设计新药。
新药发现---以药物合成中间体为先导化合物
• 在化学合成或生物合成药物时，往往使 用一些中间体片段，这些中间体的化学 结构与药物的基本结构有时具有相关性， 或者药效基团基本相似，这时合成中间 体可以作为先导化合物，进而发展成为 与原合成药物性质相似或更优良的药物。
新药发现---合理药物设计
• 合理药物设计——基于结构的药物设计、基于性 质的药物设计和基于机理的药物设计的综合。 • 合理药物设计——基于疾病过程的分子病理生理 学的理解，根据靶点的分子结构，并参考效应子 的化学结构特征设计出对该病有治疗作用的药物 分子，同时从药物结构出发，设计出药效学和药 动力学性质良好、选择性作用于靶点的药物，从 而引导药物走向合理化。 • 优势——合理性、缩短周期
新药
指新剂型和新配方之外的，在结构上，作用性质上、或治疗学上具 有新颖性的新化学实体（new chemical entities, NCEs）。
有效性
安全性
可控性
新药研究的基本过程
新药发现 药物开发 药物应用
新药发现
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药物作用的分子药理学基础
概念： 激动剂：药物与内源性物质一样，产生相似的生物作用 拮抗剂：药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合 而导致该生物作用的抑制
药药物物产生作药用效的的条分件 子药理学基础
► 药物－受体的亲和力（Affinity） ► 药物的内在活性（Intrinsic efficacy)
1. 药物－受体的亲和力（Affinity）
Ctark 和addum 认为药物作用强度与被药物占领
的受体数量成正比，药物-受体的相互作用服从质量
作用定律。
k1
k3
R+ D
[ RD ]
E
k1
k2
K=
k2
k1是复合物缔合速度常数，k2是复合物解离速度常 数，k3是内在活性常数，K为平衡常数表示药物－
受体的亲和力。
药物－受体的亲和力K
► K是平衡常数，可以把K和自由能联系起来
G = - RTInK
► K>1，ΔG<0，说明药物与受体键合，形成复合物。 ► 药物与受体亲和力K可以用实验方法测定。因此，
可以用药物与受体相互作用的键的类型表示K。
2. 药物的内在活性（Intrinsic efficacy)
k1
k3
键的类型 ΔG/kJ.mol 键的类型 ΔG/kJ.mol
共价键 离子键 偶极键
-(170~420)
氢键
-(21~42)
疏水作用
-(4~29)
范德华力
-(4~29) -4
-(2~4)
药物作用的分子药理学基础
受体学说及药物-受体相互作用的方式与本质
锁-匙概念：药物分子具有一定立体结构，如一把钥匙；而病 原体及宿主细胞具有不同立体结构的侧链，像不同的锁，而 只有当二者立体结构互补，方能产生药效
范德华力作用
► 范德华引力是瞬间作用力，时间大约是10－８秒， 作用力与原子间距离的7次方成反比。
► 在药物和受体相互作用中只有非常接近，而且有众 多原子或基团时，方能出现作用。
► 换句话说，范德华力是非特异性的引力，分子越复 杂，原子或基团间接触点越多，引力总和越大。
药物与受体结合键类型举例
药物－受体相互作用的类型与强度
氢键
► 氢原子和电负性较强的原子(如O或N)成键后，可 与其它具有孤对电子的杂原子(如O或N)形成氢键。
氢键作用
► 蛋白质和核酸结构中含有N－H和O－H键，许多药 物分子中有负电性原子，可以生成氢键。
► 由于氢键的形成有它严格的空间方向的要求，它在 药物与受体相互识别上过程中起特别重要的作用。
疏水键（疏水作用）
2020/4/29
受体和药物的离子基团
► 受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸 和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理pH条 件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸 或精氨酸的游离氨基质子化成正离子。核酸的磷酸 基具有负电荷。
► 药物：弱酸或弱碱药物在生理pH条件下可以解离成 离子。
R+ D
[ RD ]
E
k2
药物类型
亲和力
复合物
内在活性
激动剂 无活性 拮抗剂 部分激动剂
k1＞k2 k1＜k2 k1＞k2 k1＞k2
+
k3较大
-
－
+
k3 = 0
+
k3较小
二、药物的化学结构问题 ► （一）药效团（Parmacophore）
► （二）立体因素 (Stereochemistry）
（一）药效团（Parmacophore）
药物－受体非极性链的疏水作用
范德华力
► 范德华力是由于分子中原子的振动，两个未成键的原子相互 靠近而引起的极化作用，产生瞬间偶极相互吸引力。
► 极性或非极性分子都有范德华力。 ► 只有原子间距离为4～６Å 时，才出现范德华力，但原子间
距离不能进一步缩短，是由于空间外廓的限制的静电斥力所 决定。 ► 范德华半径与共价键长相比要长得多。
► 药效团指在药物－受体相互作用生成复合物过程中， 能为受体识别并与之结合的药物分子的三维的结构 要素的组合。
药效团的分类
► １．具有相同的药理作用的类似物，它们具有某 种基本结构。
► ２．一组化学结构完全不同的分子，但它们可以 与同一受体以相同的机理健结合产生同样的药理 作用。
药效团学说
► 受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，而是 与受体相互作用的配体中药效团的理化性质，即配 体分子中药效团的静电、疏水和大小等性质，以及 药效团在三维空间的位置和方向。
2
药物作用的分子药理学基础
药物-受体相互作用力的类型
概念： 受体：靶细胞的膜上或细胞之内存在的，能识别和专一性地结合特 定的生物活性物质（配基） 配基：能与受体产生特异性结合的生物活性分子，一般为小分子化 合物（如体内生物活性物质如激酶，神经递质，细胞因子等及药物， 外源性生物活性物质）
结合特征：可逆性，可饱和性，高亲和性，结合特异性
偶极键
► 由于O、N、S和X原子的电负性和C不同，因而在 元素之间的结合构成极化键，C电子密度降低，有 部分正电荷，杂原子为负电荷，碳杂原子之间形 成偶极距。
► 例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。
乙酰胆碱和受体 的作用
离子键
► 受体分子可与含有相反电荷的药物分子生成离子－ 离子相互作用
► 离子键相对于其它弱作用力如氢键、疏水键和电荷 转移等作用也是很重要，它可以使药物－受体的结 合比较牢固和持久
► C－H键的极性小，不能形成氢键。 ► 烷烃不溶于水，不能被水溶剂化。因此烷基和水分子接触
时，药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非 极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的 大小成正比，体液包围的界面越大，则能量越高。当两个 基团相互靠拢，将界面的极性液体排开，即发生缔合，此 时界面减少，能量释放，这种缔合作用即为疏水作用。
计算机辅助药物设计
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药物作用的分子药理学基础
通道性受体（channelFra biblioteklinked receptor)
计算机辅助药物设计
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药物作用的分子药理学基础
G蛋白偶联受体（G protein coupling receptor)
计算机辅助药物设计
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药物作用的分子药理学基础
催化性受体
这种受体蛋白既是受体 又是酶，一旦被配体激 活即具有酶活性并将信 号放大，又称催化受体 (catalytic receptor)。这 一类受体转导的信号通 常与细胞的生长、繁殖、 分化、生存有关。酶联 受体也是跨膜蛋白, 细胞 内结构域常常具有某种 酶的活性, 故称为酶联受体