《抗肿瘤抗生素》PPT课件

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抗肿瘤抗生素ppt课件

A
B
C
• A：正常的DNA结构
• B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起 DNA的形状和长度改变
• C：Dactinomycin D嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对-之间，α、β分别为二个9环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内
多肽类抗生素——放线菌素D
6、临床应用
• 治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等
• 临床应用
– 对各种腺癌有效，治疗胃腺癌症
– 毒性大
H2N
O
O H2N
H3C N
O
O
H OCH3 H NH
H
三、金属金顺属铂抗肿配瘤合药物物抗肿瘤药
1969年发现，具有抗肿瘤活性。 1971年，临床证实顺铂具有强烈的抗
肿瘤活性，并合成系列化合物。
金属抗肿瘤顺药物铂——顺铂
• 公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 • 对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。 • 副作用严重
4、作用机制
Dactinomycin D与DNA结合能力较强，结合的方式可逆
–抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制 RNA的合成
结合的方式可能是
–通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，
和碱基对形成氢键
–肽链侧位于DNA双螺旋的-小沟内
8
多肽类抗生素——放线菌素D
5、嵌入DNA中的作用机制
0.34nm增至0.68nm，
–因而引起DNA的裂解
-
15
蒽醌类抗4、生素临—床—应阿霉用素
广谱的抗肿瘤药物主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺
癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤
蒽醌类抗生素——阿霉素

抗肿瘤抗生素

简介
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质
现已发现多种抗肿瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入
DNA干扰模板细胞周期非特异性药物
分类
一、多肽类抗生素 –放线菌素D –博莱霉素二、蒽醌类抗生素 –盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） –米托蒽醌
放线菌素D
Dactinomycin D
作用机制
N-O-O三角形
结构改造
以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性
氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构Βιβλιοθήκη N-O-O 三角形盐酸米托蒽醌
Mitoxantrone Hydrochloride
作用
Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成
抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍，心脏毒性较小
用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发
第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物
简介
从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分 –属于天然药物化学的内容
简介
在天然药有效成分上进行结构修饰
a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内
盐酸多柔比星
Doxorubicin Hydrochloride
作用机制
主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用
–结构中的蒽醌嵌合到DNA中 –每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 –蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈
垂直取向 –氨基糖位于DNA的小沟处 – D环插到大沟部位
Dactinomycin D与DNA结合能力较强，结合的方式可逆

抗肿瘤药ppt课件

3
•抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤药物，又称抗癌药
•按作用靶点分类： •破坏DNA结构功能，如烷化剂； •干扰DNA和核酸合成，如抗代谢药物； •破坏有丝分裂，如天然抗肿瘤药物。
4
抗肿瘤药的应用
•
•
•
始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤现在化学治疗已经有很大进展应用趋势：单一治疗→综合治疗单一药物→联合用药保守治疗→根治治疗
17
氮芥的结构改造
• •
先导化合物——氮芥目的：降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
18
环磷酰胺--增加选择性的前药
• •
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织研究设想： – 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 – 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒性 – 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
7
毒副反应
•
属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
•
产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
•
易产生耐药性而失去治疗作用
8
烷化剂分类
塞替派
芥氮酸盐
·氮芥类
卡莫司汀
按结构不同
·乙撑亚胺类
白消安
·亚硝基脲类
·磺酸酯类
盐酸氧氮芥毒性、烷基化、抗肿瘤活性均降低
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芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
• •
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好

07第七章.抗肿瘤药ppt

第七章抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
第七章抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 第一节生物烷化剂第二节抗代谢药物第三阶抗肿瘤抗生素第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物第五节肿瘤治疗的新靶点及其药物
•肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。 •一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。。 ·良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小； ·恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。
四磺酸酯类
• 白消安属于非氮芥类烷化剂
• 甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 • 双功能烷化剂。 • 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
五金属铂配合物
抗代谢药物
抗代谢药物
• 抗代谢药物抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 • 烷化剂：与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。
vs
烷化剂
药物设计原理
• 代谢拮抗----采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。 • 肿瘤是异常增殖的细胞;抑制DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及核苷的利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制.
第二节抗代谢药物 Antimetabolic Agents

抗生素类抗肿瘤药的应用ppt课件

❖ 药物对老人影响：老年患者用药应谨慎，使用时应减量。
❖ 用药前后及用药时应当检查或监测：查血象、肝
肾功能，监测心电图
-
9
❖ 【不良反应】 ❖ 1.心血管系统：可出现心电图异常、心动过速、心
率紊乱和心力衰竭，常与使用剂量有关。 ❖ 2.血液系统：骨髓抑制是本药主要毒性反应。主要
为白细胞减少，最低值出现在用药后12日左右，3 周常可恢复。血小板下降程度较轻。 ❖ 3.消化系统：可有厌食、恶心、呕吐、口腔炎和腹泻，也可有肝功能损害。 ❖ 4.泌尿系统：有肾功能损害，膀胱灌注可出现尿频、尿痛、血尿等。 ❖ 5.其它：可有乏力、发热、脱发、偶见皮疹和出血。静脉用药可引起静脉炎、药液外渗可引起局部炎症和坏死。
❖ 2.皮肤毛发70%-80%的患者可有脱发。
❖ 3.心血管系统：常见心动过速等心律失常，多为一过性且很快恢复；迟发的严重心力衰竭大多在用药半年以后或总剂量超过700-800㎎/㎡时发生，应注意这种严重心肌损害有时可无任何先兆而突发.常见心电图不能监测到。
❖ 4.肝：可出现肝功能损害
❖ 5.胃肠道：可有食欲减退恶心呕吐。
-
2
❖ 【药理作用】
❖ 本药为细胞周期非特异性抗生素类抗癌药。可直接嵌入DNA碱基对之间。干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。
❖ 本药与柔红霉素和多柔比星有交叉耐药性
-
3
❖ 【注意事项】 ❖ 1.交叉过敏：对其它蒽环类药物过敏者也可能对本
药过敏. ❖ 2.禁忌症：①对本药及其它蒽环霉素类过敏者
❖ 4.腹腔内注射：每次60㎎联合应用DDP 5-FU或丝裂霉素
-
7
吡柔比星
❖ 【其他名称】 ❖ 阿克拉霉素B、吡喃阿霉素 ❖ 【临床应用】

——抗肿瘤抗生素PPT学习教案

第5页/共100页
柔红霉素和阿霉素的作用机制
对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与 DNA的嵌入形成2：1的DNR-CGTACG复合物，并确定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分：
1）嵌入（环B-D）； 2）A环的锚链（如C9-OH）； 3）氨基糖; 每一部分对生物学功能起着重要的作用。
由于丝裂霉素C对实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性，已于上世纪60年代被用于临床癌症化疗。
MC是乳房、肺，前列腺癌症联合化疗的一种重要药物，也是少数几种有效的抗结肠癌药物之一，并且是治疗表皮膀胱癌所选择的药物之一和单一治疗非小细胞型肺第癌24的页/共最10具0页活性的药物。
丝裂霉素类的化学结构
H3C
O
OH H2N
OH
O
N
R
S
O
NH2
H
H
N
N
Tallysomycin A
R=
N H
NH2
NH2 O
Tallysomycin B R =
N H
NH2 N
第39页H /共100页
一、博莱霉素类抗生素的作用机制
有些抗肿瘤药物具有断裂DNA 的功能，其中许多是通过氧化还原系统来活化这些药物分子，形成具有自由基状态的药物。
第2页/共100页
DNA的立体模型（A），以及一些药物对DNA小沟处碱基的作用模式（B）
从广义的角度看，DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体，而大多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。
第3页/共100页
第一节蒽环类抗肿瘤抗生素---一、柔红霉素和阿霉素
第4页/共100页
阿克拉霉素A和B的化学结构
第11页/共100页
丙霉素A和刺霉素的化学结构

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作用
Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成
抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍，心脏毒性较小
用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发
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第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物
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N-O-O三角形
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结构改造
以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性
氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构
N-O-O 三角形
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盐酸米托蒽醌
Mitoxantrone Hydrochloride
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放线菌素D
Dactinomycin D
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作用机制
Dactinomycin D与DNA结合能力较强，结合的方式可逆
–抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成
结合的方式可能是
–通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键
–肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内
Doxorubicin Hydrochloride
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9
作用机制
主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用
–结构中的蒽醌嵌合到DNA中
–每6个碱基对嵌入2个蒽醌环
–蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向
–氨基糖位于DNA的小沟处
– D环插到大沟部位
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作用机制
–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm –因而引起DNA的裂解
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5
嵌入DNA中的作用机制
A：正常的DNA结构 B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变 C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，
a、b分别为二个环肽结构，整理伸ppt入DNA双螺旋的小沟内 6
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盐酸多柔比星
喜树
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长春碱和长春新碱
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26
长春花
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27
紫杉醇
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28
杉红豆
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简介
从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分 –属于天然药物化学的内容
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简介
在天然药有效成分上进行结构修饰
–半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物
–近年来发展较快 –已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分
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23
喜树碱和羟喜树碱
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24
抗肿瘤抗生素
Anticancer Antibiotics
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简介
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质
现已发现多种抗肿瘤抗生素
大多是直接作用于DNA或嵌入 DNA干扰模板
细胞周期非特异性药物
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分类
一、多肽类抗生素 –放线菌素D –博莱霉素二、蒽醌类抗生素 –盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） –米托蒽醌
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应用
广谱的抗肿瘤药物主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、
肺药物的构效关系
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药效基团
Cheng氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说
–具有孤对电子
与生物大分子的有关受体结合抑制某些酶的活性中心改变某些生物膜的通透性共享一个共同的转运体系