中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物应用指南：抗菌药物的调整

中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应⽤指南（2020年版）摘要充分认识粒缺伴发热患者的相关风险、诊断⽅法以及如何合理使⽤抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发⽣率和死亡风险⾄关重要。

中华医学会⾎液学分会和中国医师协会⾎液科医师分会对2016年版指南进⾏修订，形成《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应⽤指南（2020年版）》。

关于抗菌药物升、降阶梯策略以及抗菌药物调整，指南主要涉及以下内容。

抗菌药物升阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择适应症1. ⽆复杂临床表现2. 不确定有⽆耐药菌定植3. 此前⽆耐药菌感染4. 本中⼼粒缺伴发热因耐药菌导致感染罕见初始抗菌药物选择1. 抗假单胞菌头孢菌素（如头孢吡肟、头孢他啶）2. β内酰胺酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）3. 哌拉西林+阿⽶卡星抗菌药物降阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择适应证1. 复杂临床表现a2. 存在耐药菌定植3. 发⽣过耐药菌感染4. 本中⼼粒缺伴发热常见因耐药菌导致感染初始抗菌药物选择1. 碳青霉烯类单药2. 抗假单胞菌β内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类（重症患者选择β内酰胺类中的碳青霉烯类）3. 早期覆盖⾰兰阳性耐药菌（如果存在⾰兰阳性球菌风险）：糖肽类、利奈唑胺或新型抗菌药物注：a复杂临床表现包括：⾎流动⼒学不稳定、局灶性感染（如肺炎、肠炎、中⼼静脉导管相关感染）、长期和严重营养不良、并发症（出⾎、脱⽔、器官衰竭、慢性病）、⾼龄（60岁以上）抗菌药物调整建议产超⼴谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌可供选择药物头孢菌素类（头孢西丁、头孢美唑、头孢⽶诺）；氧头孢烯类（拉氧头孢、氟氧头孢）；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）；碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南、⽐阿培南）联合治疗⽅案碳青霉烯类+喹诺酮类或氨基糖苷类；β内酰胺酶抑制剂复合制剂+喹诺酮类或氨基糖苷类备注①⽅案应结合药敏及个体因素选择；②⼤部分仅需单药治疗，仅少数严重感染需要联合⽤药对碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌可供选择药物可供选择药物替加环素；头孢他啶/阿维巴坦；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）联合治疗药物磷霉素钠；氨基糖苷类（阿⽶卡星、异帕⽶星）；碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、⽐阿培南）①当碳青霉烯类最低抑菌浓度（MIC）<16 mg/L，须与其他药物联合使⽤，增加给药次数或剂量，延长滴注时间；②当碳青霉烯类MIC＞16 mg/L，应避免使⽤；③当多黏菌素B或E MIC≤2 mg/L时可使⽤，⼴泛耐药（XDR）或全耐药（PDR）可同时辅助吸⼊多黏菌素E或B；④当多黏菌素B或E MIC＞2 mg/L，联合使⽤敏感药物（如磷霉素钠、替加环素）的联合⽅案；联合治疗⽅案①两药联合：头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南；多黏菌素+替加环素；替加环素+氨基糖苷类；多黏菌素+碳青霉烯类；替加环素+碳青霉烯类；多黏菌素+磷霉素；替加环素+磷霉素；磷霉素+氨基糖苷类；美罗培南+厄他培南（双碳青霉烯联合⽅案）②三药联合：多黏菌素+替加环素+碳青霉烯类；多黏菌素+磷霉素+碳青霉烯类；多黏菌素+替加环素+磷霉素；替加环素+氨基糖苷类+碳青霉烯类备注①应以早期、⾜量、联合为原则；②针对我国流⾏的碳青霉烯酶，KPC：头孢他啶/阿维巴坦，IMP：氨曲南/阿维巴坦；③多黏菌素B剂量可增加⾄300 mg/d④美罗培南可⽤⾄2 g 每8 h 1 次，⽐阿培南可⽤⾄0.3~0.6 g 每6~8 h 1 次，均持续静脉输注3 h 以上⑤两种碳青霉烯类联⽤：厄他培南+多利培南或亚胺培南或美罗培南，由于体内证据较少，需谨慎使⽤铜绿假单胞菌可供选择药物头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟、头孢噻利）；碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、⽐阿培南）；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）；氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）；氨基糖苷类（阿⽶卡星、妥布霉素、异帕⽶星）；氨曲南；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）单药治疗对于⾮多重耐药（MDR）轻症患者，没有明显基础疾病时，可以⽤除氨基糖苷类外的具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物联合治疗⽅案① MDR菌：抗铜绿假单胞菌β内酰胺类+氨基糖苷类或氟喹诺酮类或磷霉素；多黏菌素+β内酰胺类或环丙沙星或磷霉素；氨基糖苷类+环丙沙星或左氧氟沙星② XDR菌：多黏菌素+β内酰胺类+环丙沙星或磷霉素③ XDR或PDR菌引起的肺炎：可在静脉⽤药的基础上，雾化吸⼊氨基糖苷类（如妥布霉素、阿⽶卡星）或多黏菌素B或多黏菌素E④对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌：多黏菌素+头孢他啶/阿维巴坦；多黏菌素+β内酰胺类或环丙沙星或磷霉素或碳青霉烯类；β内酰胺类+氨基糖苷类或磷霉素；氨基糖苷类+环丙沙星或左氧氟沙星备注①哌拉西林/他唑巴坦可⽤⾄4.5 g 每6 h 1次，持续滴注3 h；②严重感染时，可增加剂量、延长滴注时间（2~3 h 以上）；③双β内酰胺类联⽤可能有效，但需慎⽤，建议⽅案：头孢他啶或氨曲南+哌拉西林/他唑巴坦，头孢他啶+头孢哌酮/舒巴坦,头孢他啶或头孢吡肟+氨曲南鲍曼不动杆菌可供选择药物舒巴坦及其复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）；碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南、⽐阿培南）；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）；替加环素；四环素类（⽶诺环素、多西环素）；氨基糖苷类（阿⽶卡星、异帕⽶星）；喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）①⾮MDR感染：根据药敏结果选⽤β内酰胺类抗菌药物② XDR或PDR：舒巴坦及其复合制剂+多黏菌素或替加环素或多西环素或碳青霉烯类；多黏菌素+碳青霉烯类；替加环素+碳青霉烯类或多黏菌素；舒巴坦及其复合制剂+多西环素+碳青霉烯类；舒巴坦及其复合制剂+替加环素+碳青霉烯类；亚胺培南/西司他丁+利福平+多黏菌素或妥布霉素③碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌：多黏菌素+舒巴坦及其复合制剂或碳青霉烯类或利福平或氨基糖苷类或替加环素备注①对于MDR感染，舒巴坦剂量可增⾄6~8 g/d；②碳青霉烯类可增加剂量、延长滴注时间嗜麦芽窄⾷单胞菌可供选择的药物复⽅磺胺甲恶唑；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦）；氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）；替加环素；四环素类（⽶诺环素、多西环素）；头孢菌素（头孢他啶）联合治疗⽅案复⽅磺胺甲恶唑+头孢哌酮/舒巴坦或氟喹诺酮类或四环素类或头孢他啶或多黏菌素；氟喹诺酮类或多黏菌素+头孢哌酮/舒巴坦或头孢他啶备注①联合⽤药适⽤于严重感染、XDR 或PDR菌株感染等；②嗜麦芽窄⾷单胞菌对碳青霉烯类天然耐药；③替加环素的临床经验有限耐万古霉素粪肠球菌可供选择的药物利奈唑胺、达托霉素、替加环素备注①根据药敏结果及感染部位选择；②⾎流感染慎⽤替加环素耐万古霉素屎肠球菌可供选择的药物利奈唑胺、替加环素万古霉素中介⾦黄⾊葡萄球菌可供选择的药物糖肽类、利奈唑胺、替加环素、达托霉素。

肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少是化疗常见的血液学不良事件和剂量限制性不良反应。

化疗导致的中性粒细胞减少有可能导致化学药物减量或延迟、粒细胞减少性发热和严重的感染，从而增加治疗费用、降低化疗效果、甚至会导致危及生命的并发症。

因此，正确评估患者发生中性粒细胞减少的风险，早期识别粒细胞减少性发热和感染并进行合理的预防和治疗，对减少化疗所致中性粒细胞减少相关并发症、提高患者治疗安全及抗肿瘤化学治疗的疗效等方面具有重要意义。

基于循证医学证据和专家共识，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会制定了《中国肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2023版）》，在《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少的诊治专家共识（2019版）》的基础上进行了更新，旨在为我国肿瘤学医师提供关于化疗导致的中性粒细胞减少诊断和治疗有效的建议与参考。

【关键词】恶性肿瘤；专家共识；化疗导致的中性粒细胞减少；粒细胞减少性发热；重组人粒细胞集落刺激因子；聚乙二醇化中性粒细胞减少是应用化疗药物最常见的血液学不良事件和剂量限制性不良反应，中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗药物的种类、剂量、患者自身因素以及联合用药有关。

化疗导致的中性粒细胞减少和粒细胞减少性发热会增加侵袭性感染的发生风险，可能会引起治疗费用的增加、抗生素的使用、住院时间的延长、化学药物的减量或延迟，严重者可导致感染性休克、脓毒综合征等危及生命的并发症，甚至导致患者死亡。

因此，正确评估患者发生中性粒细胞减少的风险，早期识别FN和感染并进行合理地预防和治疗，对减少CIN相关并发症、提高患者治疗安全及抗肿瘤化学治疗的疗效等方面具有重要意义。

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会经过多次讨论及反复修改，在《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少的诊治专家共识（2019版）》的基础上进行了内容的更新，具体更新内容如下：（1）将严重的中性粒细胞降低的定义更新为中性粒细胞绝对计数＜0. 5×109/L或ANC<1.0×109/L但预计在随后的48 h将下降至＜0.5×109/L。

305例次急性白血病患者化疗后粒细胞缺乏伴感染的临床分析【摘要】目的探讨急性白血病患者化疗后出现粒细胞缺乏伴感染的临床特点及治疗方案。

方法回顾性分析我院305例次急性白血病患者联合化疗后出现粒细胞缺乏伴感染的部位、致病菌检查结果、抗感染治疗方案和疗效。

结果急性白血病患者化疗后出现粒细胞缺乏伴感染的部位以呼吸道最常见。

病原体构成以细菌为主。

广谱抗感染治疗后，293例次感染均有效控制。

结论感染是急性白血病化疗后粒细胞缺乏患者最常见的并发症，应早期联合应用广谱抗细菌及真菌药物对控制感染及降低与感染相关的病死率均有明显效果。

【关键词】急性白血病；化疗；粒细胞缺乏；感染；广谱抗菌药doi：103969/jissn1004-7484（s）201306182 文章编号：1004-7484（2013）-06-2961-02目前化疗仍是治疗急性白血病的有效手段，但化疗后骨髓抑制，造成粒细胞缺乏所致的感染仍然是最常发生的并发症，也是急性白血病患者死亡的主要原因之一。

因此急性白血病患者化疗后粒细胞缺乏伴感染的治疗成功与否，常常是决定化疗成功的关键。

本文回顾性分析了我院2011年1月——2012年12月收治的261例急性白血病患者，化疗后发生粒细胞缺乏伴感染的临床特点。

现在报道如下。

1 材料与方法11 一般资料本组共261例患者，于2011年1月——2012年12月在我科住院，均符合急性白血病诊断标准。

其中男性149例，女性112例，年龄12-89岁，平均年龄637岁。

261例急性白血病患者共住院465例次，化疗后均出现粒细胞缺乏，其中305例次发生医院感染。

医院感染诊断标准是指病人住院48-72h后或住院期间发生的感染。

12 方法121 资料收集回顾性查阅病人的病历资料，分析患者化疗后出现感染的症状，胸部ct、血培养、大便及小便培养结果，抗感染的治疗方案及疗效等相关资料。

2 结果21 感染部位分布情况以呼吸道（包括上呼吸道和下呼吸道）居多，占6197%（189/305），其次是血液感染占2623%（80/305），消化道感染占1180%（36/305），泌尿系感染占361%（11/305），肛周感染占164%（5/305），感染部位不明者占1475%（45/305）。

2020版：中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（全文版）中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者是一组特殊的疾病人群。

由于免疫功能低下，炎症相关临床症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如未及时给予恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。

因此，充分认识粒缺伴发热患者的相关风险、诊断方法以及如何合理使用抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发生率和死亡风险至关重要。

《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》发表至今4年，对临床诊疗发挥了很好的指导作用。

期间国际及国内关于粒缺伴发热的诊疗理念发生了一些重要变化，我国在粒缺伴发热的病原学，尤其是耐药菌监测方面也积累了大量临床研究和流行病学数据，新型靶向药物及免疫治疗的应用带来新的危险因素。

因此，参考欧洲白血病感染相关指南（ECIL指南）[1,2,3]、美国感染病学会（IDSA）肿瘤合并粒缺患者治疗指南（IDSA指南）[4]、2019年西班牙血液恶性肿瘤患者粒缺伴发热管理共识[5]等，结合我国当前细菌流行病学、耐药菌监测数据及抗菌药物临床应用经验总结，中华医学会血液学分会和中国医师协会血液科医师分会对2016年版指南进行修订。

一、定义1．粒缺：指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5×109/L，或预计48 h后ANC<0.5×109/L；严重粒缺指ANC<0.1×109/L。

2．发热：指单次口腔温度≥38.3 ℃（腋温≥38.0 ℃），或口腔温度≥38.0 ℃（腋温≥37.7 ℃）持续超过1 h。

粒缺期间应避免测定直肠温度，以防止定植于肠道的微生物侵入。

需要指出的是，发热是粒缺患者应用抗菌药物的指征，由于这群患者临床表现差异较大，临床医师的判断在决定是否需要给患者使用抗菌药物治疗时起着关键性作用。

即使患者不能满足上述定义，也需要医师仔细甄别是否需要应用抗菌药物治疗，例如，对于全身状况不良的患者（尤其是老年患者）应警惕感染时可能无发热或表现为低体温。