关于非无菌原料药清洁验证(摘自验证指南)

非无菌原料药生产设备的清洁验证本文主要对非无菌原料药生产设备清洁验证进行了总述，包括清洁验证的定义、开发、准备、实施及再验证等，为非无菌原料药生产设备清洁验证初学者提供参考。

标签：生产设备；清洁验证；非无菌原料药；实施为了避免污染和交叉污染，原料药生产完成后需按一定的清洁规程对生产设备进行清洁。

为确定清洁效果能否达到生产要求，需要进行清洁验证或清洁检查。

清洁检查在此不作讨论，只对清洁验证进行阐述。

清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据，并对数据进行分析总结，得出按一定的清洁规程清洁后的设备，能够始终如一的达到预定的清洁标准。

清洁验证通常适用于关键清洁，如不同产品生产之间的清洁、API接触表面的清洁，非关键的清洗如同一产品或中间体不同批次间的清洁、地板墙壁或容器外部的清洁等不一定需要清洁验证。

清洁验证对多品种的共用设备来说非常重要[1]。

清洁验证结论的准确性和完整性是验证的核心。

为了保证验证的完整性和科学性，清洁验证一般分为一下4个阶段。

（1）开发阶段：制定清洁SOP，并进行培训；（2）准备阶段：包括确定取样点和清洁目标物、确定残留限度、编写验证方案、进行分析方法验证等；（3）验证的实施；（4）监控和再验证[2]。

本文从以上几个主要方面进行论述。

1 制定清洁SOP制定清洁规程前需要根据需清洁的目标产物特性和需清洁的设备特性选择合适的清洁方法和清洁剂，并确定清洁周期。

1.1 清洗方法的选择一般清洗方法主要有手工清洗和自动清洗两种或这两种方法的结合。

手工清洗的主要特征是人持清洁工具對设备进行清洁，通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到指定区域，比较繁琐，人为影响因素较多，但是某些清洁区域只能人工清洗。

自动清洗是指设备按一定的程序自动完成清洁，对设备要求较高，但自动清洗的重现性较好。

通常根据设备的情况选择合适的清洗方法。

1.2 清洁剂的选择原料药生产企业可采用水或者水与清洁剂混合来作为清洁溶剂。

所选用的清洁剂要求能有效溶解残留物，且不腐蚀设备，当然清洁过程中如果使用了清洁剂需进行清洁剂残留限度的检测和验证。

apic清洁验证指南2021摘要：1.APIC 原料药清洁验证指南概述2.2021 版指南的主要内容3.指南的适用范围和对象4.指南的实施建议5.总结正文：一、APIC 原料药清洁验证指南概述APIC 原料药清洁验证指南是由药品生产和质量管理领域的专家制定的，旨在为制药企业提供关于原料药清洁验证的指导性文件。

该指南旨在确保制药企业在生产过程中遵循良好的生产质量管理规范，保证药品的质量和安全性。

二、2021 版指南的主要内容2021 版APIC 原料药清洁验证指南主要包括以下几个方面：1.范围：本指南适用于原料药的生产、质量控制和清洁验证过程。

2.目标：本指南旨在帮助制药企业建立一个有效的清洁验证程序，确保原料药在生产过程中达到适当的清洁水平，防止交叉污染和药品质量问题。

3.原则：本指南基于风险评估原则，要求制药企业根据原料药的特性、生产工艺和设备状况等因素，制定科学合理的清洁验证方案。

4.清洁验证程序：本指南详细阐述了清洁验证的程序，包括清洁验证方案的制定、实施、验证和回顾等环节。

5.清洁验证方法：本指南介绍了多种清洁验证方法，如染色法、荧光法、气相色谱法等，并要求制药企业根据生产工艺和设备状况选择适当的验证方法。

三、指南的适用范围和对象本指南适用于药品生产和质量管理领域的制药企业、药品监管部门、第三方检测机构等相关单位。

这些单位可以参考本指南，制定和完善原料药清洁验证的相关规范和标准。

四、指南的实施建议1.制定清洁验证方案：制药企业应根据本指南的要求，结合自身生产工艺和设备状况，制定科学合理的清洁验证方案。

2.实施清洁验证：制药企业应按照清洁验证方案，开展清洁验证工作，确保原料药在生产过程中达到适当的清洁水平。

3.验证清洁效果：制药企业应采用适当的方法和技术，验证清洁效果的符合性。

4.回顾和持续改进：制药企业应定期回顾清洁验证的实施情况，根据回顾结果进行持续改进，不断提高清洁验证的质量和有效性。

关于原料药清洁验证作者：某某某来源：蒲公英对于原料药的清洁验证论坛有太多讨论，需不需要的讨论，限度的讨论，莫衷⼀是。

对于原料药的清洁验证，我⼀直认为洁净区以前的步骤不需要进⾏，因为原料药的⽣产⼯艺⼀般由不同化学品经过反应和纯化步骤，再经过⼀些物理处理过程，因此上⼀产品残留基本会被清除掉，但需要规定清洁⽅法和检查⽅法，但也有⼈要说了不验证你怎么知道清洁⼲净了，别急，在这⾥我找了⼏个⽂件指南可以做下参考。

第⼀个是APIC的，专门讲原料药的清洁验证的，我觉得很好，下⾯是其对于原料药清洁划分的⼀个等级从以上可以看出，对于中间体这⼀块真没必要进⾏清洁验证。

第⼆个是WHO的，清洁验证也并不是必须的，因此以后还是不要什么都要拿清洁验证来说事（不过这个说的不是很明确，我记得好像在WHO的⼀个⽂件看到过对于精制纯化以前的步骤是没必要做验证的，但没找到）第三个是Q7A，这个做原料药的⼈应该是很熟的，这个就⽐WHO说的明确⼀些第四个是PDA的，这⾥是说的是⼩清洁和中间过程清洁在这四个⽂件⾥⾯对于是否需要清洁验证，清洁限度都要进⾏评估，有⼈要说了评估就是⼀张嘴还不是你说了算，这不是评估的罪，这是你⾃⾝没做好评估。

评估是否做到了有理有据，是否能真的从你给的据推出你的理，⽽不是牵强附会的去得出结论。

最后是想说下清洁验证限度的问题，PDA⾥⾯给出了四个标准，practical,verifiable,achievable,scientifically sound，不知道如何选择限度的时候，想想这四个标准就说这么多吧，书读的少了，说不出什么名堂了，看书去。

蒲友beiwei5du回复：⾸先需明确，验证的前提是风险评估，没有指南也不可能有指南法规规定必须验证；其⼆APIC cleaning validaiton的那个交叉图只是建议（APIC cleaning validaiton特别说明了这点），不可以完全依靠，⽐如中间体到中间体（甚⾄是同⼀个产品⼯艺系列的中间体以及中间体⾃⾝的批次间），某些情况下也需要验证，这个是基于⾃⾝判定，确实是基于⾃⼰对风险的评估（我举⼀个例⼦，中间体X合成步骤在⼀个反应釜进⾏，反应有A+B—C，C+D—E，E+F —G，如果G可能对于反应A+B—C有很⼤的风险，⽐如微量G和A反应⽣产副反应并⽣产⾼毒性基因杂质，那么你在进⾏下⼀批中间体X时，很可能需要在批次切换间进⾏彻底清洁，并且对该清洁⼯艺进⾏验证）。

非无菌原料药生产设备的清洁及清洁验证浅谈摘要：本文通过对非无菌原料药厂目前清洁及清洁验证现状进行分析，针对存在的问题对非无菌原料药所用设备的清洁方法、清洁程度及清洁验证进行了详细的阐述，为非无菌原料药厂的清洁及清洁验证提供参考依据。

关键词：原料药设备清洁设备清洁验证近些年来，随着各国GMP规范的要求越来越严格，对产品交叉污染的预防是国内外药品生产监管机构最为关注的问题之一，也是保证药品质量的一个关键因素。

对于非无菌原料药设备的清洁，近些年来的关注也有了明显的提高，由于没有法规和指南对原料药设备的清洁与制剂设备清洁的给一个明确的区分或指南，导致一些非无菌原料药厂的清洁及验证盲目的跟从，不分清洁程度和必要性，全部按一个方法清洁，按一个标准要求，这样一来对生产厂家增加了无谓的生产成本，二来造成了对清洁及清洁验证的误解，认为是为了应付GMP检查的临时任务，只要蒙混过关即可。

笔者下面就自已的一些思考及建议写出来，以便相关原料药生产厂家参考。

对设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段，清洁验证的目的就是为了保证按既定规程清洁后设备中残留物的量不影响下个（批）产品的疗效、质量和安全性。

一、非无菌原料药设备清洁种类及用途非无菌原料药设备清洁一般分两种，批次间清洁和彻底清洁。

批次间清洁是同一产品连续生产在每批结束后对设备的清洁，适用于产品自身容易降解的产品或有微生物要求的产品所用设备的清洁，防止降解物或微生物残留到下批中，笔者认为若原料药本身不存在降解或微生物要求，批次间的清洁是没有必要的，最多也只是将上批残留的明显料迹去除即可。

彻底清洁是适用于换产品时的设备清洁，以防止不同产品间的交叉污染，另外当同一产品连续生产一段时间后为了防止降解物或微生物的畜积对下一批产品的污染时也应进行彻底清洁，连续生产多少批或多长时间进行一次彻底的清洁需要根据产品的特性评估确定。

二、非无菌原料药设备清洁方法的建立无论是批次间清洁还是彻底清洁，都应建立适宜的清洁方法，清洁方法必须与每个设备的具体特性及实际操作相结合，保证产品接触的所有设备表面得到清洁，包括物料通过的管道及辅助设备，清洁方法必须有很强的可操作性，并且应把清洁剂名称、用量、清洁工具以及设备的拆装顺序都写清楚，必要的时候应将检查点及注意事项都写上，通常批次间清洁方法要简单一些，无特殊要求的话不需要拆卸设备。

apic清洁验证指南2021摘要：1.APIC 原料药清洁验证指南2021 概述2.验证的重要性3.验证的范围4.验证的方法5.验证的结果与应用6.总结正文：1.APIC 原料药清洁验证指南2021 概述APIC 原料药清洁验证指南2021 是为了确保制药企业进行原料药清洁验证的可靠性和有效性而制定的指南。

该指南旨在为制药企业提供清洁验证的统一标准和规范，以保障药品的质量和安全性。

2.验证的重要性原料药的清洁验证是药品生产过程中的重要环节，其目的是确保原料药在生产过程中不受到污染，从而保证药品的质量和安全性。

通过清洁验证，可以有效地评估原料药在生产过程中的清洁程度，并对清洁效果进行科学评价。

3.验证的范围APIC 原料药清洁验证指南2021 适用于所有原料药的生产企业，包括化学原料药、生物制品原料药等。

此外，该指南还适用于原料药生产过程中的各个环节，如生产设备、生产环境、生产工艺等。

4.验证的方法APIC 原料药清洁验证指南2021 提供了一系列验证方法，包括：（1）清洁效果验证：通过检测原料药中的残留物、微生物等指标，评估清洁效果。

（2）清洁过程验证：通过对清洁过程的监控和记录，确保清洁过程符合要求。

（3）清洁设备验证：通过检测设备的清洁效果，评估设备的清洁性能。

5.验证的结果与应用通过原料药清洁验证，企业可以获得以下结果：（1）评估原料药的清洁效果，确保药品质量。

（2）优化清洁工艺，提高生产效率。

（3）降低生产过程中的污染风险，保障生产安全。

（4）为药品注册提供必要的技术支持。

6.总结APIC 原料药清洁验证指南2021 为制药企业提供了进行原料药清洁验证的统一标准和规范，有助于确保药品的质量和安全性。

原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of ContentsLuisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, PortugalFilip Quintiens, Genzyme, BelgiumClaude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, BelgiumJos van der Ven, Aspen Oss B.V., The NetherlandsStefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员Pieter van der Hoeven, APIC, BelgiumAnthony Storey, Pfizer, U.K.Rainer Fendt, BASF, Germany.原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。

原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。

重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。

例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。

本文件反映了APIC成员公司之间关于如何满足清洁验证的要求及作为日常操作来实施的讨论结果。

另外，APIC将本指南与“ISPE基于风险的药品生产指南”保持一致，遵守“ICH Q9质量风险管理”中的“质量风险管理流程”。

目前推荐公司使用“可接受日暴露水平”标准来决定是否专用设施需要界定原料药“最大可接受残留MACO”，特别是针对多用途设备。

放入了一个新章节，对“清洁工艺的控制”中要考虑的因素进行了定义，以管理与潜在化学和微生物污染有关的风险。

也推荐企业将“PD A第29号技术报告----清洁验证中应考虑的问题”作为有用的指南文件进行参考。

药品GMP检查中清洁验证常见问题1、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。

在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。

根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。

在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。

如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。

对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。

如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。

1.1活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。

如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。

又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。

再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。

1.2微生物和细菌内毒素在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。

药品生产验证指南清洁验证■清洁方法的优化在实际生产中，一台（组）设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。

有时各种产品的物理、化学性质有很大差异。

这就给清洁规程的制定者提出这样的问题：是否要为每个产品分别制定清洁规程呢?经验告诉我们，为一台（组）设备制定多个清洁规程并不可取：这不但由于为每个规程进行验证的工作量过于庞大,更主要的是对操作者来说要在多个规程中选择适当的清洁方法很容易造成差错。

比较可行的方法是在所有涉及的产品中，选择最难清洁的产品为参照产品，以所有产品/原料中允许残留量最低的限度为标准（最差条件），优化设计足以清除该产品/原料以达到残留量限度的清洁程序。

验证就以该程序为对象，只要证明其能达到预定的要求，则该程序能适用于所有产品的清洁。

当然，从环保和节约费用的角度考虑，如果实践证明该清洁程序对大多数产品而言过于浪费，也可再选择一个典型的产品进行上述规程制定和验证工作。

这时，在规程中必须非常明确地规定该方法适用于哪些产品，还须明确为防止选择时发生错误需要采取的必要的措施。

参照产品的选择原则如下。

① 将所有产品列表（见表3-49） o②确定产品的若干物理、化学性质为评价项目：如主要活性成分的溶解度，黏度，吸附性等，其中最主要的性质为溶解度。

③ 对每个产品的评价项目打分。

如将溶解度分为I/2/3/4级，依次表示难溶/微溶/ 可溶/易溶。

④根据经验和产品性质，拟定适当的清洁剂种类。

⑤计算各产品的最大允许残留限度。

计算方法参见第二节的有关内容。

⑥将表格按照溶解度由小到大排序，选择溶解度最小的产品作为参照产品。

⑦如果表格中使用的清洁剂可分为水/水溶性清洁剂（包括酸、碱溶液）和有机溶剂两类，应分别选择一种参照代表产品。

⑧将表中允许残留限度最小的数值确定为验证方案的允许残留物限度标准。

⑨将与参照产品对应的清洁剂确定为清洁方法使用的清洁剂。

从表中可见，产品丙、丁、乙、戊，可用水溶性清洁剂清洁，应选最难溶的产品丙为参照产品,清洁剂为l%NaOH热水溶液，允许残留限度定为lUg∕cm-2。

第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 (1)第一章检验方法验证 (1)第一节概述 (1)第二节验证的定义及分类 (2)第三节检验方法验证的基本内容 (3)第四节药品微生物检查方法的验证 (7)第五节确认及验证示例 (10)第二章清洁验证 (26)第一节概要 (26)第二节清洁方法的制订 (26)第三节清洁验证方案的准备 (28)第四节验证的实施 (35)第五节清洁方法的监控与再验证 (36)第六节清洁方法的优化 (36)第七节验证方案实例——大容量注射剂在线清洗验证方案 (37)第三章热力灭菌动力学基础与无菌保证 (38)第一节热力灭菌的动力学基础 (39)第二节灭菌产品的无菌保证 (47)第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证第一章检验方法验证第一节概述一、引言药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，也是评价产品质量的重要依据，检验结果应具有准确可靠。

而检验方法的验证为检验结果的准确及可靠提供了有力保障。

国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。

如美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》 (Validation of Chromatographic Methods)；1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年3 月颁布了《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的种类和应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对《分析方法的验证》的补充、扩展，ICH于1996 年11 月颁了《分析方法的验证：方法学》 (Validation of Analytical Procedures．Methodology)；美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation of Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。