安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试验的样本含量估计的统计推断

安慰剂和阳性对照药在临床研究中的选择安慰剂和阳性对照药在临床研究中的选择1.引言在临床研究中，安慰剂和阳性对照药被广泛应用于控制试验组和对照组之间的差异，以验证新药物的疗效和安全性。

正确选择安慰剂和阳性对照药对于准确评估药物的治疗效果至关重要。

2.安慰剂的选择2.1 定义和作用安慰剂是指没有治疗效果的药物或措施，被用作对照组接受的处理。

它的目的是模拟新药物的治疗效果，排除心理因素对临床试验结果的影响，帮助评估被试药物的真正疗效。

2.2 安慰剂的种类2.2.1 给药剂型安慰剂可以采用与被试药物相同的给药剂型，如片剂、胶囊或注射剂等，以保持两组患者的盲法。

2.2.2 模拟治疗剂安慰剂也可以采用模拟治疗剂，如糖丸、盐水注射剂或表面处理相似的器械等，以更好地模拟实际治疗的效果。

2.3 安慰剂的选择原则2.3.1 临床可接受性安慰剂应不具有明显的治疗效果，同时不会对受试者的身体健康产生不良影响。

2.3.2 盲法保持安慰剂的外观、口感和使用方式应与实际药物尽可能接近，以维持盲法的有效性。

2.3.3 可操作性安慰剂的制备和给药过程应方便、简单并易于操作，以提高临床试验的执行效率。

3.阳性对照药的选择3.1 定义和作用阳性对照药是已知具有特定治疗效果的药物，被用作参照药物与新药物进行比较。

其作用是验证临床试验的可信度和有效性。

3.2 阳性对照药的选择原则3.2.1 治疗效果明确阳性对照药应已经在临床实践中被证实具有明确的治疗效果。

3.2.2 相似适应症阳性对照药的药物适应症应与被试药物相似，以确保对比的临床效果可比较。

3.2.3 安全性和耐受性阳性对照药的安全性和耐受性应已经得到充分研究和证明，以保证试验过程中的参与者的安全性。

3.2.4 可得性阳性对照药应在临床试验期间能够稳定、充足地供应，以确保试验的正常进行。

4.结束语本文详细介绍了在临床研究中选择安慰剂和阳性对照药的原则和注意事项。

合理选择安慰剂和阳性对照药对于评估药物疗效和安全性具有重要意义。

临床非劣效性与等效性评价的统计学方法以安慰剂作为对照的随机双盲临床试验一直被视为药物开发中的金标准，它在确认新的试验药物的疗效优于安慰剂方面发挥着重要的作用。

然而，如果有现成的疗效肯定的药物，仍用安慰剂对照做临床试验，会面临伦理上的困难。

随着愈来愈多可供应用的有效药物的出现，疗效有突破的新药愈来愈少，因而药物临床研究的目的发生了转变。

在阳性对照试验中，更多的情形是探求新药与标准的有效药物相比其疗效是否不差或疗效相等(严格地说，疗效相等应该是既不比标准药差，也不比标准药好)，而并不一定要知道新药是否优于标准药，由此而提出了非劣效性/等效性试验（noninfer_iority/equivalencetrials）[1]。

非劣效性/等效性试验与通常意义下的优效性试验（superioritytrials）在设计和统计分析上是有区别的。

近年来，尽管对设计和分析该类试验已给予强调，但遗憾的是，许多非劣效性/等效性临床试验的评价缺少针对性，仍仿照安慰剂对照试验的方式进行，因而导致了非劣效性/等效性试验的样本含量估计、无效假设和备选假设确定、统计学分析和结论推断等方面的不够合理，难以达到设想的目的[2]。

本文拟主要介绍有关非劣效性/等效性试验中涉及的统计学分析方面的一些具体问题，至于在设计时还必须考虑的有关对照的选定等问题可参考文献[2]及ICH文件E10：“临床试验对照的选择”[3]。

1非劣效性/等效性界值从临床上讲，一种新药的药效不比标准对照药差，到底临床上可接受的最大允许的范围是多少呢？或者说，新药比对照药最低到多大程度才能算“非劣效（noninferiority）”呢？类似地，新药和对照药的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能超过多少才可认为是“等效（eq uivalence)”呢？这就涉及到临床非劣效性/等效性界值（nonferiority/equivalencemargin）的问题。

为叙述方便，我们统一用δ表示界值，并以-δ表示劣侧界值，以δ表示优侧界值。

发布日期20061120栏目化药药物评价>〉临床安全性和有效性评价标题如何确定非劣效试验的判断界值作者黄钦部门正文内容审评四部审评八室黄钦摘要：非劣效试验中判断试验药和阳性对照药疗效相当的疗效差异至关重要,也比较复杂，下文探讨了非劣效性试验界值确定的考虑要点及审评中的主要关注点。

关键词：非劣效性试验判断界值(margin)非劣效、等效和优效性试验的区间检验与传统假设检验最大的不同是考虑了临床意义，以临床意义的差异Δ来进行假设检验，那么，如何确定这个疗效差异的判断界值至关重要，若Δ太大，将把疗效远不如对照药的药物判断为有效或等效；若Δ太小,则可能将本来可以推广应用的有效药物误判为无效而得不到及时上市，并且所需的样本含量可能会大的不切实际，因此Δ的确定应当合适，理论上应该是药效间具有临床意义的最大允许差异值。

但实际确定起来往往较为困难和复杂，需要根据已有的文献数据,设计类型及数据的分布类型，临床认识水平及成本效益来综合考虑，是统计学推理和临床判断相结合的结果。

没有哪本书或指导原则能够给出一个精确无疑的算法。

非劣效试验的Δ值的确定最为复杂，通常参考阳性对照药与安慰剂间的疗效差异即阳性对照药的绝对疗效来判定，需要达到两个目标(满足两个条件)才是适合的判断界值：使试验药物（A）的疗效既要优于安慰剂(P）以保证药物的有效性(A-P〉0)，又要好到不差于阳性对照药(B）（A—B〉-Δ）。

因此,ICH及EMEA等均推荐同时包括安慰剂对照和阳性对照药的三个试验组设计的研究，试验药必须证明在统计学意义上优于安慰剂(试验产品与安慰剂差异的双侧95％可信区间的下限必须大于0，如果试验药和参照药均未能显示在统计学意义上优于安慰剂,可能提示试验不灵敏或者是测定方法不灵敏），然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否具有临床意义.因为有阳性药参照组，可有助于做出这一判断，如果参照药是经注册管理部门批准的药物，并且已知在同类型的试验中通常能得到具有临床意义的效果，那么这一试验中所见的参照药与安慰剂之间的差异有助于评价安慰剂与试验药品之间差异的临床意义.例如,如果试验中试验组的表现优于参照组，则断定试验产品具有临床意义是合理的。

非劣效临床试验的统计学考虑在医学研究和药物开发领域，临床试验是至关重要的环节，用于评估新疗法或新设备的有效性和安全性。

其中，非劣效临床试验旨在验证新疗法或新设备与现有标准疗法或设备的比较效果，本文将详细介绍非劣效临床试验中的统计学考虑。

非劣效临床试验是指通过比较新疗法或新设备与现有标准疗法或设备的疗效，来评估新疗法或新设备是否非劣于现有疗法或设备。

非劣效临床试验通常采用双盲、随机、对照的设计，以消除偏倚和增加试验的可靠性。

在非劣效临床试验中，统计学原理是试验设计和数据分析的基础。

通过运用随机化和对照原则，能够减少偏倚、提高试验的内部效度和外部效度，并最终得出可靠的结果。

在非劣效临床试验中，样本的选取是至关重要的。

通常，研究人员会根据研究目的、研究假设、研究人群和研究资源等因素来制定样本的选取原则。

在确定样本的选取原则后，研究人员需要选择适当的试验组和对照组。

试验组为接受新疗法或新设备的患者，对照组为接受现有标准疗法或设备的患者。

在选择试验组和对照组时，研究人员需要考虑匹配和随机化的原则，以减少偏倚对试验结果的影响。

研究人员还需要评估试验结果的置信区间。

置信区间是用于描述试验结果不确定性的指标，通常是指从样本统计量加减一定比例的抽样误差所得到的一个范围。

在非劣效临床试验中，置信区间的评估对于判断新疗法或新设备的非劣效性具有重要意义。

在非劣效临床试验中，常用的统计学方法包括但不限于以下几种：意向性分析：这是非劣效临床试验中最重要的统计学方法之一。

它按照患者的原始分组进行统计分析，从而能够充分利用所有收集到的数据。

随机化分组和盲法：这些技术有助于减少偏倚，提高试验的内部效度和外部效度。

参数估计和假设检验：这些技术用于描述和解释试验结果，以及推断新疗法或新设备是否非劣于现有疗法或设备。

结论与启示非劣效临床试验在评估新疗法或新设备的疗效方面具有重要意义。

通过运用统计学原理和方法对试验结果进行分析，研究人员可以得出可靠的结论，从而为临床医生和患者提供更多有效的治疗选择。

发布日期20060124栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价EMEA “治疗抑郁药物临床研究指南说明”中有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的标题几点考虑作者王水强赵建中部门正文内容审评四部王水强赵建中摘要：本文介绍了抗抑郁药物临床研究中的一些特殊问题，包括安慰剂应用、复发与再燃、增加适应症、难治性患者、老年患者和儿童患者等内容。

关键词：抑郁症药物治疗临床试验特殊问题在开发治疗抑郁的药品时，可能会遇到一些特殊问题，需特别关注。

1、安慰剂的使用：临床研究应该证明药物的抗抑郁活性，有效剂量或剂量范围的确切（unambiguous）证据。

在抗抑郁治疗的过程中，由于安慰剂效明显而且不稳定，试验药品与参比制剂间的疗效差异没有统计学意义并不能确切提示治疗等效，所以试验药品与参比制剂间的抗抑郁疗效比较（depression comparisons）是难以解释的。

实际上，在临床研究中，大约有1/3到2/3的试验采用阳性药物对照作为第三组，活性对照药物的作用可能并不明显优于安慰剂。

在特定的试验中，由于有效率是如此不确定，因而不能确定非劣效的阈值。

作为证明疗效的研究手段，非劣效试验并非唯一选择。

从科学的角度出发，与活性药物比较显示优效性可能是一种可取的方法，但需要与安慰剂进行随机、双盲比较研究，以便对疗效进行适当评估。

此外，为鉴别疾病表现与药物的不良反应，与安慰剂比较也是有价值的。

在伦理学上对应用安慰剂尚有争议，特别是在急性发作期和/或门诊病人中进行研究时。

但是，批准未确证活性的一种药品用于治疗抑郁症有害于公众健康，在伦理学上不能接受。

在研究中应注意采取措施，以尽量减小给患者带来的损害：如通过限制研究疗程（6周的治疗应该是充分的，若延长治疗周期，应采用安全防备措施）；病情恶化时允许撤出试验；在开放情况下给予标准治疗等。

因而，本指南推荐采用包括安慰剂和活性对照的三臂试验。

2、复发与再燃（Relapse and Recurrence）复发是本次发作症状再次出现，再燃（recurrence）是出现新的发作症状，而反跳和撤药反应见于撤药时。

20207一、概述 (1)二、应用条件 (1)（一）阳性对照药疗效的既往证据 (2)（二）恒定假设 (2)（三）良好的研究质量 (3)三、设计要点 (3)（一）统计假设 (3)（二）阳性对照药 (4)（三）分析人群 (4)四、非劣效界值确定与统计推断 (5)（一）固定界值法 (6)（二）综合法 (8)五、其他考虑 (9)（一）相对于疗效损失的潜在获益 (9)（二）非劣效与优效检验的转换 (9)（三）三臂非劣效设计 (9)（四）与监管机构的沟通 (10)附录1：中英文词汇对照 (11)附录2：主要公式 (12)（一）固定界值法 (12)（二）综合法 (12)附录3：应用示例 (13)（一）固定界值法 (13)（二）综合法 (14)一、概述当确证某个药物疗效时，优效试验（如证明试验药与安慰剂或阳性药相比较的优效性）一般是理想选择。

当优效试验不适用，比如使用安慰剂对照不符合伦理要求时，可考虑采用非劣效试验。

非劣效试验是为了确证试验药的临床疗效，即使低于阳性对照药，但其差异也是在临床可接受范围之内。

本指导原则旨在阐述非劣效试验的应用条件、设计要点、非劣效界值设定、统计推断以及其他监管考虑等方面内容，以指导临床试验各相关方能够正确地认识、实施和评价非劣效试验。

本指导原则主要适用于支持药品注册上市的确证性临床试验，也可供探索性临床试验参考使用。

二、应用条件非劣效试验以阳性药作为对照，目的是确证虽然试验药的疗效低于阳性对照药的疗效，但差异在可接受的范围之内。

非劣效试验中阳性对照药相对于安慰剂的疗效无法在本试验中直接观察，因此需要假定阳性对照药有确切的疗效。

非劣效试验应确保具有足够的检定敏感性，即具有区分阳性对照药为有效、低效或无效的能力。

关于检定敏感性的详细阐述可参考ICH E10《临床试验中对照组的选择和相关问题》。

要确保非劣效试验具有一定的敏感性，应着重考虑以下三个方面：（一）阳性对照药疗效的既往证据通常阳性对照药相对于安慰剂的疗效差异来源于已知的、具有良好设计和实施的临床试验结果。

非劣效临床试验样本量计算非劣效临床试验（Non-inferiority clinical trial）是指在对比两种治疗方案时，试验者预先设定了一定的非劣效边界（non-inferiority margin），试验的目的是证明新的治疗方案与对照方案之间的差异小于这个非劣效边界，从而能够判断新的治疗方案的有效性。

样本量计算通常依赖于以下几个因素：1. 非劣效边界（non-inferiority margin）：非劣效边界的设定应该根据临床经验和先前的研究结果来确定。

非劣效边界越小，要求的样本量越大。

因此，在样本量计算中非劣效边界的选择非常重要。

2. 预计的事件率（event rate）：试验中需要估计两种治疗方案的事件发生率，即对照方案的事件发生率和新方案的事件发生率。

这可以根据先前的研究结果或者临床经验来估计。

3. 验证所需的统计功效（statistical power）：试验者需要设定试验的统计功效，即试验能够检测到非劣效边界之内的差异的概率。

通常情况下，统计功效的设定为80%或90%。

4. 显著性水平（significance level）：显著性水平是指试验中拒绝原假设的概率。

常用的显著性水平是0.05根据上述因素，样本量计算可以使用统计学方法，如Z检验、F检验或卡方检验。

在非劣效非劣效临床试验中，样本量计算通常使用Z检验。

样本量计算的公式可以如下表示：n=[(Z1-α/2+Z1-β)×(p1×(1-p1)+p2×(1-p2))]/(p2-p1)²其中n为总样本量，Z1-α/2为1-α/2分位数的Z值，Z1-β为1-β分位数的Z值，p1为对照方案的事件率，p2为新方案的事件率。

通过样本量计算，试验者可以得到所需的总样本量，从而招募足够的患者参与试验。

然而，样本量计算只是试验设计的一部分，还有其他的因素也需要考虑，如试验的可行性、临床实际情况等。

总之，非劣效临床试验样本量计算是一个重要的步骤，它可以帮助试验者确定所需的总样本量，从而保证试验结果的可靠性和准确性。

非劣效界值
非劣效界值（M2）应不超过临床上能接受的最大差别范围，并应小于阳性对照药与安慰剂的优效性试验所观察到的差异。

非劣效界值的确定一般采用两步法，一是确定阳性对照的效应量（M1），即阳性对照扣去了安慰剂效应的绝对疗效的保守估计，二是结合临床，保留阳性对照疗效的适当比例后确定M2。

非劣效检验统计推断一般采用置信区间法。

阳性对照药物的效应来源于文献报道的有良好试验设计的历史试验结果。

阳性对照的效应量既不能用历史研究中最好的疗效作为其效应量的估计，也不能仅用荟萃分析的点估计作为效应量的估计，效应量估计时要充分考虑历史研究间的变异，还要考虑历史局限性包括当时的受试人群、合并用药、疗效指标的定义与判定、阳性对照的剂量、耐药性以及统计分析方法等。

即采用NI试验设计时要尽可能使本次NI试验在以上诸多因素方面与历史研究一致。

2016年，美国FDA《Non-inferiority clinical trials to establish effectiveness》指导原则也强调，M1来源于对历史数据的荟萃分析，这些历史研究的设计应尽可能与当前NI试验的设计越接近越好，才越能使当前试验NI界值接近于药物有效性或
安全性的真实水平。

但是，由于医疗实践、背景治疗、入组人群等不同，以及有时根本没有可以视为一致设计的前期试验数据时，如何确定NI界值就成为一个很棘手的问题。

本文介绍一种通过定量药理学的暴露量-效应关系的方法，通过构建模型进行数据分析和模拟，并结合统计学的敏感性分析等，进行最终NI界值确定的科学且有效方法。