肺癌驱动基因的研究和EGFRTKI以外的靶向治疗研究进展(施春雷)

小细胞肺癌靶向药物治疗进展小细胞肺癌是一种高度侵袭性的肺癌类型，通常会迅速扩散到其他器官，导致患者的预后非常差。

传统的治疗方法包括化疗和放疗，但效果有限，且易产生药物耐药性。

近年来，随着靶向治疗技术的不断发展，针对小细胞肺癌的靶向药物治疗取得了一些进展，为患者提供了新的治疗选择。

本文将介绍小细胞肺癌靶向药物治疗的最新进展和研究成果。

1. EGFR抑制剂EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的信号通路分子，在小细胞肺癌的发生和发展中起着关键作用。

针对EGFR的抑制剂成为了小细胞肺癌靶向治疗的研究热点。

目前已经有多种针对EGFR的抑制剂被用于临床试验，并取得了一些积极的疗效结果。

荷兰达替尼（Lorlatinib）是一种新型的EGFR和ALK双重抑制剂，已经在小细胞肺癌的治疗中显示出了良好的疗效。

在一项临床试验中，荷兰达替尼治疗小细胞肺癌患者的总体有效率高达45%，且患者的生存时间明显延长。

这为小细胞肺癌的靶向治疗提供了新的希望。

除了荷兰达替尼，目前还有其他多种针对EGFR的抑制剂正在进行临床试验，包括第三代EGFR抑制剂、EGFR TKI与免疫治疗联合应用等。

这些新药物的不断涌现，为小细胞肺癌的靶向治疗开辟了新的方向。

2. PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂已经在多种癌症治疗中取得了显著的疗效，成为了肿瘤治疗的一大突破。

针对PD-L1的抑制剂也逐渐成为了小细胞肺癌靶向治疗的热门研究领域。

PD-L1是一种免疫检查点蛋白，通过与PD-1受体结合，抑制T细胞的活化，从而避免免疫系统对肿瘤的攻击。

通过抑制PD-L1，可以恢复T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用。

目前，多种PD-L1抑制剂已经在小细胞肺癌的临床试验中展现出了一定的疗效。

百奥赛康（Atezolizumab）是一种PD-L1抑制剂，已经被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于小细胞肺癌的治疗。

在一项临床试验中，百奥赛康治疗小细胞肺癌患者的总体生存率明显提高，且毒副作用相对较小，成为了小细胞肺癌治疗的新选择。

肺癌治疗领域的新进展肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。

虽然治疗手段与技术不断进步，但肺癌仍是全球致死率最高的癌症。

然而，随着科学技术的不断发展，近年来，在肺癌治疗领域发生了诸多新的进展。

1. 全面基因组测序技术全面基因组测序技术已逐渐成为精准医学的主要手段，尤其在个体化化肺癌治疗中得到了广泛应用。

通过对个体肺癌患者的遗传变异进行深入研究，科学家们已经找到了一些关键基因，如EGFR、ALK、ROS-1等，这些基因的变异是导致一部分肺腺癌患者发病的原因。

此外，在肺癌治疗中，全面基因组测序技术也可以帮助医生找到更好的治疗方案。

各制药公司已经推出了一些具有特异性的靶向药物，这些药物能够直接靶向肺癌的特定基因变异，提高治疗效果。

2. 免疫治疗免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法，其原理是通过激活T细胞等免疫细胞抗击癌细胞。

相比传统治疗手段，免疫治疗的优势在于其能够大大减少患者的不良反应，同时也能够帮助患者增强免疫力，提高治疗成功率。

在肺癌治疗中，免疫治疗也得到了广泛的应用。

PD-1/PD-L1抑制剂是免疫治疗的一种重要手段，它能够阻止肿瘤细胞释放PD-L1，增加肿瘤细胞被T细胞攻击的风险，提高治疗效果。

3. 微创手术微创手术是一种使用镜子和显微镜的技术，能够在不侵入人体的情况下进行手术。

随着技术的进步，微创手术已经广泛应用于肺癌手术治疗中。

相比传统的手术方法，微创手术不但能够减少对患者身体的伤害，而且创口更小，更容易恢复。

同时，微创手术也可以帮助医生更精准地切除患者的恶性肿瘤预防肺癌复发。

4. 合理用药随着药物研发技术的不断进步，越来越多的药物被用于治疗肺癌。

然而，药物的治疗效果与药物的合理使用直接相关。

对于不同类型的肺癌患者，选择合适的治疗方案和药物是非常重要的。

在肺癌治疗中，合理用药也包括药物的剂量、时长等。

这些医学指导方案有助于提高肺癌患者的治疗效果和生存质量。

总之，随着科学技术的不断发展，肺癌治疗领域已经发生了诸多新的进展。

EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗研究进展作者：钟炳娣蔡永广来源：《中国现代医生》2020年第32期[摘要] 分子靶向治疗是在驱动基因指导下的治疗，开启了非小细胞肺癌“个体化”与“精准”治疗时代。

非小细胞肺癌驱动基因包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）和原癌基因-1（Ros-1）等。

EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的靶点，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的最有效药物，已广泛用于临床治疗，但后期耐药问题不可避免。

近年来，为优化TKI治疗，EGFR-TKI联合治疗应运而生，不断探索有效的EGFR-TKI联合治疗的方案。

如EGFR-TKI联合抗血管生成药物、化疗和免疫治疗等。

本文就一线EGFR-TKI药物及EGFR-TKI联合治疗在一线探索的有关临床研究进展进行综述。

[关键词] 非小细胞肺癌;表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂;分子靶向治疗;联合治疗[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2020）32-0187-06[Abstract] Molecular targeted therapy is a treatment under the guidance of driver genes， which has opened the era of "individualization" and "precision" treatment of non-small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer driver genes include epidermal growth factor receptor（EGFR），anaplastic lymphoma kinase（ALK） and proto-oncogene-1（Ros-1）. EGFR mutation is the most common target of non-small cell lung cancer. Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor（EGFR-TKI） is the most effective drug for the treatment of EGFR mutation advanced non-small cell lung cancer. It has been widely used in clinical treatment. However， the problem of drug resistance in the later period is inevitable. In recent years， in order to optimize TKI treatment，EGFR-TKI combination therapy has emerged at the historic moment， and explore effective EGFR-TKI combination treatment options have been being explored continusly， such as EGFR-TKI combined with anti-angiogenic drugs， chemotherapy and immunotherapy. This article reviews the progress of clinical research on first-line EGFR-TKI drugs and EGFR-TKI combination therapy.[Key words] Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; Molecular targeted therapy; Combined therapy肺癌（Lung cancer）是最常见的恶性肿瘤，是肿瘤患者死亡的主要原因[1]。

EGFR抑制剂的研究进展EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的跨膜受体，在细胞信号传导和增殖过程中发挥重要作用。

EGFR受体的激活会导致多种细胞信号通路的激活，包括Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt等信号通路，进而参与调控细胞增殖、生长、运动和转化等生物学功能。

过度活化的EGFR与多种恶性肿瘤的发生、发展和预后密切相关。

因此，抑制EGFR受体活性已成为恶性肿瘤治疗的一个重要策略。

EGFR抑制剂可分为两类：一类是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，另一类是EGFR特异性抗体。

目前市场上应用较广泛的EGFR抑制剂主要包括：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等EGFR酪氨酸激酶抑制剂，以及西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）等EGFR特异性抗体。

吉非替尼和厄洛替尼是第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。

临床研究表明，与化疗组相比，吉非替尼和厄洛替尼治疗患者的生存期明显延长，并且毒副反应较轻。

然而，部分患者在使用吉非替尼和厄洛替尼后会出现耐药现象，限制了其长期疗效。

因此，研究人员不断寻找新的EGFR抑制剂，以克服耐药问题。

阿法替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制EGFR、HER2和HER4等成员，具有更强的抗肿瘤活性。

临床研究显示，阿法替尼在EGFR突变和耐药突变患者中具有较好的疗效。

与第一代药物相比，阿法替尼的耐药率明显降低。

因此，阿法替尼在恶性肿瘤治疗中备受关注。

除了EGFR酪氨酸激酶抑制剂，EGFR特异性抗体也在恶性肿瘤治疗中展现出良好的疗效。

西妥昔单抗和帕尼单抗是目前临床上应用较广泛的EGFR特异性抗体，主要适用于结直肠癌、头颈癌和鼻咽癌等恶性肿瘤的治疗。

这些抗体与EGFR结合后可抑制EGFR信号通路的传导，进而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

临床研究表明，西妥昔单抗和帕尼单抗在恶性肿瘤治疗中能够显著提高患者的生存率和生存质量。

非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展张卉;张树才【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2017(20)1【摘要】Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) have brought great clinical beneift to patients with EGFR-sensitive mutations. With the deepening of clinical and basic research, EGFR-TKIs have received more and more attention. In this review, we summarize the latest research development about EGFR-targeted drugs in 2016.%人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）给EGFR基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。

随着临床和基础研究的不断深入，EGFR-TKI已经越来越受到关注。

本综述旨在将2016年EGFR-TKI药物研究进展进行概述。

【总页数】5页(P61-65)【作者】张卉;张树才【作者单位】101149 北京，首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所肿瘤内科;101149 北京，首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所肿瘤内科【正文语种】中文【相关文献】1.EGFR基因靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展 [J], 邹佳运;赵明芳2.EGFR基因突变与非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗研究进展 [J], 韩燕;陈晓品;3.EGFR基因突变与非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗研究进展 [J], 韩燕;陈晓品4.分子靶向治疗与EGFR基因突变在非小细胞肺癌中的研究进展 [J], 方超; 初向阳5.EGFR基因突变与非小细胞肺癌靶向治疗研究进展 [J], 龙琼先;阮永华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

一文掌握EGFR-TKI耐药机制及应对策略肺癌已经进入了分子分型时代，EGFR TKI 早已成为 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案。

虽然EGFR TKI 给患者带来了显著的临床获益，但是获得性耐药仍然不可避免。

2019 年CSCO 会议上，安徽省立医院潘跃银教授曾详细介绍了EGFR-TKI 耐药后的挑战与应对。

EGFR-TKI 耐药机制探索一/二代 EGFR TKI 获得性耐药机制包括以下 4 个方面：1.EGFR 获得性耐药突变，比如 T790M 的突变；2.旁路激活，包括在相同细胞中重合（第二驱动因素），或者独特克隆的出现（单独的驱动因素），比如 MET、HER2、HER3 的激活；3.下游通路的激活，比如 BRAF 突变或者 PI3K 信号通路的激活；4.组织学类型的转变，比如向小细胞肺癌（SCLC）转化或者发生上皮间质转化（EMT）。

5.一/二代 EGFR TKI 获得性耐药机制（图源：Ann Oncol 官网）接受一/二代 TKI 治疗的患者中 50% 以上会出现 T790M 突变，T790M 导致耐药的原因是 EGFR 第 790 个苏氨酸（T）替换成甲硫氨酸（M），M 出现以后会阻碍 EGFR-TKI 与 EGFR 的结合；同时，EGFR-TKI 可以模拟 ATP 结构，竞争性结合 EGFR 激酶 ATP 的结合位点，T790M 突变导致 EGFR 与 ATP 亲和力增加，显著降低了 EGFR-TKI 作用。

出现T790M 后使用奥希替尼治疗已经得到了广泛认可。

AURA3 研究显示，奥西替尼二线治疗的耐药机制大多数是EGFR 依赖性耐药，同时也存在混合突变，比如 21% 为获得性 EGFR 突变，19% 为 MET 扩增，12% 为细胞周期变化基因变化，5% 为HER2 扩增，5% 为PI3KCA 扩增/突变，4% 为致癌基因融合，3% 为 BRAF V600E，导致了耐药的复杂性。

本科毕业论文(设计)文献综述一、国内外现状肺癌是当今世界上最常见的恶性肿瘤之一，仅次于乳腺癌和前列腺癌，是癌症死亡的主要原因。

男性的发病率（13%）通常高于女性（12%）。

肺癌的发病率在中国男性癌症患者中最高；女性癌症患者中肺癌的比例位居第二，且呈逐年增加的趋势，男女死亡率均最高［1］。

肺癌可分为两类：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌。

其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌患者的85%，小细胞肺癌约占肺癌总发病率的15%。

近年来，研究发现，一些基因的突变可以驱动肺癌的发生和发展，即肺癌的驱动基因。

随着基因分析和分子诊断技术的不断发展和新一代测序技术的应用，分析肺癌的遗传特征谱和发现更多新型肺癌驱动基因将更加方便，并可在临床上更新和简化肺癌基因的检测方法，为肺癌的靶向治疗提供了更多潜在的药物靶点［2］。

二、研究方向（一）非小细胞肺癌驱动基因研究非小细胞肺癌又可分为肺腺癌( lung adenocarcinoma，AC) 、肺鳞状细胞癌( lung squamous cell carcinoma，SCC) 和大细胞癌 ( large cell lung cancer，LCLC)等［3］。

1.肺腺癌的驱动基因。

Zhou X，Cai L，Liu J（2018）指出，肺腺癌中约60%的驱动基因已被识别。

其中，EGFR、ALK和KRAS是肺腺癌中更常见的研究和特征性驱动基因。

最近的研究表明，肺腺癌患者的EGFR突变率为50.7%。

最常见的突变是外显子21中的L858R替换突变和外显子19中的缺失突变。

EGFR突变和19Del突变是肺腺癌患者的独立预后因素［4］。

Rao S等人分析了120个不同亚型的肺癌组织样本，并在每种肺癌组织类型中检测到强烈的肿瘤RANK表达；腺癌的发病率和表达强度最高。

72%的肺腺癌RANK阳性，发现RANK阳性与KRAS 突变相关［5］。

Ooki A等人的研究证明，PAX6作为一种致癌物，通过PAX6-GLI-SOX2信号轴诱导肺腺癌的癌干细胞特征，并支持PAX6启动子甲基化作为早期肺癌检测的生物标志物的临床应用［6］。

肺腺癌的驱动基因及药物研发进展EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40%的东亚NSCLC患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟肺腺癌患者中发生率较高。

大量临床研究已经证实EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化疗，NCCN指南推荐EGFR突变患者一线使用EGFR-TKI。

另一驱动基因ALK重排从2007年第一次发现它的第一个酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib批准进入临床仅仅用了不到5年时间，目前，Crizotinib已被NCCN指南推荐作为ALK重排患者的一线治疗。

靶向药物在肺腺癌中的迅猛发展令人鼓舞，许多除EGFR 和ALK以外的驱动基因也不断地被发现并有可能成为下一个有效治疗靶点。

KRAS突变存在于15%~20%的NSCLC。

KRAS是RAS GTP酶家族的成员之一，可以通过Ras/Raf信号通路促进细胞的生长分化。

这些酶通过与GTP结合，发挥RAS家族的GTP酶活性，使GTP转化为GDP，从而使下游信号瀑布中的蛋白发生磷酸化。

当KRAS发生突变时（主要发生于外显子12[80%]，13和61）降低了KRAS作为GTP酶的活性，使其具有致瘤的特性。

到目前为止KRAS被认为是预示化疗和靶向治疗疗效不佳的预测因子而非一个有效的药用靶点。

与结直肠癌不同的是，在NSCLC中KRAS突变与抗EGFR单克隆抗体耐药的相关性并不明确。

突变的KRAS与GTP的高亲和性限制了直接抑制KRAS的药物的研发和应用。

直到2013年，一种能与KRAS突变异构体结合的KRAS G12C抑制剂被报道，但这种药物的临床应用还有很长的路要走。

目前对于KRAS突变NSCLC患者的治疗策略主要集中于干扰其下游信号通路，如PI3K、MEK和FAK，都还处于临床研究阶段。

最具有临床应用前景的治疗策略是细胞毒性化疗药物与MEK抑制剂的联合应用。

多西他赛与口服MEK抑制剂Selumetinib联合治疗KRAS突变的NSCLC被证实在临床前模型中有效，并且在一项Ⅱ期临床研究中显示多西他赛联合Selumetinib疗效优于多西他赛单药，患者的有效率提高，PFS延长。

非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。

本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。

通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。

二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。

在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。

近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。

NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。

EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。

EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。

目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。

这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。

然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。

如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。

这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。

靶向治疗肺癌的新进展肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率持续上升。

传统的放化疗方法存在一定的局限性，因此科学家们一直在寻找新的治疗方法。

近年来，靶向治疗肺癌取得了显著的进展，为肺癌患者带来了新的希望。

靶向治疗是基于肿瘤细胞的分子特征进行的治疗方法。

相比传统的放化疗，靶向治疗能更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的伤害。

以下是一些靶向治疗肺癌的新进展。

第一，EGFR靶向治疗的突破。

EGFR突变是肺癌最常见的突变之一，EGFR靶向治疗剂能有效抑制EGFR激酶活性，从而阻断细胞增殖和生存信号通路。

一些研究表明，EGFR靶向治疗能显著延长晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期，并提高生存质量。

此外，针对EGFR T790M突变的第三代靶向治疗药物也已经问世，为难治性肺癌患者提供了新的希望。

第二，ALK融合基因的靶向治疗。

ALK融合基因是NSCLC中较为常见的基因突变。

ALK抑制剂能够与ALK融合蛋白特异性结合，阻断肿瘤细胞的增殖和生存信号传导。

研究发现，ALK靶向治疗能够显著改善ALK融合阳性NSCLC患者的生存期和生活质量。

此外，一些新型的ALK抑制剂也正在研发中，为患者提供更多的治疗选择。

第三，免疫检查点抑制剂的应用。

免疫检查点抑制剂通过抑制肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，激活机体的免疫反应，从而抑制肿瘤生长和转移。

近年来，肺癌免疫治疗取得了显著的突破，一些免疫检查点抑制剂已经用于晚期肺癌的治疗。

研究表明，免疫治疗能够显著提高晚期肺癌患者的生存期，并获得较好的治疗效果。

第四，循环肿瘤DNA的应用。

循环肿瘤DNA是通过血液中游离的肿瘤DNA检测肿瘤相关基因突变的一种方法。

该方法可以用于肺癌患者的早期筛查、疾病监测和治疗效果评估。

循环肿瘤DNA的应用可以帮助医生更加准确地选择适合患者的靶向治疗药物，从而提高治疗效果和生存质量。

靶向治疗肺癌的新进展为肺癌患者带来了新的曙光。

然而，靶向治疗仍然存在一些挑战，比如耐药性的出现、治疗效果的评估等。

收稿日期:2008208214基金项目:云南省教育厅科学研究基金项目(编号:06Z 066C )作者简介:龙琼先(19812),女,云南昆明人,昆明医学院硕士生,从事肿瘤病理学研究.3通讯作者EGFR 基因突变与非小细胞肺癌靶向治疗研究进展龙琼先　综述,阮永华3　审校(昆明医学院病理教研室,云南昆明650031)摘要:表皮生长因子受体(ep iderm al grow th facto r recep to r ,EGFR )在非小细胞肺癌(non 2s m all cell lungcancer ,N SCL C )常过度表达,EGFR 突变常发生在外显子18～21,与EGFR 分子靶向药物的反应敏感性相关。

本文就EGFR 基因在N SCL C 中的突变及其靶向治疗进展做一综述。

关键词:癌,非小细胞肺;受体,表皮生长因子;突变;药物疗法中图分类号:R 730.231;R 734.2 文献标识码:A 文章编号:100121692(2009)0320306204 肺癌是当前世界各国常见的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(N SCL C )占肺癌的75%～85%,研究表明癌变的基础是基因的异常改变,肺癌的发生、发展、侵袭转移和多药耐药等生物学行为与人体内许多基因的结构和功能异常有关。

随着分子生物学的发展,以表皮生长因子受体(EGFR )为靶点的分子靶向治疗在N SCL C 的治疗中日渐突出,然而目前研究发现几乎所有对靶向治疗药物敏感的N SCL C 患者都存在EGFR 基因的体细胞突变。

因此,研究N SCL C 患者不同治疗反应性的机制,以及从中筛选出最适治疗对象进行有针对性的治疗具有重要的临床意义。

1　EGFR 靶向治疗药物及作用机制目前肺癌分子靶向药物主要有两类:小分子化合物和单克隆抗体。

小分子化合物常用的有Gefitin ib (Z D 1839Iressa 吉非替尼)和E rlo tin ib (T arceva ,厄洛替尼),单抗类分子靶向药物常用的有Cetux i m ab (I M C 2C 225E rb itux ,西妥昔单抗)。

肺癌靶向治疗主要驱动基因肺癌靶向治疗主要驱动基因近年来，以与肿瘤发生、发展相关的驱动基因为靶点研发新药，进行针对性的个体化靶向治疗，成为晚期NSCLC的研究热点。

肺腺癌驱动基因的研究发现，80%以上的中国晚期肺腺癌患者具有明确的肿瘤驱动基因，并且97%的驱动基因具有排他性，即大部分患者仅存在一种驱动基因。

针对这些基因的靶向治疗药物的研究正在进行中，基于分子分型的个体化治疗已经成为晚期NSCLC治疗的新趋势。

临床上，表皮生长因子受体（epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR）和棘皮动物微管结合蛋白4（echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4,EML4）与间变淋巴瘤激酶融合基因（anaplasticlymphomakinase，ALK）是目前最成熟的治疗靶点。

2013年中国医师协会肿瘤医师分会和中国国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会共同制定了中国表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南，2014年进行了更新。

EGFR基因敏感突变在晚期肺腺癌驱动基因的研究中，EGFR基因敏感性突变是最早发现的治疗晚期NSCLC的基因靶点，也是目前研究最多、证据最充分、了解最深入的一个分子靶点。

与高加索人群相比，会有更多的东亚患者可以从针对EGFR基因突变的靶向治疗中获益。

PIONEER研究的结果显示，51.4%没有经过选择的亚裔晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突变。

而在西方人群中，仅有17%的晚期肺腺癌患者具有EGFR 基因的敏感突变。

所以对于晚期肺腺癌的患者，应该在治疗之前常规进行EGFR基因突变状态的检测，为决定治疗选择提供依据。

ALK融合基因2007年首次报道了第2号染色体短臂倒位，造成棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶（ALK）的细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK融合基因，导致异常酪氨酸激酶表达，从而引起细胞的恶性转化。

早期辅助治疗1. ADJUVANT研究：吉非替尼VS化疗，OS无差异2. ADAURA研究：奥希替尼组DFS显著延长3. I期辅助化疗（非靶向治疗）：有高危因素OS获益晚期靶向治疗—三代EGFR-TKI4. APOLLO研究（2020AACR）：阿美替尼媲美奥希替尼5. Nazartinib（EGF816）：一线治疗PFS高达18m6. Lazertinib：治疗T790M突变脑转移ORR 54.5%7. 艾氟替尼（Alflutinib）：治疗T790M突变，ORR达74.10%靶向联合抗血管8. NEJ026研究：贝伐珠单抗+厄洛替尼OS为50.7个月9. RELAY+ 研究：雷莫芦单抗+吉非替尼延长PFS10. ALTER-L004研究：合并其他突变，克唑替尼+安罗替尼ORR高达72%寡转移11. SINDAS研究：靶向药+局部放疗延长OS脑转移12. OCEAN研究：奥希替尼治疗未经放疗的脑转移患者，ORR达70%13. 奥希替尼160mg治疗CNS进展：脑膜转移优于脑实质转移20外显子插入突变14. CHRYSALIS研究：JNJ-372 ORR达36%15. 奥希替尼160mg，中位PFS达9.6个月早期辅助治疗—靶向ADJUVANT研究ADJUVANT研究（CTONG1104）：是一项对比吉非替尼和长春瑞滨联合顺铂（VP）辅助治疗EGFR突变阳性Ⅱ-ⅢA期（N1-N2）NSCLC的有效性和安全性的大型Ⅲ期临床试验。

主要研究终点DFS分别为28.7月：18.0月，差异有统计学意义，疾病复发和死亡风险降低40%（HR=0.60，P=0.005），吉非替尼可显著延长患者DFS达10.7个月。

此次ASCO公布了该研究的OS数据，两组的OS分别为75.5：62.8月，HR0.92，P=0.7674。

OS有获益趋势但无统计学差异。

为EGFR突变早期肺癌患者提供了生存不输化疗的更优选择。

ADAURA研究ADAURA研究：是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。

通过开发靶向癌症特异基因突变的药物，近年来非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和治疗发生了重大的变革。

对肺癌活检组织的体细胞突变常规基因测试正成为提供最佳患者医疗护理的标准。

确定特异的突变例如EGFR和ALK为使用FDA批准的靶向治疗提供指导，有可能使临床获益。

发现其他的基因突变也可以引导患者和医生往新靶向药物的临床试验做出努力。

许多目前还正在开发当中的治疗方案主要是靶向激活的受体酪氨酸激酶（PTKs）或相关下游信号通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信号通路。

还有大量的临床试验目前正在开展，评估包含特异突变的癌症最佳特异靶向信号通路（单独或联合）。

NSCLC驱动基因：EGFR活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域，可导致组成性的EGFR信号。

EGFR突变激活的PI3K-AKT 和 RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。

最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失（in-frame deletion）同突变和858密码子的一个错义突变（导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。

带有EGFR突变的肺癌EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。

当前，EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFR—TKIs治疗的患者。

目前的研究重点集中在延长反应持续时间，找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。

最常见的耐药机制就是EGFR T790M突变，存在约50%的耐药肿瘤中。

此外还有一些其他的例如MET扩增，PIK3CA突变以及向SCLC转化也曾得到描述。

NSCLC驱动基因：KRASKRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的肺腺癌中。

肺癌KRAS 突变主要定位在第12和13号密码子。

肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。

KRAS突变通常抵抗EGFR-TKI治疗。

虽然KRAS的发现比EGFR早二十多年，但由于研发难度大，目前针对KRAS的靶向药物少之又少，在临床实验阶段的仅有Antroquinonol（安卓健）和AZD6244。

“三代同堂”谁领风骚？从临床研究设计看EGFR突变阳性NSCLC一线排兵布阵整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯2008年，IPASS研究结果的发布，拉开了肺癌靶向治疗的序幕。

继IPASS研究之后，多项针对EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的临床研究陆续开展。

目前，第一代、第二代和第三代EGFR TKI均已经获批用于EGFR敏感突变患者的一线治疗。

回眸10余年来，三代EGFR TKI的发展历程及经典研究，将为我们后续开展相应研究提供重要思路。

以下将梳理第一代、第二代和第三代EGFR TKI领域的经典研究，对比其研究设计。

杨衿记主任医师、肿瘤学博士、博士生导师广东省人民医院肿瘤中心党总支书记/主任、肿瘤中心肺一科主任广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员中国临床肿瘤学学会（CSCO）理事曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学早期临床试验。

主攻肺癌MDT与精准治疗。

在研国家自然科学基金面上项目1项（主持人）、在研国家科技部慢病重大项目子课题1项（负责人）。

研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、IO治疗的精准化。

近几年来以第一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology 和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文20篇，最高IF2017：21.466。

以共同完成人获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各2次。

2018年度“广东好医生”。

第一代EGFR TKI吉非替尼——IPASS研究2003年IDEAL研究发布，证实了靶向治疗在晚期NSCLC的有效性。

然而，2004年底，ISEL研究结果发现吉非替尼并不能在非选择人群中明显改善复发的晚期肺腺癌患者的临床疗效，这对易瑞沙而言，可谓天降大祸。