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《2023年欧洲肝病学会临床实践指南：慢加急性肝衰竭》摘译徐曼曼，耿楠，陈煜首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科，疑难肝病与人工肝中心，肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室，北京 100069通信作者：陈煜，**********************.cn（ORCID： 0000－0001－7612－3240）摘要：慢加急性肝衰竭（ACLF）是肝硬化急性失代偿的一种严重形式，以多器官功能衰竭、系统性炎症反应、短期高病死率为特征。
2023年欧洲肝病学会“慢加急性肝衰竭临床实践指南”为临床医生提供建议，旨在帮助临床医生诊断ACLF，作出分诊决定（是否需要转入ICU治疗），识别和管理急性诱发因素，识别需要支持或替代治疗的器官，定义ICU 治疗无效的潜在标准，并确定肝移植的潜在适应证。
本文对该指南中上述主要内容进行摘译。
关键词：慢加急性肝功能衰竭；诊疗准则；欧洲An excerpt of EASL clinical practice guidelines on acute－on－chronic liver failure （2023）XU Manman， GENG Nan， CHEN Yu.（Fourth Department of Liver Disease Center， Beijing YouAn Hospital， Capital Medical University；Difficult & Complicated Liver Diseases and Artificial Liver Center；Beijing Municipal Key Laboratory of Liver Failure and Artificial Liver Treatment Research， Beijing 100069， China）Corresponding author： CHEN Yu，**********************.cn（ORCID： 0000－0001－7612－3240）Abstract: Acute－on－chronic liver failure （ACLF）is a serious form of acute decompensation of liver cirrhosis，which is characterized by multiple organ failure， systemic inflammatory response， and a high short－term mortality rate. In 2023， the European Association for the Study of the Liver gave recommendations to clinicians， aiming to help them with the diagnosis of ACLF， the decision of triage （whether it is necessary to transfer a patient to the ICU for treatment）， the identification and management of acute predisposing factors，the identification of organs that need support or replacement therapy，the definition of potential criteria for ineffective ICU treatment，and the determination of potential indications for liver transplantation. This article gives an excerpt of the above main contents in the guidelines.Key words：Acute－On－Chronic Liver Failure； Practice Guideline； Europe肝硬化急性失代偿是指肝硬化患者出现腹水、肝性脑病、上消化道出血或以上并发症的组合。
代谢相关性脂肪肝疾病的新定义：国际专家共识声明1澳大利亚新南威尔士州Westmead医院，Westmead医学研究所，Storm肝脏中心。
2美国伯明翰大学医院NHS基金会信托基金和英国伯明翰大学国家卫生研究院生物医学研究中心；英国伯明翰大学免疫学和免疫疗法研究所肝脏和胃肠道研究中心；英国伯明翰大学医院伯明翰NHS基金会信托基金肝脏科。
3印度新德里，肝胆科学研究所，肝病科。
4英国纽卡斯尔纽卡斯尔大学医学系翻译与临床研究所；纽卡斯尔NIHR生物医学研究中心，泰恩河畔纽卡斯尔NHS基金会信托，英国泰恩河畔纽卡斯尔。
5大学医学系和意大利维罗纳维罗纳Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata 的内分泌，糖尿病和代谢科。
6UCM消化系统疾病。
塞维利亚生物医学研究所，西班牙塞维利亚大学塞维利亚分校， 维尔京德尔罗西奥大学医院。
7以色列海法海法大学公共卫生学院，以色列特拉维夫特拉维夫医学中心消化内科。
8香港中文大学医学与治疗学系9瑞士伯尔尼大学Inselspital大学内脏外科和医学诊所。
瑞士伯尔尼大学生物医学系。
10德国美因茨约翰内斯·古腾堡大学医学中心医学系。
11日本久留米大学久留米大学医学院消化科。
12胃肠病学部，埃斯库埃拉德·梅迪西纳，智利罗马天主教大学，圣地亚哥，智利和西班牙环境生物学中心（CARE），智利生物学系，智利智利国立生物大学，罗马生物学中心。
13 米兰大学的病理生理学和移植系，转化医学系，Fondazione IRCCS Ca'Granda Ospedale Maggiore Policlinico输血医学和血液学系，意大利米兰。
14埃及曼苏拉大学医学院内科肝病和消化内科15意大利的里雅斯特，意大利肝脏基金会肝脏中心。
16赫尔辛基大学和赫尔辛基大学医院医学系，以及芬兰赫尔辛基密涅瓦基金会医学研究所。
17上海交通大学医学院附属新华医院消化科脂肪肝中心，上海市小儿胃肠病与营养重点实验室18丹麦奥尔胡斯奥胡斯大学医院肝病与胃肠病学系。
瞬时弹性成像技术（TE）临床应用专家共识（2015年）瞬时弹性成像技术（TE）临床应用共识专家委员会肝脏纤维化是各种慢性肝脏疾病向肝硬化发展的病理过程。
肝纤维化程度是各种慢性肝病严重程度及预后的重要预测指标。
对肝纤维化程度的准确评价有助于指导临床的诊疗。
目前评价肝纤维化的金标准仍然是肝脏活检的肝病理学检测。
但肝活检是有创的，且由于肝脏病变可能不均匀，单个肝组织活检标本不一定能全面反映肝脏整体纤维化程度，不同阅片人判定的结果可能会有一定偏差等，此外尚不好满足目前临床上所需的多次动态检查的应用。
瞬时弹性成像技术（transient elastography，TE）通过测量肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM），从而反映肝纤维化程度。
由于其具有无创、简便、快速、易于操作、可重复性、安全性和耐受性好的特点，目前已被AASLD、EASL及中国慢性乙型肝炎防治指南推荐为乙型、丙型肝炎病毒相关肝纤维化临床评估的重要手段。
2013年《中华肝脏病杂志》发表了“瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见”，同年澳大利亚肝病协会（ALA）在墨尔本澳大利亚胃肠病学周（AGW）上也发布了“TE 用于临床实践的专家共识”［1］。
随着该技术应用的不断推广，近年来又有一些新进展。
为此，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》和《中国肝脏病杂志（电子版）》组织全国部分专家，结合最新研究的相关资料，对该技术的临床应用进行广泛讨论并形成此共识，以为临床医务工作者提供最新的指导文献。
本《共识》资料来源包括：① Pubmed截止至2015年3月关于瞬时弹性成像技术（TE）的文献；②中文数据库中关于瞬时弹性成像技术（TE）的文献；③截止至2015年3月AASLD、EASL、APASL及澳大利亚肝病学会（ALA）年会会议摘要、指南；④专家的个人经验与意见。
相应证据及推荐等级见表1。
《共识》经专家委员会讨论，可作为TE技术在临床应用的指导。
PBC和PSC诊断和治疗共识原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)是两种常见的慢性胆道疾病。
这两种疾病的诊断和治疗一直困扰着临床医生。
现在，一份新的共识文件为医生们提供了一些方向和指导。
PBC诊断PBC的早期诊断非常重要，因为越早治疗，预后越好。
根据最新定义，PBC确诊需要满足以下条件：1.ALP(碱性磷酸酶) 水平的持续性升高（持续3个月以上）；2.PBC特异性抗体（AMA-M2）阳性；3.肝脏活检符合PBC的病理特征。
除了这些标准外，需要排除其他疾病的可能性，如肝炎病毒感染、药物引起的肝损伤等。
同时，对于那些ALP水平正常却疑似PBC的患者，AMA-M2和肝脏活检仍然是诊断的重要手段。
治疗Ursodeoxycholic acid(UDCA)是目前PBC治疗的主流方法。
UDCA可以减轻症状，改善胆道损伤和肝功能，提高生存率和预后。
UDCA的剂量通常为13-15mg/kg/d，需要长期服用。
此外，穩定性胺類化合物如obeticholic acid和norursodeoxycholic acid也有一定疗效。
但是，这些药物的副作用和长期安全性还需要更多研究。
对于UDCA治疗无效或疾病进展的患者，肝移植是唯一有效的治疗方法。
因此，及早筛查符合肝移植指征的患者，并尽早安排肝移植手术，可以提高手术成功率和患者的预后。
PSC诊断确诊PSC需要综合考虑病史、体检、影像学和以及其他相关检查。
具体来说，必须满足以下条件：1.慢性胆管炎和阻塞性黄疸的表现；2.肝内外胆管呈现典型的“串珠状”影像；3.活检符合PSC的组织学特征；4.排除其他胆道疾病并获得实验室检查结果支持。
值得注意的是，一些患者可能有胆道炎症但无黄疸，因此不能仅依靠黄疸来诊断PSC。
治疗对于PSC的治疗目标是抑制炎症和预防并发症，控制症状，保证生命质量。
UDCA对于PSC的治疗效果有限，但是它可以改善肝功能和生存率。
尽管如此，UDCA的使用仍然存在争议。
㊃专题㊃通信作者:孔丽,E m a i l :k o n g l i y o u x i a n g@s i n a .c o m 丙型肝炎的直接抗病毒药物崔 坡,孔 丽,赵素贤(河北医科大学第三医院中西医结合肝病科,河北石家庄050051) 摘 要:丙型肝炎病毒(H C V )感染是全球性的公共卫生问题之一㊂清除H C V 感染,达到治愈是丙型病毒性肝炎治疗的最主要目标㊂近年来直接抗病毒药物(D A A )发展迅猛,可以有效清除病毒,而且安全性和耐受性均较好,国际上已广泛用于H C V 感染者的治疗㊂本文就D A A 的分类㊁特点㊁耐药问题及不同H C V 基因型的治疗方案等的研究进展进行概述㊂关键词:丙型肝炎;肝炎病毒属;抗病毒药中图分类号:R 512.63 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)07-0727-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.07.008D i r e c t -a c t i n g a n t i v i r a l a g e n t s i nh e pa t i t i sCv i r u s i n f e c t i o n C u i P o ,K o n g Li ,Z h a oS u x i a n D e p a r t m e n t o f H e p a t o l o g y ,t h eT h i r d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050051,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :K o n g L i ,E m a i l :k o n g l i y o u x i a n g @s i n a .c o m A B S T R A C T :H e p a t i t i sCv i r u s (H C V )i n f e c t i o n i s o n e o f t h e g l o b a l p u b l i c h e a l t h p r o b l e m ,a n d t h e e r a d i c a t i o no f i n f e c t i o n i s t h e m o s t i m p o r t a n t g o a l i n H C Vt h e r a p y .I nr e c e n t y e a r s ,d i r e c t -a c t i n g a n t i v i r a l a g e n t s (D A A )d e v e l o p q u i c k l y .D u e t o t h eb e t t e r s a f e t y a n d t o l e r a b i l i t y i n t h e r a p y f o rH C Vi n f e c t i o n ,t h e s en e wa g e n t s a r eu s e d g e n e r a l l yi n m a n y c o u n t r i e s .T h i sr e v i e wa i m sa t t h er e c e n ta d v a n c e so fD A Ai nc h a r a c t e r i s t i c s ,r e s i s t a n c ea n dc u r r e n to p t i m a l m a n a g e m e n t f o rH C Vv a r i o u s g e n o t y pe s i n p a t i e n t sw i t hH C Vi nf e c t i o n s .K E Y W O R D S :h e p a t i t i sC ;h e p a c i v i r u s ;a n t i v i r a l a ge n ts 孔丽,女,教授,主任医师,医学博士,硕士研究生导师㊂河北省有突出贡献的中青年专家㊂现任中国民族医药学会肝病分会常务理事,河北省肝病学会副主任委员,河北省中医药学会常务理事,石家庄市中医药学会肝病专业委员会副主任委员㊂发表S C I 及国家级论文80余篇,主编㊁副主编㊁参编著作7部,获河北省科技进步二㊁三等奖7项,承担河北省厅级课题17项㊂丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(h e pa t i t i sC v i r u s ,H C V )感染引起的肝脏疾病,全球大约有1.7亿~2亿多的H C V 感染者,这些H C V 感染者容易发展成慢性肝炎,并进展为肝硬化甚至肝细胞癌,是威胁人类健康的严重疾病㊂我国2006年流行病学调查显示,1~59岁人群抗-H C V 流行率为0.43%,一般人群感染者大约560万,加上高危人群及高发地区,大约有1000万例H C V 感染者[1]㊂因此,清除H C V ㊁获得治愈㊁清除或减轻H C V 相关肝损害㊁阻止进展为肝硬化㊁失代偿期肝硬化㊁肝功能衰竭或肝癌㊁改善患者的长期生存率㊁提高患者生活质量是丙型肝炎治疗的总的目标[1]㊂聚乙二醇干扰素α(P E G -I F N α)联合利巴韦林(R B V )是丙型肝炎的标准治疗方案(S O C ),但临床疗效有限,不良反应严重,尤其对基因1型患者有效率相对较差,复发率高,阻碍了临床应用㊂近几年来针对H C V 的小分子直接抗病毒药物(D A A )研发取得了重要进展,有多种药物在美国㊁欧洲或其他各国已经获得批准上市,还有更多的D A A 正在进行Ⅱ期或Ⅲ期临床研究,相比以干扰素(I F N )为基础的标准治疗,D A A 能强效抑制H C V 复制,迅速降低H C V R N A 水平,缩短治疗周期,显著提高持续病毒学应答(S V R )率,现将这些药物的特点进行阐述㊂1 H C V 结构和基因型H C V 属黄病毒科,为单股正链R N A 病毒,基因组全长含9600个核苷酸,基因组两端为结构保守的非编码区,中间是长约9000个核苷酸的开放阅读框架,编码长约3000个氨基酸组成的多聚蛋白前体N H 2-C -E 1-E 2/P 7-N S 2-N S 3-N S 4A -N S 4B -N S 5A -N S 5B -C O O H ,在宿主细胞信号肽酶和病毒蛋白酶的作用下裂解成10余种病毒蛋白,包括核心蛋白和包膜蛋白(E 1和E 2),离子通道蛋白p 7,及非结构蛋白N S 2㊁N S 3㊁N S 4A ㊁N S 4B ㊁N S 5A 和N S 5B ,这些非结构蛋白㊃727㊃‘临床荟萃“ 2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 5,2016,V o l 31,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.对病毒生命周期的各个过程起着重要的调控作用,其中非结构蛋白N S3/4A㊁N S5A和N S5B是目前D A A的主要作用靶位㊂N S3/4A丝氨酸蛋白酶参与对H C V病毒多肽链的多位点的裂解和剪切,N S5A 复制复合体蛋白在病毒复制和装配过程中起重要作用,N S5B在H C V复制过程中编码R N A聚合酶㊂D A A通过抑制H C V生命周期中的这些重要病毒蛋白,从不同阶段阻断H C V肝内复制进而发挥抗病毒疗效㊂H C V基因容易发生变异,目前可至少分为6个基因型及多个亚型㊂我国以H C V1b型为主(56.8%),其次为2a型(24.1%)和3型(9.1%),未发现基因4型和5型,6型相对较少(6.3%)[1]㊂不同基因型间的序列差异为30%~35%,病毒基因型可影响抗病毒的治疗效果㊁疾病进展和疫苗的研发㊂D A A的治疗应答与H C V基因型存在显著的相关性㊂2D A A的特点和应用目前D A A主要分为3类:N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂㊁N S5B聚合酶抑制剂和N S5A复制复合物蛋白抑制剂㊂2.1 N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂 N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂通过与N S3/4A蛋白酶活性中心发生可逆共价或非共价结合,竞争性地抑制酶活性,在翻译后水平上干扰H C V复制[2],因此能迅速降低H C V R N A水平,提高S V R率㊂特拉匹韦(T e l a p r e v i r)和波普瑞韦(B o c e p r e v i r)2011年5月相继在美国和欧洲上市的第一代D A A药物,二者可靶向作用于N S3/4A丝氨酸蛋白酶㊂T e l a p r e v i r与P E G-I F Nα和R B V(P/R)联合用于H C V基因1和4型患者的治疗,结果显示S V R率较单独应用明显提高[3]㊂B o c e p r e v i r与P/R联合应用还可提高对H C V基因2㊁3型的S V R率[4]㊂但是,T e l a p r e v i r和B o c e p r e v i r在治疗过程中有时会并发严重的不良反应,如B o c e p r e v i r可能会出现贫血㊁味觉障碍, T e l a p r e v i r可能会出现皮疹㊁瘙痒和贫血㊂而且T e l a p r e v i r和B o c e p r e v i r存在耐药位点多㊁不良反应发生率高㊁易受基因型影响等问题[5],单药治疗4天即可出现耐药现象[6-7],影响了临床的应用,目前已经不被推荐应用㊂2016年4月颁布的世界卫生组织(WHO)丙型肝炎治疗指南2016年更新版亦强调不再推荐包含T e l a p r e v i r或B o c e p r e v i r的治疗方案用于治疗慢性H C V感染患者[8]㊂西咪匹韦(S i m e p r e v i r)和阿那匹韦(A s u n a p r e v i r)是第2代N S3/4A蛋白酶抑制剂,主要用于治疗基因1㊁4型H C V感染,疗效优于第1代D A A,且不良反应较少㊂研究显示,S i m e p r e v i r联合索非布韦(S o f o s b u v i r),加或不加R B V治疗12~24周,存在轻度肝纤维化的经治患者的S V R率可达到90%,在经治或初治的晚期肝硬化患者中,S V R率可达到94%[9]㊂S i m e p r e v i r于2013年9月27日获日本医药品医疗器械综合管理机构(P M D A)批准上市,而且S i m e p r e v i r联合S o f o s b u v i r是日本第一个正式批准用于治疗H C V感染的无干扰素㊁无利巴韦林全口服用药方案㊂S i m e p r e v i r于2013年11月22日获美国食品药品监督管理局(F D A)批准上市,美国肝病学会将S i m e p r e v i r与S o f o s b u v i r加或不加R B V联合用于基因1㊁4㊁5㊁6型丙型肝炎患者的治疗[10]㊂S i m e p r e v i r于2014年5月14日获欧洲药品管理局批准上市,欧洲肝病学会推荐S i m e p r e v i r与P/R联合,或者S i m e p r e v i r与S o f o s b u v i r联合用于基因1㊁4型丙型肝炎的治疗[11]㊂A s u n a p r e v i r于2014年7月获日本P M D A批准上市,A s u n a p r e v i r与达卡他韦(D a c l a t a s v i r)联合治疗慢性H C V基因1型合并或不合并代偿性肝硬化患者,获得了很高的S V R率,美国F D A亦于2014年审批通过A s u n a p r e v i r+D a c l a t a s v i r组合方案用于H C V基因1b型感染的治疗㊂N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂P a r i t a p r e v i r (A B T-450),与N S5A复制复合物蛋白抑制剂O m b i t a s v i r(A B T-267)和C Y P3A抑制剂R i t o n a v i r 组成复方制剂(O m b i t a s v i r/P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r),于2015年7月获美国F D A批准上市㊂在S A P P H I R E-I的Ⅲ期研究中,针对初治无肝硬化的患者,O m b i t a s v i r/P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r联合D a s a b u v i r加R B V治疗12周,基因1a型和基因1b 型的S V R可分别达到95%㊁98%[12]㊂该药联合R B V或联合D a c l a t a s v i r已经被美国肝脏病学会推荐用于H C V基因1,4型的治疗[10]㊂N S3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂G r a z o p r e v i r (MK-5172)与N S5A复制复合物蛋白抑制剂E l b a s v i r(MK-8742)的组合制剂Z e p a t i e r,研究显示针对肝硬化或者无肝硬化的初治患者,Z e p a t i e r治疗12周,可使基因1a型患者S V R达到95%,基因1b 型患者S V R达到99%[13],因此已经获得美国F D A 的批准用于H C V基因1,4型的治疗㊂其他N S3/ 4A丝氨酸蛋白酶抑制剂还有丹诺普韦(D a n o p r e v i r)㊁V a n i p r e v i r(MK-7009)㊁F a l d a p r e v i r 等㊂2.2 N S5B聚合酶抑制剂 N S5B是R N A依赖性㊃827㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.R N A聚合酶(R d R p),参与H C V R N A复制,根据其结构不同分为核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂两大类[14],这两类药物作用机制不同,可以联合应用㊂核苷类聚合酶抑制剂(N P I)是经过糖基化或碱基化修饰的核苷类似物,通过模拟酶的天然底物,竞争作用于N S5B的催化活性位点,插入到新合成的核苷酸链中,使链的延伸终止,从而阻断H C V的生命周期[2]㊂N S5B的活性位点具有高度保守性,因此对H C V所有基因型均有效㊂S o f o s b u v i r是2013年12月被美国F D A首次批准上市的N S5B核苷类聚合酶抑制剂,在N E U T R I N OⅢ期试验中,S o f o s b u v i r加P/R治疗12周可以使H C V基因1a型初治患者S V R达到92%,基因1b型为82%,基因4型为96%[15]㊂S o f o s b u v i r 联合R B V治疗基因2型的经治患者12周,可使S V R达到96%[16]㊂但对基因3型疗效欠佳,对基因3型的经治患者,S o f o s b u v i r加P/R联合治疗12周, S V R只有83%[16]㊂因为其良好的疗效,S o f o s b u v i r 于2014年1月获欧盟药品管理局批准其在德国㊁英国㊁法国等十几个欧洲国家上市,欧洲肝病指南推荐S o f o s b u v i r可以与P/R或D a c l a t a s v i r或与S i m e p r e v i r等联合,几乎用于各种基因型的丙型肝炎的治疗[11]㊂2016年WHO最新的丙型肝炎指南[8]推荐S o f o s b u v i r+D a c l a t a s v i r用于基因1㊁3㊁4型治疗,S o f o s b u v i r+L e d i p a s v i r用于基因1㊁4㊁5㊁6型的治疗,S o f o s b u v i r+R B V用于基因2㊁3型的治疗㊂但S o f o s b u v i r联合R B V治疗方案不推荐用于治疗基因1型患者,因为此方案在E L E C T R O NⅡ期试验中的有效性次于初期目标[17]㊂其他N S5B核苷类聚合酶抑制剂还有M e r i c i t a b i n e(R G-7128)㊁A C H-3422㊁MK-3682等[2]㊂非核苷类聚合酶抑制剂(N N P I)以非竞争方式与N S5B聚合酶催化部位的变构位点结合,在延伸复合物形成前,导致多聚蛋白复制复合体的重要构象发生改变,从而抑制N S5B聚合酶活性中心的催化效率,干扰病毒的体内复制过程[18]㊂目前至少有5个变构位点可作为N N P I药物的靶位点(N N P l-1~ 5),N N P I-1与N N P I-2位于拇指区,N N P I-3~5位于手掌区,这也是其独特的耐药位点㊂与核苷类聚合酶抑制剂相比,非核苷类聚合酶抑制剂基因屏障较低,容易发生耐药,停药后易复发,且不能对所有基因型均有抗病毒作用[19]㊂所以,现在这类药物的研究热点是与其他高耐药屏障的口服药物联合抗病毒治疗,以减少耐药发生[19]㊂D a s a b u v i r(A B T-333),A b b V i e公司将非核苷类聚合酶抑制剂D a s a b u v i r(A B T-333)与O m b i t a s v i r/ P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r复合片剂组合(V i e k i r aP a k)用于H C V基因1,4型感染者的治疗,并取得了较好的疗效,美国肝病学会推荐可与R B V联合用于H C V基因1,4型感染者的治疗[10]㊂在2015年亚太肝病学会(A P A S L)年会上,来自美国的F r e d e r i c k P o o r d a d报告,应用非核苷类聚合酶抑制剂B e c l a b u v i r75m g与D a c l a t a s v i r30m g和A s u n a p r e v i r200m g联合用于H C V基因1型无肝硬化患者,显示具有良好的抗病毒活性㊁安全性和耐受性㊂在既往未治患者中,12周持续病毒应答率(S V R12)为92%㊂在既往经治患者中,S V R12为89%㊂S e t r o b u v i r亦为非核苷类聚合酶抑制剂N N P I-3药物,研究显示S e t r o b u v i r+P/R三联治疗慢性H C V感染者R V R和cE V R均高于P E G-IF N+ R B V对照组患者,但S e t r o b u v i r三联治疗后复发率高,而且复发患者存在M414㊁G554和D559位点变异㊂因此目前该类药物研究的热点不是三联治疗,而是与其他高耐药屏障的D A A联合,以减少耐药发生[19]㊂2.3 N S5A复制复合物蛋白抑制剂 N S5A复制复合物蛋白抑制剂(R C I)通过抑制N S5A的高度磷酸化,或改变N S5A的亚细胞定位,而干扰H C V病毒基因组的复制和子代病毒组装过程[2]㊂N S5A复制复合物蛋白抑制剂是目前已知抗病毒活性最强的小分子抑制剂,对H C V各个基因型均有较好的抗病毒效果㊂D a c l a t a s v i r(D a k l i n z a)是N S5A抑制剂的代表药物,于2014年7月获日本P M D A批准上市㊂于2014年8月22日获得欧洲药物管理局(E MA)批准上市,与其他D A A药物联合用于治疗慢性H C V基因1㊁2㊁3和4型感染的成人患者[11]㊂A I444040Ⅱ期研究显示,D a c l a t a s v i r与S o f o s b u v i r加或不加R B V 治疗12~24周,可以使基因1型初治患者S V R达到98%㊂在应用N S3/4A抑制剂T e l a p r e v i r或B o c e p r e v i r治疗失败的患者中,应用此方案同样可以使S V R达到98%[20]㊂欧洲肝病学会推荐D a c l a t a s v i r与P/R联合用于基因1㊁4型的治疗, D a c l a t a s v i r与S o f o s b u v i r联合用于基因1㊁3㊁4型的治疗[3]㊂D a c l a t a s v i r于2015年7月24日获美国F D A批准上市㊂N S5A复制复合物蛋白抑制剂L e d i p a s v i r(G S-5885)的抗病毒活性主要针对H C V基因1a及l b亚型㊂L e d i p a s v i r与S o f o s b u v i r组成的复方制剂㊃927㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.H a r v o n i于2014年10月被美国F D A批准治疗慢性H C V基因1型感染㊂I O N-1的Ⅲ期试验结果显示应用H a r v o n i加或不加R B V治疗12~24周,可使基因1型初治患者S V R达到97%~99%,而且R B V及治疗疗程对S V R几乎无影响[21]㊂对于无肝硬化的基因1型初治患者,应用S o f o s b u v i r和L e d i p a s v i r联合治疗方案可使疗程缩短至8周[22]㊂对应用N S3/4A蛋白酶抑制剂治疗失败的基因1型肝硬化患者,换用S o f o s b u v i r和L e d i p a s v i r复合制剂治疗依然有效[23]㊂S o f o s b u v i r和L e d i p a s v i r复合制剂对基因4型患者同样有效[24]㊂同时L e d i p a s v i r 也是泛基因型药物,对非基因1型H C V感染也有较好疗效㊂美国肝病学会[10]和WHO[8]均推荐对慢性丙型肝炎初治基因1㊁4㊁5㊁6型患者首推H a r v o n i (L e d i p a s v i r+s o f o s b u v i r)12~24周治疗㊂O m b i t a s v i r(A B T-267)是另一种N S5A复制复合物蛋白抑制剂,它与P a r i t a p r e v i r和R i t o n a v i r组成的复方制剂(O m b i t a s v i r/P a r i t a p r e v i r/R i t o n a v i r)联合R B V或联合D a c l a t a s v i r已经被美国肝脏病学会推荐用于H C V基因1,4型的治疗[10]㊂其他的N S5A复制复合物蛋白抑制剂还有A C H-3102㊁V e l p a t a s v i r(G S-5816)㊁B M S824393等,对多种基因型均有强效的抗病毒作用,估计在不久的将来可以进入临床㊂3D A A临床应用中的耐药问题近年来,D A A药物的研发迅猛发展,但H C V病毒复制时的高自然错配率及R N A聚合酶低保真性的特点使得病毒高耐药性成为D A A临床应用中的主要挑战,而且各种D A A均存在特异的耐药位点,并且与H C V基因型和亚型相关,因此也是临床用药中需要加以关注的问题㊂研究显示在一些未治患者中可以检测到天然耐药的变异H C V(R A V s)[19]㊂应用N S3蛋白酶抑制剂㊁N S5A抑制剂或非核苷类N S5B抑制剂治疗后未达到S V R的患者中,发现H C V分别在N S3蛋白酶㊁N S5A㊁N S5B位点出现氨基酸替换导致其产生耐药㊂例如,在T e l a p r e v i r联合P/R治疗失败的患者中发现N S3位点V36A/G/ I/L/M㊁T54A/S㊁I132V(仅基因1a型)㊁R155G/K/ T/M㊁A156F/N/S/T/V㊁和D168N变异的R A V s[25]㊂同时,在S i m e p r e v i r/联合P/R治疗失败的患者中,确认存在N S3位点80㊁122㊁155㊁168(基因1a型主要为R155K,基因1b型为D168V)变异的R A V s[26]㊂存在N S5A和N S3氨基酸替换的R A V s 出现在A s u n a p r e v i r联合D a c l a t a s v i r治疗失败的患者中㊂特别注意的是,存在N S5A的L31V/M和Y93C/N变异的病毒具有很强的耐药性[27-28]㊂相比之下,很少有报道在S o f o s b u v i r治疗失败的患者中检测到耐N S5B聚合酶抑制剂的H C V(S282T)㊂一般来说,S o f o s b u v i r具有更高的耐药屏障㊂D A A治疗失败后的R A V s有另一个有趣的特点,随着时间推移,R A V s比例会发生变化㊂N S5A耐药的病毒(Q30E/R㊁L31V/M㊁Y93C/N)持续存在,但N S3耐药的病毒(V36M㊁R155K㊁D168A/E/V/Y)普遍减少[25,28]㊂2015年美国肝脏病学会[10]和我国2015年丙型肝炎指南[1]中指出,目前已知的D A A药物相关位点有:①N S3/4A靶点相关:S i m p r e v i rQ80K/R㊁S122G/R/A/I/T㊁R155K/Q㊁D168E/V/A/H/F/ T㊁I*V170T;P a r i t a p r e v i r V36A/M㊁V55I㊁Y56H㊁R155K㊁D168A/V/Y/E/K;②N S5A靶点相关:L e d i p a s v i r M28T㊁Q30E/R/H㊁L31M㊁H58D㊁Y93C/H/N/S;O m b i t a s v i r M*I28T/V/S㊁Q30R㊁H58D㊁Y93C㊁H㊁N;③N S5B靶点相关:S o f o s b u v i r L159F㊁S282T㊁V321A;D a s a b u v i rC316Y㊁M414T/ I㊁Y448H㊁A553T㊁G554S㊁S556G㊁D559G/N㊂4D A A面临的问题D A A s已在多个国家获批上市,但在我国尚处于临床试验阶段,一些D A A s在我国的临床试验也已完成,相信不久将获批用于临床[1]㊂以D A A s为基础的抗病毒方案包括1个D A A联合P R,D A A s联合利巴韦林,以及不同D A A联合或复合制剂[1]的应用,这些D A A临床疗效较好,S V R较高,但也应该注意到,在清除H C V病毒后,晚期肝纤维化或肝硬化患者仍有进展为肝癌的风险,对这些患者仍需要密切随访和观察㊂同时D A A的耐药问题也开始显现,因此联合应用不同靶位的D A A,或开发适合H C V全基因型的复方制剂,以提高疗效,减少耐药的发生亦是今后的研究方向㊂参考文献:[1]中华医学会肝病分会,中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].中华实验和临床感染病杂志:电子版,2015,9(5):590-607.[2]王靖,何小羊.抗丙型肝炎病毒药物研究进展[J].国际药学研究杂志,2015,42(5):551-560.[3] B e n h a m o uY,M o u s s a l l i J,R a t z i uV,e t a l.T e l a p r e v i r a c t i v i t yi n t r e a t m e n t-n a i v e p a t i e n t s i n f e c t e dh e p a t i t i sCv i r u s g e n o t y p e4:ar a n d o m i z e dt r i a l[J].JI n f e c tD i s,2013,8(6):1000-1007.[4]S i l v aMO,T r e i t e lM,G r a h a m D J,e t a l.A n t i v i r a l a c t i v i t y o fb oc e p r e v i r m o n o t h e r a p y i n t r e a t m e n t-n aïv e s u b j e c t s w i t hc h r o n i ch e p a t i t i s C g e n o t y p e2/3[J].JH e p a t o l,2013,59(1):31-37.[5] H a y e sC N,C h a y a m a K.E m e r g i n g t r e a t m e n t sf o rc h r o n i c㊃037㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.h e p a t i t i sC[J].JF o r m o sM e dA s s o c,2015,114(3):204-215.[6]S a r r a z i nC,K i e f f e rT L,B a r t e l sD,e t a l.D y n a m i c h e p a t i t i sCv i r u s g e n o t y p i c a n d p h e n o t y p i c c h a n g e s i n p a t i e n t s t r e a t e dw i t h t h e p r o t e a s e i n h i b i t o r t e l a p r e v i r[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,2007, 132(5):1767-1777.[7]S u s s e rS,W e l s c h C,W a n g Y,e ta l.C h a r a c t e r i z a t i o n o fr e s i s t a n c e t ot h e p r o t e a s ei n h i b i t o rb o c e p r e v i ri nh e p a t i t i sCv i r u s-i n f e c t e d p a t i e n t s[J].H e p a t o l o g y,2009,50(6):1709-1718.[8] W o r l dH e a l t hO r g a n i z a t i o n.G u i d e l i n e s f o r t h e s c r e e n i n g,c a r ea n dt r e a t m e n to f p e r s o n s w i t hc h r o n i ch e p a t i t i s Ci n f e c t i o n[E B/O L].h t t p://w w w.w h o.i n t.2016,A p r i l.[9] L a w i t zE,S u l k o w s k i M S,G h a l i b R,e ta l.S i m e p r e v i r p l u ss o f o s b u v i r,w i t h o rw i t h o u t r i b a v i r i n,t o t r e a t c h r o n i c i n f e c t i o nw i t h h e p a t i t i s C v i r u s g e n o t y p e1i n n o n-r e s p o n d e r s t op e g y l a t e d i n t e r f e r o n a n d r i b a v i r i n a n d t r e a t m e n t-n a i v ep a t i e n t s:t h eC O S MO Sr a n d o m i s e ds t u d y[J].L a n c e t,2014, 384(9956):1756-1765.[10] A A S L D/I D S A H C V G u i d a n c eP a n e l.H e p a t i t i sC G u i d a n c e:A A S L D-I D S A r e c o mm e n d a t i o n sf o rt e s t i n g,m a n a g i n g,a n dt r e a t i n g a d u l t s i n f e c t e dw i t hh e p a t i t i s Cv i r u s[J].H e p a t o l o g y, 2015,62(3):932-954.[11] E u r o p e a n A s s o c i a t i o n f o r t h e S t u d y o ft h e L i v e r.E A S LR e c o mm e n d a t i o n so n T r e a t m e n to f H e p a t i t i sC2015[J].JH e p a t o l,2015,63(1):199-236.[12] F e l d J J,K o w d l e y K V,C o a k l e y E,e t a l.T r e a t m e n t o fH C Vw i t h A B T-450/r-o m b i t a s v i ra n dd a s a b u v i rw i t hr i b a v i r i n[J].NE n g l JM e d,2014,370(17):1594-1603.[13] Z e u z e mS,G h a l i bR,R e d d y K R,e ta l.G r a z o p r e v i r-e l b a s v i rc o m b i n a t i o n t h e r a p y f o r t r e a t m e n t-n a i v e c i r r h o t i c a n dn o n c i r r h o t i c p a t i e n t sw i t hc h r o n i c H C V g e n o t y p e1,4,o r6i n f e c t i o n:a r a n d o m i z e d t r i a l[J].A n n I n t e r n M e d,2015,163(1):1-13.[14] V e r m e h r e nJ,S a r r a z i n C.T h er o l e o fr e s i s t a n c ei n H C Vt r e a t m e n t,b e s t p r a c t i c e a n d r e s e a r c h[J].C l i nG a s t r o e n t e r o l, 2012,26(4):487-503.[15] L a w i t z E,M a n g i a A,W y l e s D,e t a l.S o f o s b u v i r f o rp r e v i o u s l y u n t r e a t e d c h r o n i c h e p a t i t i sC i n f e c t i o n[J].NE n g l JM e d,2013,368(20):1878-1887.[16] L a w i t zE,P o o r d a d F,B r a i n a r d D M,e ta l.S o f o s b u v i r w i t hp e g i n t e r f e r o n-r i b a v i r i n f o r12w e e k s i n p r e v i o u s l y t r e a t e dp a t i e n t sw i t hh e p a t i t i sC g e n o t y p e2o r3a n dc i r r h o s i s[J].H e p a t o l o g y,2015,61(3):769-775.[17] G a n e E J,S t e d m a n C A,H y l a n d R H,e t a l.N u c l e o t i d ep o l y m e r a s e i n h i b i t o rs o f o s b u v i r p l u sr i b a v i r i nf o rh e p a t i t i sC[J].NE n g l JM e d,2013,368(1):34-44.[18] M e m b r e n oF E,L a w i t z E J.T h e H C V N S5B n u c l e o s i d ea n dn o n n u c l e o s i d e i n h i b i t o r s[J].C l i nL i v e rD i s,2011,15(3):611-626.[19]任姗,陈新月.丙型肝炎相关直接抗病毒药物耐药的研究现状[J].临床肝胆病杂志,2015,31(11):1807-1812.[20]S u l k o w s k i M S,G a r d i n e r D F,R o d r i g u e z-T o r r e s M,e ta l.D a c l a t a s v i r p l u s s o f o s b u v i r f o r p r e v i o u s l y t r e a t e do ru n t r e a t e dc h r o n i cH C V i n f e c t i o n[J].NE n g l JM e d,2014,370(3):211-221.[21] A f d h a lN,Z e u z e mS,K w oP,e t a l.L e d i p a s v i r a n d s o f o s b u v i rf o r u n t r e a t e d H C Vg e n o t y p e1i n f e c t i o n[J].N E n g l J M e d,2014,370(20):1889-1898.[22] K o w d l e y K V,G o r d o n S C,R e d d y K R,e ta l.L e d i p a s v i r-s o f o s b u v i r f o r8o r12w e e k s f o r c h r o n i cH C Vw i t h o u t c i r r h o s i s[J].NE n g l JM e d,2014,370(20):1879-1888. [23] B o u r l ièr eM,B r o n o w i c k i J,L e d i n g h e nV d,e t a l.L e d i p a s v i r-s o f o s b u v i r w i t h o r w i t h o u tr i b a v i r i nt ot r e a t p a t i e n t s w i t hH C V g e n o t y p e1i n f e c t i o n a n d c i r r h o s i s n o n-r e s p o n s i v et op r e v i o u s p r o t e a s e-i n h i b i t o rt h e r a p y:a r a n d o m i s e d,d o u b l e-b l i n d,p h a s e2t r i a l(S I R I U S)[J].L a nc e t I n f e c tD i s,2015,15(4):397-404.[24] K o h l iA,K a p o o rR,S i m sZ,e t a l.L e d i p a s v i r a n ds o f o s b u v i rf o r h e p a t i t i sCg e n o t y p e4:a p r o o f-o f-c o n c e p t,s i n g l ec e n t e r,o p e n-l a b e l p h a s e2a c o h o r t s t u d y[J].L a n c e t I n f e c tD i s,2015, 15(9):1049-1054.[25]S u l l i v a nJ C,M e y e r S D e,B a r t e l s D J,e ta l.E v o l u t i o n o ft r e a t m e n t-e m e r g e n tr e s i s t a n t v a r i a n t si n t e l a p r e v i r p h a s e3c l i n i c a l t r i a l s[J].C l i n I n f e c tD i s,2013,57(2):221-229.[26] L e n zO,V e r b i n n e nT,F e v e r y B,e t a l.V i r o l o g y a n a l y s e so fH C Vi s o l a t e sf r o m g e n o t y p e1-i n f e c t e d p a t i e n t st r e a t e d w i t hs i m e p r e v i r p l u s p e g i n t e r f e r o n/r i b a v i r i n i nP h a s e I I b/I I I s t u d i e s[J].JH e p a t o l,2015,62(5):1008-1014.[27] K a r i n o Y,T o y o t a J,I k e d a K,e ta l.C h a r a c t e r i z a t i o n o fv i r o l o g i ce s c a p ei n h e p a t i t i s C v i r u s g e n o t y p e1b p a t i e n t s t r e a t e d w i t h t h e d i r e c t-a c t i n g a n t i v i r a l s d a c l a t a s v i r a n da s u n a p r e v i r[J].JH e p a t o l,2013,58(4):646-654.[28] M c p h e eF,H e r n a n d e zD,Y uF,e t a l.R e s i s t a n c e a n a l y s i s o fh e p a t i t i sCv i r u s g e n o t y p e1p r i o rt r e a t m e n tn u l lr e s p o n d e r sr e c e i v i n g d a c l a t a s v i ra n da s u n a p r e v i r[J].H e p a t o l o g y,2013, 58(3):902-911.收稿日期:2016-06-01编辑:王秋红㊃137㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. 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《肝脏良性占位性病变的诊断与治疗专家共识》要点随着影像学技术的发展，肝脏良性占位性病变（benign occupation of the liver，BOL)的检出率不断提高，但在其诊断与治疗方面却尚无规范可循。
1 循证医学证据级别与推荐强度2 BOL的分类BOL的分类参照2010版WHO提出的消化系统肿瘤组织学分类进行命名。
值得注意的是，肝脏不典型增生结节、肝脏胆管细胞乳头状瘤、肝脏胆管细胞囊腺瘤（BCA）、肝腺瘤、肝血管平滑肌脂肪瘤（HAML）等属癌前病变。
3 BOL的诊断要点BOL的诊断应重视肝病背景和流行病学背景。
我国＞80％的原发性肝癌合并肝炎或肝硬化病史，而除肝脏不典型增生结节以外的BOL极少合并肝硬化。
腹部超声检查通常用于BOL筛查和随访。
多排螺旋CT （MDCT）或MRI平扫加增强扫描则用于确诊BOL，且两者可为互补。
MRI检查鉴别肝硬化增生、不典型增生结节及小肝癌方面更具优势，尤其是新型对比剂钆塞酸二钠的应用可明显提高小肝癌的诊断准确性。
PET/CT 检查鉴别诊断良恶性肝脏肿瘤有一定价值，可选择性应用。
实验室检查对大多数BOL诊断无帮助，但肝包虫病血清学试验对诊断有决定性意义，AFP、CA19-9、CEA等肿瘤标志物有助于良恶性占位性病变的鉴别诊断。
当临床治疗决策必要而影像学检查无法确诊时，可行肝穿刺活组织病理学检查以明确诊断。
对于特定类型的BOL，肝穿刺活组织还可行免疫组织化学染色检测以获取组织学分型并指导治疗。
4 BOL的鉴别诊断BOL的诊断须建立在排除肝脏恶性肿瘤基础上。
因此，诊断BOL的过程也是与恶性肿瘤相鉴别的过程。
实性BOL需与原发性肝癌、转移性肝癌、肝胆管细胞癌等鉴别；囊性BOL需与肝脏胆管囊腺癌（BCAC）等相鉴别。
肿瘤影像学特征，生长速度，肝炎及肝硬化病史，AFP、CEA、CA19-9等肿瘤标志物是鉴别诊断的主要依据。
5 BOL的处理原则推荐1：BOL的诊断必须结合病史，影像学及实验室检查进行综合分析，并在排除肝脏恶性肿瘤的基础上作出诊断（证据级别Ⅰ，推荐等级强）。
指南荟萃2013年肝脏疾病重要指南和共识盘点临床荟萃2014-08-12发表评论分享2013年国内外胃肠病学相关学会及专家制订或更新了诸多指南及共识意见，涉及的领域包括胃轻瘫、慢性胃炎、胃食管反流病、贲门失弛缓症、便秘/腹泻、胰腺疾病、肝脏疾病、炎症性肠病、艰难梭状芽胞杆菌感染、胃肠肿瘤等。
这些指南和共识的颁布，进一步规范了消化系统疾病的诊治，为临床工作的开展提供了极大的便利。
我们将对其中的肝脏疾病部分热点指南及共识意见进行总结回顾。
丙型肝炎病毒感染2013年12月欧洲肝脏病学会(European Association for the Study of the Liver，EASL)颁布了新版《丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染管理指南》(以下简称指南)，该指南是在EASL2011年HCV感染诊治指南基础上所做的修订，整合了最新的直接作用抗病毒药物(direct-acting antiviral drug，DAA)等进展，提出了抗病毒治疗方案选择应考虑当前药物研发进展等观点。
急性与慢性丙型肝炎的诊断方面较2011版指南更加简单明确:①抗HCV抗体是HCV 感染的一线诊断方法;②对于可疑急性HCV感染或免疫功能不全的患者，初始诊断应纳入HCV RNA检测(需注意的是检测下限由原来的50IU/ml调整为15IU/ml);③HCV抗体阳性患者，应运用敏感的分子学方法检测HCV RNA;④HCV抗体阳性，而HCV RNA阴性的患者，应该在3个月后再次检测HCV RNA。
治疗目标与终点:抗HCV治疗的目标是清除HCV病毒，终点是获得持续的病毒学应答(sustained virological response，SVR)，与之前不同的是新指南的检测时间定为停药后12周和24周，废弃了原来的停药后4周检测。
治疗前评估方面两版指南变化不大，不同的是新版指南提出基因1a/b亚型检测对于包含蛋白酶抑制剂的三联治疗有一定参考价值;IL28基因型检测并非丙型肝炎病毒治疗的先决条件。
治疗的适应证与禁忌证方面，需要指出的是包含特拉普韦(telaprevir，TVR)/博赛泼维(boceprevir，BOC)的三联抗病毒疗法与标准方法比不良反应更多见，尤其是基线血清白蛋白<35g/L，血小板低于100×109/L。
基因1型慢性HCV患者的抗病毒治疗方案:推荐聚乙二醇干扰素(pegylated interferon，Peg-IFN)/利巴韦林(ribavirin，RBV)与TVR或BOC的三联治疗作为目前的标准治疗方案，如有指标提示Peg-IFN/RBV二联治疗有较高取得SVR的患者或存在BOC和TVR治疗禁忌，可采用二联治疗。
而基因2、3、4、5与6型慢性HCV患者的治疗与2011版指南相同。
治疗监测与应答指导治疗:①应用BOC的三联治疗中，HCVRNA载量应在治疗4周、8周、12周、24周及治疗结束时检测，若应用TVR则可略去8周的检测;②如果在12周时HCV RNA下降少于2log10U/ml或在第24周时仍能发现HCV RNA，所有基因型的丙型肝炎的二联治疗都应该停止;③如果在治疗后第12周时HCV RNA>100IU/ml或在治疗后第24周时仍能发现HCV RNA，含有BOC的三联治疗也应该停止;④如果在治疗的第4或12周，HCV RNA>1000IU/ml，含有TVR的三联治疗也应该停止;⑤接受二联治疗并出现快速病毒学应答、且基线病毒滴度较低的患者，基因型为1型的HCV患者应治疗24周，基因型为2型或3型的丙型肝炎患者应治疗16周;⑥基因型为2型或3型的丙型肝炎患者接受二联治疗，出现早期病毒学应答或迟发病毒学应答而未出现快速病毒学应答，有任何影响持续病毒学应答的不良征兆，都应该治疗48周;⑦基因型为1型的患者接受二联疗法，出现迟发病毒学应答，如果在第24周未能检测出HCVRNA，可以治疗72周。
其他尚需注意的还有接受BOC/TVR为基础的三联治疗的患者，当开始出现明显贫血时，应首先减少利巴韦林剂量;在获得SVR患者的后续随访中除了对于HCVRNA载量检测、肝硬化患者并发症及肿瘤的监测外，需注意停药后可能出现的甲状腺功能减退。
Peg-IFN/RBV治疗后获非持续病毒学应答患者的再治疗:基因型为1型的HCV患者，应用Peg-IFN/RBV治疗后未能完全根除HCV时，应考虑应用包含蛋白酶抑制剂的三联疗法进行治疗;除了基因型为1型的HCV患者，之前应用不包含Peg-IFN(无论是否包含RBV)的治疗方案治疗无效时，可以再应用Peg-IFN/RBV治疗。
重症肝病患者的治疗和特殊群体的HCV患者的治疗与2011版指南变化不大，在此不再赘述。
更多指南》》》[EASL2014]EASL更新丙型肝炎诊疗指南推荐意见（附指南全文）脂肪性肝病脂肪性肝病现已取代病毒性肝炎成为全球第一大肝病，对人类健康和社会发展构成严重危害。
脂肪性肝病的防治涉及预防医学和临床医学中的消化、内分泌、心血管、感染、营养、影像、运动康复等多个领域，脂肪性肝病的病情和风险评估、治疗方案的制定需要多学科的协作。
为了规范和优化脂肪性肝病诊疗工作流程，中国医师协会脂肪性肝病专家委员会组织有关专家依据国内外最新脂肪性肝病及其相关疾病诊疗指南，经充分讨论起草了《脂肪性肝病诊疗规范化专家建议》(以下简称《建议》)，旨在规范我国脂肪性肝病诊治中心/专病门诊的建设及其诊疗行为。
《建议》中介绍了脂肪性肝病的筛查和评估，对筛查方法、必要的临床检查、评估内容的实施进行了详细的介绍，建议以下患者进入诊治中心/专病门诊进一步评估:①超声发现有脂肪性肝病或肝脏脂质沉积;②有不明原因的肝功能异常;③肥胖、高脂血症、2型糖尿病以及长期过量饮酒等高危人群。
脂肪性肝病的治疗:①在纠正不良的生活方式、合理膳食、中等量的有氧运动等方面给予合理的建议;②合并肥胖的脂肪性肝病患者，如果改变生活方式6~12个月体质量未能降低5%以上，建议谨慎选用二甲双胍等药物辅助减肥和防治糖尿病;③合并空腹血糖受损/糖耐量异常/2型糖尿病的脂肪性肝病患者，建议使用二甲双胍和匹格列酮等胰岛素增敏剂防治糖尿病;④改变生活方式3~6个月以上，血清低密度脂蛋白仍大于4.14mmol/L时，建议使用他汀类药物以减少心血管事件的发生;⑤合并肠道菌群紊乱的脂肪性肝病患者，建议使用益生元/益生菌制剂调节肠道菌群和改善胃肠道症状;⑥慢性HBV和(或)HCV感染合并脂肪性肝病时，应明确肝脏损伤的主要原因，积极处理并存的肥胖、胰岛素抵抗和酒精滥用，并对有抗病毒治疗指征者实施抗病毒治疗。
此外，该《建议》还对儿童和孕妇脂肪性肝病的治疗给予推荐意见，并明确了脂肪性肝病的监测和随访方式。
更多指南》》》2014 WGO全球指南：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎胆汁淤积性肝病胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和(或)胆汁排泄异常引起的肝脏病变。
2009年国内肝脏学专家联合制订了《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》，随着相关临床证据的不断积累，专家委员对其进行了更新。
胆汁淤积性肝病的诊断方面:①详细的病史和体格检查非常重要;②生化指标建议碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)高于正常上限(upper limits of normal，ULN)1.5倍，且γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltranspeptidase，γ-GT)高于ULN3倍;③超声、CT是鉴别肝内、肝外胆汁淤积的一线无创性成像方法;④对于慢性肝内胆汁淤积的成人患者必须检测血清抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody，AMA)。
治疗方面:首先要针对导致胆汁淤积性肝病的不同原因进行治疗，药物治疗方面共识中对常用药物熊去氧胆酸、S-腺苷-L-蛋氨酸、糖皮质激素的治病机制进行了阐述，并对内窥镜治疗、肝移植术、血液净化治疗的适应证进行了说明。
共识中重点对几种常见的导致胆汁淤积性肝病的疾病的诊断、鉴别诊断及治疗进行了详细介绍，其中包括原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、PBC-AIH 重叠综合征、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、药物胆汁淤积性肝病、各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病及酒精性肝病合并胆汁淤积。
抗结核药所致药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中以抗结核药所致DILI最为多见、危害性最大，也是我国DILI的常见类型之一。
目前，国内外尚缺乏统一的抗结核药所致DILI诊断标准和处理指南，为提高广大临床医生对抗结核药所致DILI 的认识及其处理水平，中华医学会结核病学分会经多次召开专题研讨会，并邀请结核病、肝病和药物学等多学科专家进行反复讨论与修改，制订了《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》。
DILI的危险因素与诊断:①老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良和人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染等是其共同的危险因素;②抗结核药所致DIL多为急性，可将其分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型，本建议对3种类型的诊断标准进行了详细说明;③制订了详细的诊断标准，结合Roussel Uclaf Causality评分表(RUCAM)进行量化评估，使得DILI诊断更加方便。
根据丙氨酸转氨酶(ALT)和总胆红素水平结合临床症状制订了治疗原则:①仅ALT<3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物;②ALT≥3倍ULN或总胆红素≥2倍ULN，应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物，保肝治疗，密切观察;③ALT≥5倍ULN或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN，应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗。
肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用:①对仅表现为ALT升高的患者，待ALT<3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺;②对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者，待ALT降至<3倍ULN 及总胆红素<2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。
