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依西美坦在非甾体类芳香化酶抑制剂经治失败的晚期乳腺癌患者中的临床应用宋国红;邸立军;宛凤玲;任军【摘要】背景与目的:依西美坦为甾体类芳香化酶灭活剂,能不可逆地结合到芳香化酶与雄激素底物的结合位点上,引起酶永久失活,阻断雄激素向雌激素的转化.依西美坦对激素受体阳性绝经后复发转移性乳腺癌具有明显的疗效,且有研究表明,依西美坦与其他内分泌药物包括非甾体类芳香化酶抑制剂之间无明显交叉耐药反应.本研究旨在评价依西美坦在采用非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的晚期乳腺癌患者中的临床应用价值.方法:33例雌激素(estrogen receptor,ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor,PR)阳性或不明的绝经后晚期乳腺癌患者,且均为既往接受过非甾体类芳香化酶抑制剂治疗进展的患者,口服依西美坦,1次/d,每次25mg,28 d为1个周期,评价疗效和不良反应.结果:全组33例患者中,无CR病例,PR 2例(6.0%),SD 19例(57.6%),其中稳定持续时间≥24周者13例,PD 12例(36.4%),有效率(CR+PR)为6.096,临床获益率(CR+PR+SD≥24周)为45.5%,中位无进展生存期(PFS)为5.9个月(1～29.3个月).年龄≥60岁患者的临床获益率高于年龄＜60岁患者,既往未接受过化疗(不包括辅助化疗)患者出现进展的比例低于接受过化疗患者,差异均有统计学意义(P＜0.05).所有患者均无严重不良反应发生.结论:依西美坦在非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后内分泌治疗反应型晚期乳腺癌患者中仍能取得较好的临床疗效.【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2010(020)007【总页数】4页(P535-538)【关键词】晚期乳腺癌;芳香化酶抑制剂;依西美坦【作者】宋国红;邸立军;宛凤玲;任军【作者单位】北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京,100142;北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京,100142;北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京,100142;北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京,100142【正文语种】中文【中图分类】R730.53;R737.9晚期乳腺癌治疗的主要目的是提高生活质量，改善临床症状，延长生存期。
乳腺癌患者内分泌治疗的效果及调整乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，内分泌治疗作为乳腺癌的重要治疗手段，对于患者的康复具有明显的积极意义。
本文将探讨乳腺癌患者内分泌治疗的效果，并介绍如何调整治疗策略以获得更好的疗效。
一、内分泌治疗的效果1. 荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗在乳腺癌的治疗中，荷尔蒙受体阳性（ER+/PR+）的乳腺癌患者约占70-80%。
这类患者的肿瘤细胞对于雌激素的依赖程度较高，因此通过抑制或阻断雌激素的作用，可以达到治疗的目的。
内分泌治疗主要采用激素阻断剂，如选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和第三代芳香化酶抑制剂（AIs）。
这些药物可以降低肿瘤生长和复发的风险，有效提升患者的生存率。
2. 非荷尔蒙受体阳性乳腺癌的内分泌治疗对于不具备荷尔蒙受体的乳腺癌患者，内分泌治疗的效果相对较弱。
因为这类肿瘤不受雌激素的影响，因此通过荷尔蒙治疗无法达到预期的疗效。
对于这些患者，通常需要采取其他治疗策略，如化疗或靶向治疗等，以提高治疗的有效性。
二、内分泌治疗的调整1. 药物选择的个体化在进行内分泌治疗时，由于患者之间的生理状态和耐药性存在差异，选择合适的药物显得尤为重要。
根据患者的年龄、绝经状态、肿瘤分期和分子分型等因素，医生需要综合考虑从而选择合适的药物，对于不同类型的乳腺癌患者进行个体化治疗，以获得最佳的疗效。
2. 药物联合治疗的优势单一药物治疗的效果有限，为了提高疗效，可以考虑采用药物联合治疗的方法。
例如，SERMs和AIs的联合应用，可以达到更好的雌激素阻断效果。
此外，联合靶向治疗也是一种有效的治疗策略，例如联合使用激素治疗和HER2靶向治疗，可以显著提高治疗效果。
3. 药物副作用的管理与调整内分泌治疗的药物可能引起一些副作用，如骨质疏松、肌肉酸痛、关节痛等。
为了减轻患者的不适，医生需要根据患者的具体情况进行剂量调整、合理处理并指导患者进行适当的锻炼和饮食。
4. 定期复查的重要性乳腺癌患者在进行内分泌治疗后，需要定期进行复查以评估疗效。
芳香化酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中的应用【关键词】乳腺癌内分泌治疗是治疗乳腺癌的主要手段之一，1896年英国学者Beatsom采用卵巢切除术治疗绝经期前晚期乳腺癌，开创了内分泌治疗乳腺癌的历史。
20世纪60年代后期成功分离出雌激素受体（ER）后，乳腺癌内分泌治疗选择性地用于ER阳性的病例，治疗效果有了显著提高。
口服三苯氧胺每日20mg已作为乳腺癌内分泌治疗的常规方法，广泛用于各期乳腺癌的治疗中。
20世纪90年代，第三代高选择性芳香化酶抑制剂的出现，使内分泌治疗进入了一个崭新的时代。
1 芳香化酶的结构与功能芳香化酶是一种由503个氨基酸组成的酶蛋白，由定位于人15q21.1上的芳香化酶基因编码。
该基因全长123kb，由10个外显子构成，该基因的3′端的约30kb的基因序列编码着芳香化酶蛋白，而5′端的约93kb基因序列为调控区，内含多个启动子，参与芳香化酶基因的转录调节。
实验发现，这些不同的启动子可能感受不同的组织内不同的微环境状态而产生组织的特异性表达［1，2］。
芳香化酶又称雌激素合成酶，在体内催化雄激素向雌激素的转化，其蛋白在许多组织中都有不同程度的表达，如卵巢、乳腺、皮肤、肌肉等。
芳香化酶在卵巢的高表达是绝经前女性体内雌激素合成的重要途径，而外周组织，如脂肪、肌肉等的表达是绝经后女性体内雌激素合成的主要途径。
临床研究发现，因基因突变而导致芳香化酶蛋白活性降低的女性患者呈现男性化特征，其外生殖器和子宫以及乳腺发育障碍［3］。
2 芳香化酶在乳腺癌中的表达和意义目前认为乳腺组织局部高雌激素水平的微环境，是乳腺癌发生的重要原因。
Aebi等报道60%的绝经期前乳腺癌具有激素依赖性［4］，虽然绝经期后的女性由于卵巢功能的减退，循环血内的雌激素主要由脂肪、肌肉组织内的芳香化酶转化肾上腺分泌的雄激素而来，但其合成雌激素能力远低于绝经前的卵巢，因此绝经后女性的循环血内雌激素水平较绝经前明显降低，但目前研究发现在绝经期后女性乳腺组织内雌激素浓度可高于循环血中浓度的10倍，达到了绝经前女性体内雌激素水平［5］。
芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的临床研究进展内容摘要：芳香化酶是细胞色素P450酶家族中一个成员，在体内将睾酮、雄烯二酮、16-α-羟雄烯二酮转化成雌酮和雌二醇。
绝经后妇女外周循环中的雌激素水平明显下降，但乳腺癌组织里有高表达的芳香化酶，可能导致乳腺癌局部的高雌激素环境而促使肿瘤增殖。
临床上根据这一特有的病理生理学改变，应用芳香化酶抑制剂抑制乳腺癌组织内高表达的芳香化酶活性，减少雌激素的合成，治疗乳腺癌。
乳腺肿瘤芳香化酶抑制剂绝经后妇女卵巢停止合成雌激素，体内低水平雌激素源于雄激素在外周组织如脂肪、肝脏、肌肉、毛囊等中的芳香化酶转化而来。
乳腺癌组织里有高表达的芳香化酶，可能导致乳腺癌局部的高雌激素环境而促使肿瘤细胞增殖。
芳香化酶抑制剂（arimedexs，AIs）抑制该酶，减少雌激素的合成，进而抑制乳腺癌的复发和转移。
1 芳香化酶及其高表达的意义芳香化酶是细胞色素P450酶家族中一个成员，在体内以睾酮、雄烯二酮和16-α-羟雄烯二酮为生理底物，经过芳香化作用转化成雌酮和雌二醇。
敲除（bockeout）芳香化酶基因的雌性小鼠体内雌激素无法测出，呈现雄性化，其外生殖器和子宫、乳腺发育均有障碍［1］。
因基因突变而使芳香化酶蛋白活性降低的女性也出现相似的表现［2］。
绝经后妇女外周循环中的雌激素水平明显下降，但在芳香化酶高表达的乳腺组织，雌激素的水平可以是外周的10倍，而底物雄烯二酮是外周的8倍［3］。
因此乳腺癌组织中具有高浓度的雌激素环境，促进乳腺癌的复发和转移。
Brodie等［4］报道芳香化酶表达活性和乳腺癌增殖指标PCNA具有相关性。
研究显示，芳香化酶表达活性与AIs治疗敏感性也有关联［5］。
临床上根据芳香化酶这一特有的病理生理学改变，用AIs治疗乳腺癌。
2 芳香化酶抑制剂的发展和类型。
第一代AIs氨基导眠最初作为抗癫痫药物用于临床，20世纪代被用于晚期激素依赖型乳腺癌，但是发现此药的选择性太差，在抑制芳香化酶的同时还广泛影响其他类固醇激素代谢过程，肾上腺皮质激素的代谢也受到影响，用此药时必须补充糖皮质激素。
依西美坦用于乳腺癌的临床疗效观察发表时间：2016-06-02T13:41:33.283Z 来源：《中国医学人文》2016年第3期作者：李庆云[导读] 总之，依西美坦用于乳腺癌治疗临床疗效有保障，安全可靠，应用价值较高，不过还需进一步加强研究。
李庆云（广西桂林南溪山医院药剂科 541002）【摘要】目的观察依西美坦用于乳腺癌的临床疗效和安全性。
方法选取2010 年4 月—2013 年2 月间在我院进行治疗的乳腺癌患者80例为研究对象进行回顾性分析，应用依西美坦进行治疗，排除影响因素，观察治疗效果和不良反应。
结果 80 例患者临床治疗总有效率30％（24 例），临床获益率53.75％（43 例）；是否选择手术方式、既往化疗史和绝经方式的不同对治疗效果无明显影响，但是转移性部位和有无内分泌治疗治疗对治疗效果有显著影响，对比差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）；不良反应发生率12.5％，影响小，安全性高。
结论依西美坦用于乳腺癌治疗临床疗效有保障，安全可靠，应用价值较高，不过还需进一步加强研究。
【关键词】乳腺癌；依西美坦；疗效；安全性【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-9753（2016）3-0274-02 乳腺癌是困扰我国女性健康的典型性疾病之一，随着近年来乳腺癌发病率的逐年上升，造成了严重负担和恶劣影响，所以加强对乳腺癌的临床治疗研究无疑是女性患者的福音。
临床研究显示，女性乳腺癌的发生与发展与患者体内雌激素依赖有密切关系，所以临床治疗多以内分泌治疗为主，达到提升患者生存质量、缩减肿瘤的效果[1-2]。
依西美坦是甾体类芳香化酶抑制剂，是临床乳腺癌内分泌治疗的重要药物之一，疗效显著，安全性高。
为了解依西美坦应用于乳腺癌临床治疗的疗效和安全性，本次研究选取2010 年4 月—2013 年2 月间在我院进行依西美坦治疗的乳腺癌患者80 例为研究对象进行回顾性分析，临床报告如下。
《癌症进展》2021年3月第19卷第5期ONCOLOGY PROGRESS,Mar2021V ol.19,No.5*综述*来曲唑在乳腺癌辅助内分泌治疗中的研究进展孟春艳#，张付菊，苏永平天津市宁河区中医医院药剂科，天津301500摘要摘要：：近年来中国乳腺癌的发病率呈上升趋势，严重威胁女性的生命健康。
乳腺癌是激素依赖性的全身性疾病，因此内分泌治疗是临床治疗乳腺癌的重要组成部分。
来曲唑是第3代芳香化酶抑制剂，是临床中最常用的辅助内分泌治疗药物。
来曲唑的作用具有强选择性，可强烈抑制雌激素水平，而对皮质激素、醛固酮、肾上腺皮质激素的影响很小。
因此，与抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。
因其作用具有更好的针对性，对全身各系统及靶器官无潜在毒性，故安全性较好，为多数患者耐受。
2001年来曲唑在美国被批准上市，目前在世界上20多个国家被推荐作为辅助内分泌治疗药物。
目前中国已将来曲唑作为治疗绝经后晚期乳腺癌患者的一线、二线首选用药，以及转移性乳腺癌的首选辅助内分泌治疗药物。
本文对来曲唑在乳腺癌辅助内分泌治疗方面的研究进展进行综述。
关键词关键词：：来曲唑；乳腺癌；辅助内分泌治疗；临床研究中图分类号中图分类号：：R737737..9文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2021.19.05.02乳腺癌是女性常见的一种恶性肿瘤，其发病率在多数发达国家中居女性常见恶性肿瘤的前几位[1]。
近年来中国乳腺癌的发病率呈上升趋势，在中国沿海地区乳腺癌的发病率增长较快[2]。
临床对乳腺癌的综合治疗方法包括外科手术切除病灶或全乳根治术、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等。
乳腺癌是一种激素依赖性全身性疾病。
乳腺癌患者中激素受体阳性者约占70%[3]。
因此，辅助内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中具有重要地位[4-5]。
他莫昔芬又称三苯氧胺，是在临床中使用多年的乳腺癌内分泌治疗药物。
来曲唑等第3代芳香化酶抑制剂是最常见的辅助内分泌治疗药物，其他第3代芳香化酶抑制剂还包括阿那曲唑、依西美坦[6]。
乳腺癌的内分泌治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。
随着医学研究的不断深入，乳腺癌的治疗方法也在不断发展和完善。
其中，内分泌治疗作为一种重要的治疗手段，已经在乳腺癌治疗中取得了显著的成果。
本文将对乳腺癌的内分泌治疗进展进行综述。
一、内分泌治疗的原理乳腺癌的发生和发展与雌激素密切相关。
雌激素通过与乳腺细胞表面的雌激素受体（ER）结合，促进乳腺细胞的增殖和分化。
因此，内分泌治疗的主要目标是抑制雌激素的合成或阻断雌激素与ER 的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
二、内分泌治疗药物目前，临床上常用的内分泌治疗药物主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（）。
1.选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（Tamoxifen）是最早使用的SERM类药物，也是目前应用最广泛的内分泌治疗药物。
他莫昔芬通过与ER竞争性结合，阻断雌激素对乳腺细胞的促进作用。
他莫昔芬还能抑制肿瘤血管和促进肿瘤细胞凋亡。
他莫昔芬主要用于治疗ER阳性的乳腺癌患者，可显著降低乳腺癌的复发率和死亡率。
2.选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群（Fulvestrant）是一种新型的SERD类药物，通过阻断ER并诱导其降解，从而抑制雌激素对乳腺细胞的促进作用。
氟维司群主要用于治疗晚期乳腺癌患者，尤其是对他莫昔芬耐药的患者。
3.芳香化酶抑制剂（）芳香化酶是合成雌激素的关键酶，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，降低体内雌激素水平。
常用的芳香化酶抑制剂包括来曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和依西美坦（Exemestane）。
芳香化酶抑制剂主要用于治疗绝经后ER阳性的乳腺癌患者，与他莫昔芬相比，具有更高的疗效和更好的耐受性。
三、内分泌治疗的临床应用1.早期乳腺癌的内分泌治疗对于早期乳腺癌患者，内分泌治疗通常作为辅助治疗使用。
根据患者的年龄、绝经状态、ER和孕激素受体（PR）的表达情况，选择合适的内分泌治疗药物。
乳腺癌内分泌治疗的临床应用【中图分类号】r737 【文献标识码】 a【文章编号】1672-3873（2011）03-0068-02【摘要】目的：对乳腺癌内分泌治疗的临床应用进行了相应的探讨。
方法：通过查阅国内外的相关文献，从中寻找出相应的治疗方法进行分析。
结果与结论：在乳腺癌的治疗中，最主要采取的手段的手术、放疗、化疗以及内分泌的治疗，在乳腺癌内分泌治疗中，较为常用的有孕激素类药物、芳香化酶抑制剂和化疗联合内分泌治疗等方法，通过临床的应用证实在乳腺癌内分泌治疗中这些是较为有效的方法。
【关键词】乳腺癌内分泌治疗临床应用由于乳腺癌是一种全身性的疾病，在这类患者病变的早期都是具备一定的潜伏期的，并且还可能更长的时候才会复发。
虽然在患者发病不同的时期，运用手术、化疗和内分泌治疗等措施可以获得不同的疗效，但是这也存在局限性的。
因此，对于乳腺癌的患者来说，特别是应用内分泌治疗的时候，应该根据患者不同的情况，来选择不同的治疗方案，这样才可以使治疗的效果更为显著。
1乳腺癌内分泌治疗选择依据要想知道一个乳腺癌病人应该接受何种内分泌治疗，首先应该对患者的孕激素和肿瘤细胞内雌激素受体水平进行有效的测定。
由于现今乳腺癌对内分泌治疗的反应性主要分成了三种，一种是内分泌治疗的敏感性患者，这类患者的肿瘤组织中激素的水平比一般正常的人明显高出很多，据调查得知，有绝大多数绝经后的患者，通过内分泌治疗来降低雌激素，可以有效的抑制乳腺癌细胞的生长，对于这类敏感性的患者来说，运用内分泌治疗可以更加有效的提高患者的无病生存率和总生存率。
第二种则是内分泌反应不确定型的，这主要是指患者的孕激素和雌激素的水平呈现低表达的状态，或者呈现阴性的反应，对于这类患者来说，做内分泌治疗的疗效情况并不能够确定，但是也不是说不能运用内分泌治疗，可以在内分泌的基础上联合辅助化疗。
最后一种是对内分泌治疗不敏感型，也就是说患者无法接受检测到肿瘤细胞具备有激素受体的表达，对于这类患者来说，运用化疗较为有效。
芳香化酶抑制剂用于妇科内分泌治疗的临床观察发表时间：2018-07-13T14:21:21.617Z 来源：《心理医生》2018年16期作者：屈微[导读] 如今医院里治疗的妇科内分泌患者非常多，人体内有内分泌系统，主要是分泌各种激素。
（临汾市中心医院山西临汾 041000）【摘要】目的：探讨研究芳香化酶抑制剂用于妇科不孕治疗的临床疗效。
方法：本次研究对象为2016年10月—2018年2月在我院进行治疗的不孕患者，电脑抽取80名，随机分为研究组和对照组（各40名）；对对照组患者采用促腺性激素来治疗，研究者组患者采用芳香化酶抑制剂（来曲唑）加促性腺激素来治疗，记录两组患者的卵泡成熟天数、＞14mm的卵泡数、子宫内膜厚度以及周期妊娠率、流产率、副作用发生率，最后对两组数据进行比较分析。
结果：经过治疗后，研究组患者的卵泡成熟天数明显短于对照组患者，＞14mm的卵泡数的明显多于对照组，子宫内膜厚度明显小于对照组，周期妊娠率明显高于对照组，流产率和副作用发生率明显低于对照组，两组数据之间P ＜0.05。
结论：对妇科不孕患者使用芳香化酶抑制剂治疗，可以提高获卵率，增加妊娠率，节省费用，值得临床推广。
【关键词】妇科内分泌；不孕；芳香化酶抑制剂；促性腺激素【中图分类号】R711 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）16-0117-02如今医院里治疗的妇科内分泌患者非常多，人体内有内分泌系统，主要是分泌各种激素，内分泌系统和神经系统一起调节人体的代谢和生理功能，一般情况下人体内的各种激素是保持平衡的，若出现体内激素不平衡就会引起内分泌失调。
女性出现内分泌紊乱可能会导致不孕，女子不孕是如今较为常见的妇科病，至少有10%～15%的育龄女性存在此问题。
芳香化酶抑制剂原本是作用于乳腺癌方面的药物，但近年来医学界逐渐发现芳香化酶抑制在治疗女子不孕方面也由一定的效果。
芳香酶也叫雌激素合成酶是微粒体细胞色素的一种复合酶，它由血红蛋白和还原型辅酶组成，是催化生物体内雄激素向雌激素转化的限速酶[1]。
芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助治疗中的作用*前言*很久以来，术后服用5年三苯氧胺一直是激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗“金标准”，它能降低乳腺癌术后复发和死亡的危险。
但是长期应用三苯氧胺具有一些副作用，例如：增加子宫内膜癌（2.5倍）和血栓栓塞性疾病（2.0倍）的发生率，五年三苯氧胺后仍有复发的危险，这些都促使人们去寻找和开发新的药物，以提高辅助内分泌治疗的疗效，并且降低其副作用。
芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶来阻断非卵巢组织中雌激素的合成，它能使绝经后妇女的雌激素水平下降超过97%。
第三代芳香化酶抑制剂包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。
本文将介绍第三代芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌患者中的大规模临床试验。
*第三代芳香化酶抑制剂的代表性试验*阿那曲唑的代表性试验是ATAC试验。
ATAC试验是最早的乳腺癌术后直接、单独应用芳香化酶抑制剂进行辅助内分泌治疗的临床试验，试验的参加者为绝经后、可手术、并适合接受辅助内分泌治疗的浸润性乳腺癌患者，所有患者在进入试验前都已接受了根治性手术治疗，部分有指证的患者接受了化疗和/或化疗。
试验对服用三苯氧胺5年或服用阿那曲唑5年的辅助内分泌治疗进行了随机的对比。
经过68个月的随访后，结果显示阿那曲唑组的无病生存率显著高于三苯氧胺组，同时阿那曲唑与三苯氧胺相比，乳腺癌患者的复发、远处转移和对侧乳腺癌的发生率都显著降低了。
阿那曲唑还有些小规模的临床试验（ITA试验等）证实应用三苯氧胺2～3年后换用3～2年的阿那曲唑（总的治疗时间也为5年）也比应用5年的三苯氧胺有效。
来曲唑的代表性试验有MA-17试验和BIG1-98试验。
MA-17试验与ATAC试验的不同处是所有患者都已经接受了5年三苯氧胺的辅助内分泌治疗并没有疾病事件的发生，然后被随机分成两组，分别接受或不接受5年的来曲唑治疗。
试验随访到2.4年时，服用来曲唑的患者发生乳腺癌复发或转移的可能性只有不用来曲唑患者的57%。
来曲唑的另一个代表性试验为BIG1-98试验，它的试验设计与ATAC试验相似，试验组为术后直接应用5年的来曲唑，与5年三苯氧胺的对照组进行比较。
芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌成热点作者：佚名文章来源：中国肿瘤网点击数：51 更新时间：2007-2-3从最早的1896年国外专家首次报道，双侧卵巢切除可以使乳腺癌肿块缩小，到后来的一系列内分泌治疗药物，如目前仍为一线用药的抗雌激素药物他莫昔芬等证明，内分泌治疗始终是乳腺癌的一种重要治疗手段。
尤其值得一提的是，近年来，芳香化酶抑制剂正作为此项治疗的一个新热点越来越引起众多专家学者的重视。
芳香化酶与乳腺癌芳香化酶是雌激素合成中的限速酶，能催化雄激素转化为雌激素。
它属于细胞色素P450家族，广泛存在于卵巢、胎盘、睾丸、脑、脂肪、骨等正常组织器官中，由芳香化酶转化而来的雌激素不仅作用于生殖系统也与乳腺癌的发生有紧密地关联。
研究表明，在乳腺癌组织的基质和间质细胞中有芳香化酶的过表达。
经免疫细胞化学、芳香化酶活性等分析，约96%乳腺癌组织中有高于正常水平的芳香化酶表达。
进一步研究证明：癌细胞局部表达芳香化酶能促进其本身的生长。
以MCF-7乳腺癌细胞为例，在体外实验中，芳香化酶的底物——雄激素能加快肿瘤的生长，但若同时给予芳香化酶抑制剂，则肿瘤生长速度减慢。
这可以作为一项芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的直接理论依据。
芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂的作用机制是通过抑制肾上腺、肝、脂肪包括乳腺癌组织中的芳香化酶，阻止其利用雄烯二酮及睾酮产生雌激素，从而降低血中雌激素水平，抑制雌激素依赖性癌细胞生长。
因为，人们近来发现，肾上腺和脂肪组织也可产生雌激素，且为绝经后妇女外周血雌激素的主要来源，故可以此为机制将芳香化酶抑制剂作为绝经后妇女，特别是雌激素依赖性乳腺癌患者内分泌治疗的又一方向。
事实上，早在上个世纪70年代，人们已将芳香化酶抑制剂临床应用于乳腺癌的治疗中。
在绝经后妇女的乳腺癌内分泌治疗中，芳香化酶抑制剂有以下几种药物较多应用：一、非特异性芳香化酶抑制剂：是以氨鲁米特为代表的非特异性芳香化酶抑制剂。
以往的研究已经证实，氨鲁米特在治疗中与一线药物他莫昔芬作用强度比较相似。
某“三甲”医院2014—2016年乳腺癌患者术后内分泌治疗药物的应用分析目的：了解乳腺癌术后内分泌治疗药物的应用状况及发展趋势，为促进临床合理用药提供参考。
方法：采用回顾性研究方法，对2014-2016年在某“三甲”医院接受乳腺癌术后内分泌治疗的门诊患者的相关用药数据进行统计、计算、排序及分析。
结果：接受乳腺癌术后内分泌治疗的门诊患者年龄多集中在>40～60岁。
3年间使用的内分泌治疗药物品种属于芳香化酶抑制剂（AI）的有3种，属于抗雌激素类的有3种，属于促性腺激素释放激素（GnRH）类似物的有2种。
枸橼酸托瑞米芬片（进口）的处方量远大于其他品种；抗雌激素类单独用药的处方量比例最高（81.11%），AI和GnRH类似物则以联合用药处方居多，并常与抗骨质疏松药物联用。
内分泌治疗药物的使用金额逐年上升，2015、2016年的增长率分别为52.48%、40.60%；3类药物中AI的使用金额占比最高（3年间分别为44.71%、48.62%、48.62%）；进口药品使用金额占比明显高于国产药品，枸橼酸托瑞米芬片（进口）3年间使用金额持续增长，到2016年已居首位，而注射用醋酸亮丙瑞林微球（进口）应用于临床后使用金额增长幅度最大。
DDC排序靠前的皆为进口品种，其中最高的是氟维司群注射液（进口），而排最后的是枸橼酸他莫昔芬片（国产）。
内分泌治疗药物的DDDs亦呈逐年上升趋势，其中枸橼酸托瑞米芬片、枸橼酸他莫昔芬片、来曲唑片和阿那曲唑片的DDDs排序3年间始终居前4位，但枸橼酸他莫昔芬片的DDDs逐年下降。
各品种的B/A值介于0.25～9.00之间；国产品种的B/A值基本≥1，其中枸橼酸他莫昔芬片（国产）的B/A值最大；而进口品种的B/A值基本≤1。
结论：3年间该院乳腺癌术后内分泌治疗药物的使用金额逐年增加，DDDs亦呈逐年上升趋势，进口药品的使用占主导；枸橼酸托瑞米芬片已取代枸橼酸他莫昔芬片成为首选的内分泌治疗药物；AI和GnRH类似物日益受到临床的青睐；两类内分泌治疗药物联用以及内分泌治疗药物与抗骨质疏松药物联用在临床中越来越多见。
关键词】乳腺癌内分泌治疗是治疗乳腺癌的主要手段之一，1896年英国学者Beatsom采用卵巢切除术治疗绝经期前晚期乳腺癌，开创了内分泌治疗乳腺癌的历史。
20世纪60年代后期成功分离出雌激素受体（ER后，乳腺癌内分泌治疗选择性地用于ER阳性的病例，治疗效果有了显著提高。
口服三苯氧胺每日20mg已作为乳腺癌内分泌治疗的常规方法，广泛用于各期乳腺癌的治疗中。
20世纪90年代，第三代高选择性芳香化酶抑制剂的出现，使内分泌治疗进入了一个崭新的时代。
1 芳香化酶的结构与功能芳香化酶是一种由503 个氨基酸组成的酶蛋白，由定位于人15q21.1 上的芳香化酶基因编码。
该基因全长123kb,由10个外显子构成，该基因的3' 端的约30kb的基因序列编码着芳香化酶蛋白，而5'端的约93kb基因序列为调控区，内含多个启动子，参与芳香化酶基因的转录调节。
实验发现，这些不同的启动子可能感受不同的组织内不同的微环境状态而产生组织的特异性表达 [1，2] 。
芳香化酶又称雌激素合成酶，在体内催化雄激素向雌激素的转化，其蛋白在许多组织中都有不同程度的表达，如卵巢、乳腺、皮肤、肌肉等。
芳香化酶在卵巢的高表达是绝经前女性体内雌激素合成的重要途径，而外周组织，如脂肪、肌肉等的表达是绝经后女性体内雌激素合成的主要途径。
临床研究发现，因基因突变而导致芳香化酶蛋白活性降低的女性患者呈现男性化特征，其外生殖器和子宫以及乳腺发育障碍[3] 。
2 芳香化酶在乳腺癌中的表达和意义目前认为乳腺组织局部高雌激素水平的微环境，是乳腺癌发生的重要原因。
Aebi 等报道60%的绝经期前乳腺癌具有激素依赖性 [4] ，虽然绝经期后的女性由于卵巢功能的减退，循环血内的雌激素主要由脂肪、肌肉组织内的芳香化酶转化肾上腺分泌的雄激素而来，但其合成雌激素能力远低于绝经前的卵巢，因此绝经后女性的循环血内雌激素水平较绝经前明显降低，但目前研究发现在绝经期后女性乳腺组织内雌激素浓度可高于循环血中浓度的10 倍，达到了绝经前女性体内雌激素水平 [5] 。
实验研究发现雌激素可刺激乳腺癌细胞株MCF-7和正常乳腺上皮细胞的增殖，阻断芳香化酶的活性可以抑制MCF-7细胞的增殖，但对正常乳腺上皮组织作用不明显; 动物实验也发现高表达芳香化酶的转基因小鼠的乳腺组织呈现出癌前病变的状态。
Brodie 等也报道了芳香化酶的活性与乳腺癌增殖指标PCNA 有相关性[6] 。
这些结果都提示了乳腺癌中高表达的芳香化酶与乳腺癌组织中高浓度的雌激素水平密切相关，这就为临床上应用芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌提供了理论依据。
Bezwoda等发现对芳香化酶抑制剂敏感的患者的平均芳香化酶活性水平较那些对芳香化酶抑制剂无效的患者为高，提示芳香化酶活性程度可能是除ER外的可预测芳香化酶抑制剂治疗敏感性的指标[7]3 芳香化酶抑制剂的类型第一代芳香化酶抑制剂―――氨基导眠能最初是作为抗惊厥药物应用于临床，在20 世纪60 年代实验性用于某些激素敏感性的晚期乳腺癌取得了一定的效果。
但是它在抑制芳香化酶的同时还广泛抑制了其它胆固醇代谢过程中的一些羟基化作用。
从而影响体内肾上腺皮质激素的代谢。
随着对芳香化酶抑制剂作用机制的了解，人们开始寻找具有芳香化酶的特异性而不影响其它内分泌代谢的抑制剂。
20世纪90年代国际上几家知名的制药企业，相继开发上市了一些第三代芳香化酶抑制剂，如阿那曲唑( Anastrozole )、来曲唑( Letrozole )、依西美坦( Atromasin )等。
芳香化酶抑制剂根据作用机制的不同可分为两类: 类固醇类芳香化酶失活剂和非类固醇类的芳香化酶抑制剂。
类固醇类芳香化酶失活剂其结构与芳香化酶的作用底物雄激素的结构十分相似，与芳香化酶蛋白结合后导致酶活性永久失活; 非类固醇类的芳香化酶抑制剂可特异性与芳香化酶中的细胞色素P450结合，阻碍NAD PH兑氢氧化过程，从而抑制芳香化酶的活性。
第三代类固醇类芳香化酶失活剂(依西美坦)和第三代非类固醇类芳香化酶抑制剂(来曲唑或阿那曲唑)都可以通过抑制体内芳香化酶的活性而使绝经后女性体内雌激素水平降低到一个测不出的不平 [8] 。
4 芳香化酶抑制剂在临床应用的研究三苯氧胺(TAM是最常用的乳腺癌内分泌治疗的药物，对于激素敏感的乳腺癌患者，无论是绝经前还是绝经后，均可以改善预后。
NSAB P-14式验[9]和NATO式验证实了口服TAM能提高ER阳性率，淋巴结阴性或阳性患者的10年无病生存率(DFS和总生存率(OS。
但是长期服用TAM可以明显增加子宫内膜癌的发生风险，增加血栓形成的机会，而第三代芳香化酶抑制剂副反应的发生率较低。
大量的临床实验对这两类药物在乳腺癌辅助治疗中的疗效进行了比较。
ATAC式验(阿那曲唑与三苯氧胺单用以及联合用药的前瞻性随机临床试验)是关于第三代芳香化酶抑制剂用于辅助治疗乳腺癌最早的大规模试验。
自1996年7月〜2003年3月，全球381个研究中心共9366例绝经后受体阳性或不明患者入组，2002年在Lancet 上发表了中位随访33个月的结果[10]。
结果显示，阿那曲唑较TAM改善了绝经后受体阳性患者的DFS(P=0.013)，降低了对侧乳腺癌发生率(P=0.007)，在不良反应方面，潮热、体重增加、阴道流血、阴道分泌物增多、子宫内膜癌、血栓性疾病的发生率，阿那曲唑均较三苯氧胺低(PV0.05)，第二年又报道了随访44个月的结果[11]，与中位随访33个月的结果相似。
2003年的St Antonio 乳腺癌会议上，Dousett [12] 报道了受体状况与疗效之间的关系。
对ER(+)，PR (-)的乳腺癌患者，阿那曲唑与TAM的风险比是0.48，相对风险降低52%显示阿那曲唑疗效显著优于TAM(P<0.001)。
从这些结果可以看出在乳腺癌辅助治疗中阿那曲唑比TAM的效果好，且在长期用药安全性方面有更大的优势。
Kvinnsland等[13] 报道的137例ER（ +）的三苯氧胺治疗失败后的转移性乳腺癌中，应用依西美坦治疗的结果显示客观有效率为25%，临床获益率为60% Lonning等[14] 报道的241例绝经后转移性乳腺癌患者，在三苯氧胺和二线类固醇类芳香化酶抑制剂治疗失败后，应用依西美坦治疗有效率为7%，临床获益率达到24%。
因此，可以认为依西美坦在绝经后转移性乳腺癌的二线和三线治疗中有明显的疗效。
为了比较依西美坦和三苯氧胺一线治疗绝经后转移性乳腺癌的疗效，已结束的EORTC1095临床n期试验结果显示，依西美坦客观有效率为41%，临床获益率为57%;三苯氧胺组客观有效率为17%，临床获益率为42%。
在不良反应方面，发生水肿、潮热、恶心、血脂的影响，依西美坦组均明显少于他莫昔芬组[15, 16] 。
Torget实验[17] （阿那曲唑与三苯氧胺对比试验）和来曲唑与三苯氧胺的随机对比前瞻性研究[18] 也取得了类似的结果。
这些均提示第三代芳香化酶抑制剂可以替代三苯氧胺成为复发性乳腺癌的一线内分泌治疗药物。
绝经后ER■和/或PR （+）的手术切除困难的局部晚期乳腺癌（LABC或癌体较大愿意保乳治疗的患者应用芳香化酶抑制剂治疗后可使一部分患者得到手术或保乳的机会，我们称之为新辅助内分泌治疗，与新辅助化疗相比，内分泌治疗毒、副作用反应低，患者生活质量明显改善。
为了验证第三代芳香化酶的疗效，来自16 个国家的55 个乳腺癌治疗中心进行了来曲唑与三苯氧胺在新辅助治疗中的m期随机对照试验[19] ，共有237例绝经后激素受体阳性，乳腺癌肿块大，不适合保乳的患者分为两组服药， 4 个月评价效果，来曲唑组保乳手术率为48%明显高于三苯氧胺组的36% （P=0.036）。
提示新辅助化疗为绝经后激素受体阳性的手术切除困难的LABC或不宜保乳手术的患者获得治疗成功提供了一条新的途径。
对于三苯氧胺与芳香化酶抑制剂序贯用药的问题，意大利学者进行了IAT 试验（三苯氧胺与芳香化酶抑制剂序贯使用的辅助治疗临床研究）。
对448例乳腺癌患者，在口服TAM A3年随机分为两组，一组继续服用TAM至5年，另一组改服阿那曲唑，中位随访30个月，两组临床事件数（局部复发、远处转移、第二原发癌以及各种原因引起的死亡）分别为45 个和17个（PV0.0002）,提示乳腺癌术后辅助治疗5年内三苯氧胺和阿那曲唑应用比单用三苯氧胺效果更好。
Goss等报道三苯氧胺治疗完成后再应用来曲唑治疗可以进一步提高无癌生存率，且无严重毒副反应发生[20] 。
5 总结与展望大量第三代芳香化酶抑制剂在乳腺癌治疗中应用的临床研究显示在晚期乳腺癌治疗、新辅助内分泌治疗以及辅助治疗领域，第三代芳香化酶抑制剂都显示出高于三苯氧胺的疗效，同时在耐受性方面也有明显优势。
但是随着第三代芳香化酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中渐成主流，临床上仍有许多问题等待解答，如对绝经前患者是否有效，对激素受体阴性但芳香化酶高表达的患者是否适用，对绝经后乳腺癌辅助治疗的芳香化酶抑制剂应用以多长时间为佳，以及长期应用芳香化酶抑制剂的远期疗效和毒副反应等等，笔者相信，随着这些问题的解答，能进一步提高内分泌治疗乳腺癌的效果。
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