转移性肾癌靶向治疗现状与进展ppt课件
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转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展
转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展
穆家贵 王春阳 倪少滨
a l c el lca rc i n o ma ， RC C ) 是泌尿系统常见的恶性疾病�目前， 肾癌( ren 手术仍然是治疗局限性 RC C 的主要方式�虽 然手术 切除可治愈大部分的早期患者， 但是， 有 3 0% 40 % 的患者在肾脏切除后的数月或数年之后仍会进展 为转移性肾癌( m et a st a t i c ren a l c ell c a rcin o ma ， m RC C ) 阶段［1 ］� 另外， 近三分之一的 RC C 患者在确 诊时已发生远处转移而无法接受手术根治�肿瘤分 子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环 节， 如细 胞信 号传导 通路, 原 癌基因 和抑 癌基因, 细 胞因 子及受 体, 抗肿 瘤血 管形 成, 自 杀基因等， 从分子水平来逆转这种恶性生物学行为， 从而抑制肿瘤的生长， 甚至使 其完全消退 的一种全 新的生物治 疗模 式�肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有: 细胞受体, 信号 传导和抗 血管生 成等�此 类靶向 药物主要 有两类 : 单 克隆抗 体和 小分子化合物�在药物靶向治疗应用以 前， 细胞 因子治 疗 m RC C 患 者中 位生存 期约 为 1 0 个月［2 ］� 而 在靶向 药物 的出现 之 m RC C 患 者的无进展生存期( pro gres si o nf ree s u rv iv a l ， PF S) 和总生存期( o v e ra ll surv i v a l， OS) 后， 尤 其在使用序贯性靶向治疗后， 分别延长至为 2 7 个月和 40 个月 做一综述� un it i n i b) 一, 舒尼替尼( s 舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸 激酶抑制 剂， 它对血 小板来 源生长因 子( pl a t el et d eri v edgro wt h f a ct o r， PDG F ) 受体, 血 管内 皮细胞生长因子( v a s c ula r en d o t heli a l gro wt h f a ct o r， VE G F ) 受 体, 干 细胞因子受 体, F MS 样 酪氨酸激酶 3 受体, 集落刺 激因子 1 受体和胶质细胞源性神经营养因子受体等均有抑制作用 �这些受体与肿瘤的血管的生成和增殖有关� 在舒尼替尼的 期临床研究中显示 ， 舒尼替尼组获得的 PF S 比干扰素组 多了 6 个月 ( HR 0. 42 ; P < 0 . 00 1 ) ［4］ � 当排 除交
肾癌的靶向药物治疗 ppt课件
血管生成: 分化 增殖 转移 微血管形成
细胞核
靶向药物
抗肿瘤增殖
双通道
ppt课件
抗血管生成
29
Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
ppt课件
30
一线治疗：索坦对照干扰素的全球III 期临床研究
2007年 新英格兰医学 PFS/ORR 2008年 临床肿瘤学 QOL 2009年 临床肿瘤学 OS 2009年 肿瘤学年鉴 QOL (欧)
药物对肾癌的主要靶点
ppt课件
28
靶向治疗药物作用机理
肿瘤细胞
自分泌环 EGF PDGFR-β
RAS RAF
内皮细胞或周围细胞
PDGF-β VEGF VEGFR-2
细胞凋亡
RAF RA S
VHL
MEK
线粒体 线粒体 HIF-2
MEK
ERK
细胞核
EGF PDGF VEGF 增殖 存活
细胞凋亡
ERK
控制肿瘤生长
延长患者生存
ppt课件
控制药物毒性
16
mRCC药物治疗发展史上的重大事件
年份 大事件
细胞因子 时代
靶向治疗的时代由此到来……
1980s
细胞因子与免疫治疗：IL-2与 IFN-α 首度证实 有效1
1990s 基于II期研究数据，高剂量IL-2*获得FDA批准
年份
大事件 FDA批准索坦 FDA批准替西罗莫司 FDA批准贝伐单抗+IFN-α / 依维莫司 / 帕唑 17 帊尼 ppt课件
靶向治疗 时代
2005.12 FDA批准索拉非尼 2006.1 2007 2009
《靶向治疗》课件
常见的基因治疗策略 包括溶瘤病毒治疗、 基因编辑等。
基因治疗可以通过多 种方式实现，如基因 敲除、基因置换或基 因修饰等。
03
靶向治疗的临床应用
肺癌的靶向治疗
总结词
肺癌的靶向治疗主要针对肺癌细胞中特定的基因突变，通过 抑制突变基因的表达或促进正常基因的表达来达到治疗目的 。
详细描述
肺癌的靶向治疗主要针对肺癌细胞中特定的基因突变，如 EGFR、ALK、ROS1等，通过使用特定的靶向药物，如吉非 替尼、克唑替尼等，来抑制突变基因的表达或促进正常基因 的表达，从而达到治疗肺癌的目的。
肝癌的靶向治疗
总结词
肝癌的靶向治疗主要针对肝癌细胞中特定的基因突变和受体，如VEGF、EGFR、c-MET等，通过抑制突变基因和 受体的表达或促进正常基因和受体的表达来达到治疗目的。
详细描述
肝癌的靶向治疗主要针对肝癌细胞中特定的基因突变和受体，如VEGF、EGFR、c-MET等，通过使用特定的靶向 药物，如索拉非尼、贝伐珠单抗等，来抑制突变基因和受体的表达或促进正常基因和受体的表达，从而达到治疗 肝述 • 靶向治疗的主要类型 • 靶向治疗的临床应用 • 靶向治疗的未来展望 • 靶向治疗的挑战与对策 • 案例分享
01
靶向治疗概述
靶向治疗定义
靶向治疗是一种针对特定疾病或特定 基因突变的药物治疗方法，通过设计 特定的药物来针对疾病相关的靶点， 以达到精准治疗的目的。
靶向治疗的优势与局限性
01
02
03
耐药性
长期使用靶向治疗可能会 导致肿瘤细胞产生耐药性 。
高昂的价格
靶向治疗药物通常价格较 高，可能给患者带来较大 的经济负担。
不适用于所有患者
不是所有患者都适合接受 靶向治疗，需要根据患者 的具体情况进行评估。
晚期转移性肾癌的靶向治疗研究进展
帕 唑 帕 尼 是 一 种 口 服 的 多 靶 点 酪 氨 酸 激 酶 形 成 、调 节ＨＩ一表 达 的重要 物 质 。Ｃ Ｉ ９ 水溶性 Ｆ０ 【 Ｃ－ 是 ７
抑 制 剂 ，通 过 靶 向 抑 制 ＶＥ Ｒ． 、ＶＥ Ｒ ２ ＧＦ １ ＧＦ 一 、
的 西 罗莫 司（ ｒｌ ｓ ａ ａ 一ｉ，雷 帕霉 素） 酯 ｓ ｏｉ ，ｒｐ ｍ￣ｃｎ ｉ ｍｕ 的
系统最常见的恶性肿瘤之一 ，其发病率占 （５ 患 者 病 灶缩 小＞ ５ ，６ 例 病情 稳 定 患 者 随 机 ３ ％） ２％ ５
泌 尿 系肿 瘤 的 第二 位 ，且 呈逐 年 上 升趋 势 。根 治 性 分为 ２ ，３ 例继 续接 受 索拉 菲尼 治 疗 ，３ 例接 受 安 组 ２ ３ 手 术仍 为 肾 癌 的 主要 治 疗方 法 ，但 统计 数据 表 明 ， 慰 剂 治疗 ，再 次 治疗 ｌ 周后 ，两 组 疾 病无 进 展 生 存 ２ 约 ３ ％的肾 癌 在 诊断 时 即发 生 远 处 转移 ，术 后 患 者 率 分 别为 ５％￣ １％（＝ ． ７ ） ０ ０ Ｈ８ Ｐ ００ ７，中位 生 存期 分 别 为 ０ 约３ ％－ ０ ０ ４％发生 远 处转 移 。转移 性 肾癌 对 放化 疗 均 ２ 周和 ６ （＝ ．０ ７ ，２ 例 接 受安 慰 剂 治疗 的 患者 ３ 周 Ｐ Ｏ０ ８ ） ５
所延 长（３ 周 Ｖ ２ ， ＝ ． ） １５ Ｓ８周 Ｐ ０ ４。但 由于样 本较 少 ， ０ 该研 究仍 需进 一步 的临 床试 验证实 。
１ ． ３帕唑 帕尼（ａｏ ａ ｉ） ｐ ｚ ｐ ｎｂ
２ ｍＴ 抑 制 荆 ＯＲ ２１ Ｃ一９ｔ ｉ ｌ ｕ ，替西 罗奠 司） ．Ｃ Ｉ （ｍｓ ｏ ｍ ｓ ７ ｅ ｒｉ ｍＴ Ｒ 细 胞 周 期 中一 种 调 控 细 胞增 殖 、血 管 Ｏ 是
靶向给药系统的现状与未来概要演示精品PPT课件
• 如柔红霉素空间稳定脂质体
3.纳米粒子技术
纳米粒 (NP) 是一类直径在1～1000ｎｍ之 间固态胶体颗粒, 能够与药物交联、吸附,并携 带药物通过各种细胞膜,甚至血脑屏障 。
纳米粒的表面修饰：以延长纳米粒在体内循 环时间。
最成功的表面修饰是采用Tween80包衣 。
（三）肝靶向给药系统
• 前体药物 • 糖蛋白复合物 • 载体导入
三、新型靶向载体研究进展
• 聚合物纳米粒主动靶向载体 • 磁性脂质体靶向给药系统
（一）聚合物纳米粒主动靶向载体
• 优点 ：
(1)药物包封率高,载药量高 ； (2)稳定性好 ； (3)能有效保护药物,使药物免受体液和酶的破 坏而发生分解； (4)ＮＰ可作为药物贮库而具有缓释效果 ； (5)通过修饰能主动靶向于特定的器官、组织 或细胞。
• 如已上市的复方氟脲嘧多相脂质体、紫杉醇脂 质体、阿霉素脂质体等 。
• 主动靶向脂质体 脂质体表面偶联特异性抗体、配体或基团
等, 达到高度定向的作用。
• 如将载有多柔比星脂质体偶合人源化单抗隆抗 体的片段F(ab)2构成复合物MCC465,在治疗胃肠 肿瘤的临床实验中获得很好的治疗效果,而副 作用显著降低。
副作用低； • （6）具有亲淋巴性。
淋巴靶向的载体
一 非生物降解载体制剂 • （1）活性炭 • （2）硅粒
二 生物降解载体制剂 • （1）高分子偶联前体药物 • （2）脂质体 • （3）微球 • （4）乳剂
目前已用于淋巴化疗的药物有：
丝裂霉素C，氟尿嘧啶，氨甲喋呤，多柔比 星,顺铂，博来霉素，环磷酰胺，阿柔比星等。
Ce＝(Cmax)p/(Cmax)s 每个组织或器官中的Ce表明药物制剂改变药 物分布的效果，Ce越大，表明改变药物分布的 效果越明显。
3.纳米粒子技术
纳米粒 (NP) 是一类直径在1～1000ｎｍ之 间固态胶体颗粒, 能够与药物交联、吸附,并携 带药物通过各种细胞膜,甚至血脑屏障 。
纳米粒的表面修饰：以延长纳米粒在体内循 环时间。
最成功的表面修饰是采用Tween80包衣 。
（三）肝靶向给药系统
• 前体药物 • 糖蛋白复合物 • 载体导入
三、新型靶向载体研究进展
• 聚合物纳米粒主动靶向载体 • 磁性脂质体靶向给药系统
（一）聚合物纳米粒主动靶向载体
• 优点 ：
(1)药物包封率高,载药量高 ； (2)稳定性好 ； (3)能有效保护药物,使药物免受体液和酶的破 坏而发生分解； (4)ＮＰ可作为药物贮库而具有缓释效果 ； (5)通过修饰能主动靶向于特定的器官、组织 或细胞。
• 如已上市的复方氟脲嘧多相脂质体、紫杉醇脂 质体、阿霉素脂质体等 。
• 主动靶向脂质体 脂质体表面偶联特异性抗体、配体或基团
等, 达到高度定向的作用。
• 如将载有多柔比星脂质体偶合人源化单抗隆抗 体的片段F(ab)2构成复合物MCC465,在治疗胃肠 肿瘤的临床实验中获得很好的治疗效果,而副 作用显著降低。
副作用低； • （6）具有亲淋巴性。
淋巴靶向的载体
一 非生物降解载体制剂 • （1）活性炭 • （2）硅粒
二 生物降解载体制剂 • （1）高分子偶联前体药物 • （2）脂质体 • （3）微球 • （4）乳剂
目前已用于淋巴化疗的药物有：
丝裂霉素C，氟尿嘧啶，氨甲喋呤，多柔比 星,顺铂，博来霉素，环磷酰胺，阿柔比星等。
Ce＝(Cmax)p/(Cmax)s 每个组织或器官中的Ce表明药物制剂改变药 物分布的效果，Ce越大，表明改变药物分布的 效果越明显。
靶向药物治疗 ppt课件
肿瘤细胞“抬 头”
机体免疫力彻底摧毁
肿瘤复发
ppt课件
肿瘤转移
4
靶向治疗：具有针对致癌机制特点，直接攻击致癌 病因，选择性强。
“靶向”分为三个层次：
1、针对某个器官（器官靶向） 2、针对某种类别的肿瘤细胞（细胞靶向）
3、针对肿瘤细胞里的某一个蛋白家族的某部 分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一 个基因产物进行治疗。（分子靶向）
Bcr-Abl
KIT
Glivec（伊马替尼）2002 CML（慢性粒细胞白血病） GIST
Sorafenib（索拉非尼）2005 RCC（肾细胞癌） 2008 HCC（肝细胞癌） Vandetanib（凡德他尼 ）2006 MTC（甲状腺髓样癌） Sunitinib(舒尼替尼 ) 2006 RCC GIST（胃肠间质瘤）
KRAS基因在很多癌中都发生了突变，这些突变破坏了 KRAS蛋白内在的GTPase活性，从而使得KRAS蛋白处 于持续活性状态。
ppt课件 23
在KRAS野生型转移性结直肠癌中，EGFR 靶向药物西妥昔单抗（爱必妥）能有效阻 止信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。 KRAS基因如果发生突变，就会刺激促 进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不 受上游EGFR的信号影响，影响西妥昔单 抗（爱必妥）的治疗效果。
肿瘤分子靶向药物治疗进展概述
ppt课件
1
*众所周知，恶性肿瘤严重危胁着人类的身体健康。 *其治疗成为人们关注的焦点。 *传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同
时，也往往给患者带来较大的毒副作用。
ppt课件
2
传统化疗
生长快速的肿瘤细胞
ppt课件
3
结果： 肿瘤细胞灭亡
机体很多细胞一起“陪葬”
进展期肾癌治疗现状ppt课件
（三）穿透肾周筋膜（包括同侧肾上腺受侵） Mayo Clinic数据
美国，Mayo Clinic, n=1033
pT4期患者10年CSS为%
J Urol. 2011 Jun;185(6):2035-9.
（三）穿透肾周筋膜：日本数据
日本，Kitasato University School of Medicine, n=111
积极外科手术治疗 手术+综合治疗（免疫治疗/靶向药物治疗） 术前辅助靶向药物治疗+手术 持续性靶向药物治疗的研究
手术治疗对进展期肾癌的局限性
局限期患者手术治疗后约20-30％出现复发或转移 癌栓范围广的情况下，对手术技术及设备要求高，
常规开展困难 肾癌根治手术并不常规进行肾上腺切除和淋巴清扫
组 观察 干扰素
4 6 8 10 12 14 时间 (年)
总计 143 140
死亡 81 93
删失 62 47
中位时间 (年) 7.3 5.1
Messing EM, et al. J Clin Oncol 2003; 21:12141222.
0.2 Log Rank Test p=0.33
0.0 0
不同特征进展期肾癌CSS总结
临床特点
5年CSS
远处转移
16-21%
同侧肾上腺受侵
22%
穿透肾周筋膜
<23%
腔静脉癌栓
22.2-37.3%
肾静脉癌栓合并肾周脂肪浸润
32.4%
淋巴结转移
20-30%
肿瘤病灶>7cm且伴坏死
40-70%
具7大特征患者，预后较差
进展期 √ √ √ √ √ √ ？
进展期肾癌治疗观点
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N Engl J Med 2007;356:125-34
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
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转移性肾癌 靶向治疗现状与进展
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各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A
贝伐单抗
VEGFR
KIT
肿瘤细胞膜
PDGFR
VEGFR
肿瘤血管内皮 细胞基膜
PDGFR 内皮细胞
PP
PP
PP
PP
P PP P
P PP P
P PP P
索拉非尼
索坦
替西罗莫司
细胞增殖
P13K AKT
mTOR
细胞核
Ras
Raf
Mek
索拉非尼
Erk
索坦
转录因子
新生血管形成
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• 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。
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2013
2015
依维莫司 阿昔替尼
CFDA批准的晚期肾癌治疗药物
1. Janowitz T, et al. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):482-91.
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索拉非尼TARGETs临床试验
• III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（19国117中心） • 主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFS
不可切除/转移性RCC 标准治疗失败
MSKCC风险评分低/中危 PS评分 0/1分
Sorafenib 组 n=451
观察
持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次
总生存和无进展生存的Kaplan–Meier 曲线
OS
PFS
•到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI:0.350.55, P<0.01 ） •05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P＝0.02），尽管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未达统计学差异，
Placebo组 n=452
观察
N Engl J Med 2007;356:125-34 J Clin Oncol,2009 27:3312-3318
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mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代1
细胞因子时代
靶向治疗时代 FDA批准的晚期肾癌治疗药物
高剂量IL-2 1992
替西罗莫司 索拉非尼 舒尼替尼
贝伐单抗联合IFN-α
依维莫司
阿昔替尼
卡博替尼
帕唑帕尼
nivolumab
2005
2006
2007
2009
2012
2015 2016
2006
2007
索拉非尼 舒尼替尼
抗血管生成主要靶点
抗细胞增殖主要靶点
VEGF VEGFR PDGFR Raf mTOR KIT FLT-3 CSF-1R
索拉非尼
X
X
X
XX
索坦
X
X
XX
X
替西罗莫司
X
贝伐单抗
X
帕唑帊尼
X
X
X
阿昔替尼
X
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Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;细23胞:10黏28附–1043, adapt细ed胞w凋ith亡permission.
Duensing A, et al. Cancer Invest 2004;22:106−116; Marmor MD, et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58:903−913.
VE细GF胞R=分血化管内皮生长因子受体
PDGFR=血小板衍生生长因子受体 KIT=干细胞因子受体
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各种靶向药物的靶点
索拉非尼（多吉美）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖
抗血管生成 • 规格：0.2g*60片 • 价格：25000元/盒
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2010AJCC肾癌分期
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险料
2010AJCC肾癌分期
T4a (left) —Tumor invades beyond Gerota’s fascia T4b (right) —Tumor extends into the ipsilateral adrenal gland
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转移性肾癌 靶向治疗现状与进展
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各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A
贝伐单抗
VEGFR
KIT
肿瘤细胞膜
PDGFR
VEGFR
肿瘤血管内皮 细胞基膜
PDGFR 内皮细胞
PP
PP
PP
PP
P PP P
P PP P
P PP P
索拉非尼
索坦
替西罗莫司
细胞增殖
P13K AKT
mTOR
细胞核
Ras
Raf
Mek
索拉非尼
Erk
索坦
转录因子
新生血管形成
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• 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。
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2013
2015
依维莫司 阿昔替尼
CFDA批准的晚期肾癌治疗药物
1. Janowitz T, et al. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):482-91.
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索拉非尼TARGETs临床试验
• III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（19国117中心） • 主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFS
不可切除/转移性RCC 标准治疗失败
MSKCC风险评分低/中危 PS评分 0/1分
Sorafenib 组 n=451
观察
持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次
总生存和无进展生存的Kaplan–Meier 曲线
OS
PFS
•到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI:0.350.55, P<0.01 ） •05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P＝0.02），尽管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未达统计学差异，
Placebo组 n=452
观察
N Engl J Med 2007;356:125-34 J Clin Oncol,2009 27:3312-3318
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代1
细胞因子时代
靶向治疗时代 FDA批准的晚期肾癌治疗药物
高剂量IL-2 1992
替西罗莫司 索拉非尼 舒尼替尼
贝伐单抗联合IFN-α
依维莫司
阿昔替尼
卡博替尼
帕唑帕尼
nivolumab
2005
2006
2007
2009
2012
2015 2016
2006
2007
索拉非尼 舒尼替尼
抗血管生成主要靶点
抗细胞增殖主要靶点
VEGF VEGFR PDGFR Raf mTOR KIT FLT-3 CSF-1R
索拉非尼
X
X
X
XX
索坦
X
X
XX
X
替西罗莫司
X
贝伐单抗
X
帕唑帊尼
X
X
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阿昔替尼
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Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;细23胞:10黏28附–1043, adapt细ed胞w凋ith亡permission.
Duensing A, et al. Cancer Invest 2004;22:106−116; Marmor MD, et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58:903−913.
VE细GF胞R=分血化管内皮生长因子受体
PDGFR=血小板衍生生长因子受体 KIT=干细胞因子受体
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各种靶向药物的靶点
索拉非尼（多吉美）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖
抗血管生成 • 规格：0.2g*60片 • 价格：25000元/盒
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2010AJCC肾癌分期
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2010AJCC肾癌分期
T4a (left) —Tumor invades beyond Gerota’s fascia T4b (right) —Tumor extends into the ipsilateral adrenal gland