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基因甲基化与癌症发病风险的关系随着科技的发展，基因与癌症之间的关系越来越受到重视。
其中，基因甲基化是近年来备受关注的领域之一。
据研究表明，基因甲基化与某些癌症的发病风险存在一定的关联。
本文将就此进行较为详细的介绍和探讨。
一、基因甲基化的概念基因甲基化是指DNA分子中的Cytosine（胞嘧啶）碱基与一个甲基（Methyl，CH3）化学键形成，从而改变了该基因的表达。
其主要作用是在基因表达中发挥着重要的调节作用，如在RNA合成中充当巨噬转录因子和辅助转录因子的首席调节因子，在DNA复制和修复过程中也有重要的作用。
二、基因甲基化对癌症发病风险的影响现有研究表明，基因甲基化异常在多种恶性肿瘤中起到了重要的作用。
甲基化异常可导致肿瘤相关基因的表达水平改变，从而使得细胞功能异常增加，增加了癌症的发生风险。
不同种类的癌症有不同的甲基化异常，下面针对一些具体癌症进行介绍。
1.大肠癌大肠癌是由于与肠道黏膜里的细胞发生甲基化异常有关的一种肿瘤。
甲基化异常会影响肿瘤抑制基因的表达，从而促进癌症的发生。
此外，纤维酸酯酶(FDNCS)、骨髓蛋白4(CDX4)，一些赖氨酸磷酸酶1(PTPL1)、活化细胞去活化蛋白酶(ADAM)等基因也被发现与大肠癌的发生相关联。
2.肝癌肝癌几乎与丙型肝炎病毒(HCV)感染或B型肝炎病毒(HBV)感染有关。
甲基化异常影响了PTEN、CDKN1C和GSTP1等抗癌基因的表达。
此外，核苷酸酶(Dnmt1)在肝癌细胞中表达水平增加，从而导致了癌细胞分裂速度增加。
3.乳腺癌乳腺癌的发生与雌激素受体有着密切的关系。
研究表明，雌激素会直接影响甲基化异常的女性，从而增加了乳腺癌的发生风险。
同时，FOXF2和FOXQ1与乳腺癌的发生也有关系。
以上三种癌症是基因甲基化异常影响较为明显的三种癌症类型。
事实上，不同种类的癌症如肺癌、胃癌、鼻咽癌、淋巴瘤等都与基因甲基化异常密切相关。
三、影响基因甲基化的因素除了基因内部的因素之外，外部环境也可能影响基因甲基化。
DNA甲基化在癌症早期检测中的潜力及限制解读随着科技的进步，人们对于癌症的早期检测和预防变得越来越重视。
癌症的早期发现可以大大提高治疗的成功率，而DNA甲基化作为一种潜在的生物标志物，在癌症早期检测方面展现出了巨大的潜力。
然而，尽管具有许多优势，DNA甲基化在癌症早期检测中也存在一些限制。
首先，我们需要了解DNA甲基化是什么。
DNA甲基化是指DNA上甲基基团的添加，通过在胞嘧啶环上附加一个甲基来改变DNA序列的活性。
它是一种重要的表观遗传修饰形式，可以影响基因的表达和细胞的功能。
在正常情况下，DNA甲基化是维持基因组稳定性和基因调控的重要方式。
然而，在癌症发展过程中，DNA甲基化常发生异常改变。
DNA甲基化在癌症早期检测中的潜力主要体现在两个方面。
首先，DNA甲基化的变化可以用于肿瘤细胞与正常细胞之间的区分。
癌症细胞常常具有不同的DNA甲基化模式，这些模式可以通过对比正常组织中的甲基化模式进行检测和分析来确定。
其次，DNA甲基化的改变可以在肿瘤形成之前检测出来，有助于早期诊断和治疗。
DNA甲基化在癌症早期检测中的潜力已经不断得到证实。
许多研究表明，DNA甲基化与多种癌症的发生和发展密切相关。
例如，在结直肠癌中，某些特定的甲基化位点的改变已被证明是早期癌症的标志物，并且可以用于筛查高风险人群。
此外，一些临床研究还发现DNA甲基化模式的改变可以作为预测不同类型癌症患者预后的指标，在治疗方案的选择中起着重要的作用。
然而，DNA甲基化在癌症早期检测中也存在一些限制。
首先，DNA甲基化的分析方法复杂，需要使用专业的设备和技术，因此在临床应用中的难度较大。
其次，目前对于不同类型癌症的DNA甲基化模式了解还不够全面，需要进一步研究来验证其准确性和可靠性。
此外，个体间的甲基化模式具有较大的变异性，因此需要更多的样本和大规模的研究来确保结果的可靠性。
面对DNA甲基化在癌症早期检测中的潜力及限制，科学家们正积极展开研究，以进一步完善和应用这一技术。
DNA甲基化与肿瘤发生的关系DNA甲基化是一种基因调控方式，可以影响细胞分化、增殖和死亡等生命过程。
在正常细胞中，这种修饰方式是高度有序的，并且被严格控制着。
然而，在肿瘤细胞中，这种修饰方式常常失控，导致大量的基因异常表达，从而促进肿瘤的发生和发展。
本文将介绍DNA甲基化与肿瘤发生的关系。
DNA甲基化及其调控机制DNA甲基化是一种加入甲基基团（CH3）到DNA分子上的化学修饰方式。
这种修饰通常发生在胞嘧啶(pyrimidine)的C5位，形成5-甲基胞嘧啶。
这种修饰方式可以阻止某些转录因子进入DNA 序列，从而抑制基因表达。
在正常细胞中，DNA甲基化是由甲基转移酶（DNMT）家族的酶催化完成的。
这些酶包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B等。
其中，DNMT1负责在DNA复制过程中维持同源性甲基化，而DNMT3A和DNMT3B则负责在分化和发育过程中对基因进行新的甲基化。
除了DNMT家族的酶外，DNA甲基化的调控还涉及到许多其他的分子和机制。
例如，DNA甲基化可以通过一种叫做"DNA甲基化航标"（methylation tag）的方式进行识别和解读。
DNA航标可以反向招募识别分子，如MTF2、Kaiso和ZBTB4等，形成特定的蛋白-DNA复合物。
这些复合物可以导致染色质的紧致性和基因的转录沉默。
DNA甲基化与肿瘤发生的关系DNA甲基化异常已经被广泛认为是肿瘤发生和发展的一个重要原因。
研究表明，在肿瘤细胞中，许多基因的甲基化状态发生了明显的改变，导致它们的表达异常。
这些基因包括肿瘤抑制基因（TSG）、DNA修复基因、代谢酶基因等。
这些基因的表达异常可以导致各种细胞信号通路的紊乱，从而促进肿瘤的生长、转移和耐药。
同时，一些研究发现，DNA甲基化异常与特定类型的肿瘤有着密切的关系。
例如，乳腺癌、结直肠癌和胃癌等肿瘤与DNA甲基化缺失有关。
而肺癌、前列腺癌和黑色素瘤则与DNA甲基化增加相关。
DNA甲基化水平与癌症发生的关系研究Introduction癌症是一种严重的疾病，不仅影响患者的生命质量，还可能危及其生命。
过去几十年中，人们对癌症的认识和研究不断深入，但是癌症的发病机制仍然是一个难以解决的问题。
近年来，DNA甲基化被越来越多地认为是癌症发生的关键因素之一。
本文将探讨DNA甲基化水平与癌症发生的关系，为癌症的诊断和治疗提供新的思路和方法。
DNA甲基化概述DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，通过甲基化酶将甲基基团与DNA分子上的胸腺嘧啶（C）基团结合，形成甲基化胸腺嘧啶（5mC）（Cheng et al., 2019）。
DNA甲基化在遗传转录、基因组稳定性、信号转导和细胞分化等方面扮演着重要的角色。
然而，DNA甲基化紊乱会导致基因表达异常，这可能会影响细胞的生长、分化和凋亡，进而导致疾病的发生。
DNA甲基化水平与癌症发生的关系DNA甲基化在细胞中的紊乱与多种癌症的发生、发展密切相关。
多项研究表明，DNA甲基化的变化可以影响基因的表达，进而影响细胞的生长、分化和凋亡。
例如，常染色体易位所导致的基因重组、DNA复制错误、环境毒物和化学药物暴露等都与DNA甲基化的紊乱密切相关。
这些因素可以导致基因组和表观遗传的变化，从而促进癌症的发生和发展。
DNA甲基化的异常在各种癌症中都有所体现。
例如，在前列腺癌中，与正常前列腺组织相比，癌细胞中的DNA甲基化水平较低（Rui, Liu, & Fang, 2019）。
同样，在胃癌、结直肠癌和乳腺癌等癌症中也存在类似的情况。
一些研究表明，DNA甲基化水平的异常可以用作诊断癌症的生物标志物，并且可以在癌症治疗中起到指导作用。
DNA甲基化的治疗由于DNA甲基化在癌症的发生中扮演着重要的角色，因此，DNA甲基化的治疗已经成为癌症治疗的一个重要领域。
DNA甲基化的治疗主要包括以下几个方面：1. DNA甲基转移酶抑制剂DNA甲基转移酶抑制剂是指能够抑制DNA甲基转移酶活性的化合物。
DNA甲基化与癌症发生的关系DNA甲基化是指DNA分子上的甲基基团反应后引起碳六原子上的氢被取代而形成的甲基化作用。
DNA甲基化在正常生理状态下是合理的，然而在很多情况下，它可能会引起癌症的发生。
因此，对于研究DNA甲基化和癌症发生的关系，以及如何防止DNA甲基化将有助于减少癌症的发生，进而促进人类健康。
DNA甲基化的特征DNA甲基化是一种正常的生物化学现象。
在正常情况下，细胞会定期地检查并维护其DNA。
当细胞发现DNA分子中错误的碱基时，它会使用DNA甲基化来修正这个错误，使其保持处于正常状态下。
因此，DNA甲基化是补充DNA的一种生理过程，同时也决定了某些基因是否对细胞活动产生重要的影响。
DNA甲基化与癌症的发生在某些情况下，DNA甲基化可能会引起癌症的发生。
DNA甲基化可以影响一些重要基因的活动，使这些基因在错误的情况下失去正常调控，这是癌症发生的原因之一。
基因调控的失调可以促进癌症细胞的生长、分裂、扩散和侵袭性等进一步的过程。
此外，DNA甲基化与肿瘤抑制基因也有关。
肿瘤抑制基因通常是用来抑制肿瘤细胞的生长和分裂，保持正常的细胞生长，有助于预防肿瘤的发病。
当肿瘤抑制基因失去其正常功能时，肿瘤细胞的生长就可能引起癌症。
防止DNA甲基化对癌症的影响DNA甲基化对癌症的影响是通过外界环境引起的。
一些人认为，通过控制生活方式和饮食可以减少癌症的发生。
例如，规律的运动和健康的饮食都可能有助于减轻DNA甲基化对癌症的负面影响。
此外，科学家们还在研究一些针对DNA甲基化的药物，这些药物可以直接针对甲基化酶，从而有效防止DNA甲基化，进而预防癌症的发生。
结论在现代医药中，DNA甲基化与许多人类疾病的发生已成为重要的研究领域之一。
对于癌症而言，正确的预防和治疗可以减轻DNA甲基化带来的负面影响，保持身体健康。
虽然研究还在不断深入，但已经有很多成功的案例，这都是对如何预防和治疗癌症的启示。
所有人都应该了解DNA甲基化和癌症之间的关系，并采取铲除DNA甲基化带来健康风险的措施。
DNA甲基化与肿瘤发生的关系DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式，它在维持基因组稳定性、基因表达调控和胚胎发育等方面发挥着关键作用。
然而，异常的DNA甲基化模式与多种疾病的发生发展密切相关，尤其是肿瘤。
本文将探讨DNA甲基化与肿瘤发生之间的关系，以及相关机制及治疗潜力。
一、DNA甲基化的基本原理DNA甲基化是指通过在DNA分子上添加甲基基团(CH3)来改变基因组的遗传信息。
这种修饰通常发生在CpG二聚体（嘌呤碱基和胞嘧啶碱基之间通过一个磷酸二酯键连接的两个碱基对）上，其中C代表胞嘧啶，P代表磷酸二酯键，G代表嘌呤。
DNA甲基转移酶（DNMTs）将甲基基团添加到CpG二聚体中的C上。
正常情况下，DNA甲基化是一个动态平衡过程，有甲基化酶（如DNMTs）和脱甲基化酶（如TETs）相互协作，保持DNA甲基化水平的稳定。
二、DNA甲基化异常与肿瘤发生的关系1. DNA甲基化异常的类型DNA甲基化异常包括全局DNA甲基化的上调或下调，以及局部DNA甲基化模式的改变。
全局DNA甲基化水平的上调通常与基因组稳定性的丧失和全局表观遗传重编程有关，这种异常现象在许多肿瘤中都能观察到。
而局部DNA甲基化模式的改变则与特定基因的异常甲基化相关，从而导致基因的过度沉默或异常活化。
2. DNA甲基化异常在肿瘤发生中的作用DNA甲基化异常在肿瘤发生中起着重要的作用，它可以通过多种机制参与肿瘤的发生和发展。
首先，DNA甲基化异常可以导致关键抑癌基因的异常沉默，从而促进肿瘤抑制机制的破坏。
其次，DNA甲基化异常还可以导致肿瘤相关基因的异常活化，从而促进肿瘤的增殖和转移。
此外，DNA甲基化异常还与肿瘤的恶性程度、预后和药物耐药性等特征密切相关。
三、DNA甲基化与肿瘤发生的机制1. 表观遗传重编程在肿瘤细胞中，表观遗传修饰往往发生异常，导致基因组的重编程。
这种重编程包括DNA甲基化水平的全局改变，并可能导致基因的异常沉默或异常活化。
粪便DNA甲基化分析对结直肠癌早期诊断的意义【摘要】目的探讨人粪便中分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)基因甲基化分析用于结直肠癌(CRC)早期诊断的可行性。
方法从30例结直肠癌人及30例正常对照者的粪便中分别提取DNA,采用甲基化特异性PCR(MSP)技术分析其SFRP2基因甲基化状态。
结合临床病理对照，用统计学方法计算该检测的敏感度，特异性。
确证粪便SFRP2基因甲基化分析可望成为CRC早期无创诊断或CRC高风险人群筛查的新途径。
以往结直肠癌早期检测的方法多为组织化学染色和利用组织为标本的PCR 检测，标本均为活检组织，在预警检测中存在标本来源困难的情况。
粪便检测可以克服这种不足。
由于结直肠癌组织持续脱落细胞到粪便中，因此检测粪便中特定基因的甲基化状态有可能成为一条结直肠癌无创诊断的新途径。
近年研究发现，DNA甲基化改变与肿瘤发展关系密切。
自2004年以来，相继有一些研究报道：粪便ＤＮＡ甲基化检测有可能是筛查结直肠癌的有效方法；分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）基因是一个肿瘤抑制基因，在大多数结直肠癌中表现出过甲基化。
本文重点研究人粪便中分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）基因甲基化分析用于结直肠癌(CRC)早期诊断的可行性。
协同隐血试验阳性率与结直肠癌病理诊断的比较，得出粪便DNA的甲基化分析在结直肠癌早期诊断中的意义。
1研究对象与方法1.1分组研究：1.1.1已确诊结直肠癌症人30例作为实验组，病人来源于我院和其它三甲医院，男20名，女10名，年龄32-71岁，均经肠镜病理证实，分别在手术和治疗前留取粪便做SFRP2基因甲基化检测，粪便隐血试验。
1.1.2正常对照组30例，来源于健康体检合格人群，年龄在21-40岁之间，留取粪便做SFRP2基因甲基化检测，粪便隐血试验。
1.2标本留取：所留标本均为手术和治疗前自然排出粪便，留取约1ｇ粪便于2ｍl刻度离心管中，2小时内放入-80°冰箱冰冻保存，以备DNA提取用，冷冻标本DNA提取在标本收集后4个月完成。
DNA甲基化与癌症的关系及其机制研究DNA甲基化是指由甲基化酶在DNA序列中加入甲基，通过修饰DNA碱基来改变基因表达，从而产生遗传变异。
甲基化是一种更换一个碳原子的化学修饰，它通常发生在胞嘧啶（C）基因上，在某些特定顺序被加上一个甲基。
这个修饰通常发生在位于基因启动子区域的CpG位点上。
CpG位点只是指其中有一个碱基C与G碱基相邻。
所有DNA序列中约有1%到2%的CpG位点被甲基化了。
甲基化通常被认为是一种保护性机制，可以保护DNA免受外部因素的刺激，例如细菌、病毒和其他外源性致癌物质。
然而，虽然甲基化是对DNA的一种保护，但在某些情况下它也会带来负面影响。
在一些疾病中，甲基化的模式会发生改变，这种现象被称为DNA甲基化异常。
肿瘤是一种经常伴随着DNA甲基化异常的疾病，许多肿瘤细胞中都有大量的DNA甲基化。
通过研究DNA甲基化与癌症的关系，研究人员发现，许多癌症细胞中都存在着一个异常的DNA甲基化过程。
这种异常是由于在癌症细胞中出现了一些新的甲基化酶和去甲基化酶，导致DNA甲基化和去甲基化的平衡被打破。
这种不平衡的甲基化和去甲基化过程可能会导致一些癌症相关基因的活性发生改变，从而导致癌症细胞的增殖、转移和侵袭。
此外，研究人员还发现，在一些癌症中，DNA甲基化的异常模式往往出现在一些基因启动子区域，这些区域的甲基化状态显著影响了这些基因的表达。
例如，在结直肠癌中，癌症相关基因的启动子区域经常受到DNA甲基化的影响，这会导致这些基因的活性降低。
这些基因包括失去抑制癌细胞增殖的抑癌基因P16、MLH1和MGMT等。
此外，在肺癌中，DNA甲基化还可以影响与蛋白质翻译有关的基因，从而影响肿瘤细胞的生长、分化和发育。
除了影响基因的表达外，DNA甲基化在肿瘤发生和发展中还有其他重要的作用。
例如，DNA甲基化异常还可以影响基因的稳定性和DNA修复过程。
DNA稳定性和DNA修复是细胞的重要保护机制，可以防止DNA序列中出现的突变和其他损伤。
DNA甲基化对癌症和疾病发展的影响在科学研究领域，DNA甲基化一直是一个热门的话题。
此过程指的是甲基化酶在DNA上加入一种称为甲基基团的化合物，使某些基因表现出不同的表现型。
这个过程并不是自发的，而是由环境影响所导致的。
值得注意的是，DNA甲基化被证明具有非常重要的作用，与诸多人类疾病如癌症、糖尿病、自闭症以及精神疾病的发展息息相关。
DNA甲基化对癌症的影响DNA甲基化的重要性在癌症研究领域尤为显著。
甲基化可能导致基因的打开或关闭，这会影响某些癌症相关基因的发生。
例如，当癌细胞中的肿瘤抑制基因（TSG）被甲基化时，其不能起到抑制癌细胞增殖的作用，这使得癌症细胞可以不断增殖甚至散播到其他部分。
同样的，如果肿瘤的促进基因被甲基化，则有可能加速细胞的生长与增殖，导致肿瘤的扩大。
此外，一些DNA甲基化酶被发现在癌症早期得以提前表达，这可能导致某些基因被标记为甲基化，进而影响癌细胞的生长和繁殖。
因此，减少或阻止DNA甲基化可能是预防癌症发生的有效方法。
DNA甲基化对糖尿病的影响除了癌症，DNA甲基化还与其他医学领域有着密切的联系。
例如，一些研究发现，对一些基因的甲基化可以导致糖尿病的发生。
糖尿病是由胰岛素产生不足或细胞对胰岛素反应不良所引起的。
胰岛素在细胞中控制葡萄糖的代谢，在身体中维持了葡萄糖平衡。
当有些基因发生菜籽磷甲基化时，它们就可能会失去正常的功能，并且影响体内对胰岛素的反应。
患有糖尿病的人经常表现出血糖稳定性不佳或异常，血液中葡萄糖水平持续升高，进而影响人体的健康以及身体其他器官的功能。
DNA甲基化对自闭症的影响DNA甲基化也是自闭症研究的一个新领域。
自闭症是一种神经发育障碍，患者通常会表现出社交问题、语言障碍以及重复行为等症状。
研究已经显示，自闭症与一些基因的甲基化异常有关。
其中，一些TSG基因的甲基化问题已经在自闭症患者身上被发现。
这些基因正常情况下会在神经元中保护良好的连接。
如果这些基因被甲基化，这些连接就会失去保护，细胞间的交流也可能出现异常。
DNA甲基化及其在癌症中的作用DNA甲基化是指在DNA分子的胸腺嘧啶（C）碱基上加上一个甲基基团，这个过程是由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化的。
这种化学修饰被认为是一种重要的表观遗传标记，其在细胞发育、生长、分化等过程中起到了重要的作用。
同时，DNA甲基化还被认为是某些癌症的发生和发展的关键因素之一。
在正常细胞中，DNA甲基化模式是有一定规律的。
DNA甲基化主要发生在CpG岛（一段富含胸腺嘧啶-鸟嘌呤核苷酸对的区域）上，这些区域通常位于基因的启动子区域和调控区域上。
在这些区域的DNA链中，如果胸腺嘧啶被甲基化，就可以导致基因组中的基因无法正常表达。
因此，DNA甲基化被认为是重要的基因表达调控机制之一。
然而，在某些情况下，DNA甲基化会出现不规律的情况，这种情况被称为异常甲基化。
在某些癌症中，异常甲基化可以导致一些肿瘤抑制基因失活，进而导致肿瘤的发生和发展。
例如，在结肠直肠癌中，异常DNA甲基化经常导致MLH1基因失活。
MLH1是维持DNA无错修复的基因之一，如果MLH1失活，则会导致DNA错配修复和互补修复受损，进而导致突变和基因重排。
类似地，在胃癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等多种癌症中，DNA甲基化也被发现与肿瘤相关。
目前，已经发现了一些DNA甲基化变化与特定癌症的关联。
例如，在乳腺癌中，某些甲基转移酶的表达量增加，导致部分启动子区域缺失了甲基化，进而导致肿瘤相关基因的过度表达。
类似地，在肺癌中，也发现了一些甲基转移酶表达异常的基因，这些基因与DNA甲基化的异常紧密相关。
此外，在研究DNA甲基化和肿瘤的关系时，研究人员还发现了一种新型的癌症治疗方法，即DNA甲基转移酶抑制剂（DNMT 抑制剂）。
这种药物作用于肿瘤细胞的DNA甲基化过程，从而使得肿瘤细胞的基因恢复了正常表达，从而达到治疗的效果。
总之，DNA甲基化是细胞内重要的表观遗传修饰，在正常生理环境下发挥着重要的机制调节作用。
然而，在某些情况下，DNA 甲基化可以变得不规律，导致肿瘤相关基因失活或过度表达，进而导致肿瘤的发生和发展。
DNA 甲基化与结直肠癌发生发展的关系吴志信△（综述），朱耀明※（审校）（三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院普外科，湖北宜昌443002）中图分类号：R735．35文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）14-2189-03基金项目：三峡大学研究生科研创新基金资助（2011CX063）摘要：表观遗传调控在肿瘤的形成、发展、转移中起着重要作用，为研究肿瘤的发生机制及预防、诊断和治疗提供了重要线索。
DNA 甲基化是表观遗传学中研究比较成熟的一种修饰形式，是肿瘤发生、发展的分子机制之一。
在此详细论述了DNA 甲基化在结直肠癌与肿瘤基因/抑癌基因间的关系，目的为治疗结直肠癌提供新的思路。
关键词：DNA 甲基化；结直肠癌；抑制癌基因p16；脾酪氨酸激酶Correlation between DNA Methylation and Genesis and Development of Colorectal Cancers WU Zhi-xin ，ZHU Yao-ming．（Department of General Surgery ，the First Clinical Medical College ，China Three Gorges University ，Yichang Central People's Hospital ，Yichang 443002，China ）Abstract ：The epigenetic events play a significant role in the formation ，development and metastasis oftumors ，which provides significance clues to mechanism of neoplasms and how to prevent ，diagnose and treat the human tumors in the scientific research．DNA methylation is an important epigenetic modification ，one ofthe molecular mechanisms of tumorigenesis and development．Here is to discuss DNA methylation in colorec-tal cancer and tumor gene /tumor suppressor gene ，to provide new ideas to treat colorectal cancer．Key words ：DNA methylation ；Colorectal cancer ；Tumor gene suppressor p16；Spleen tyrosine kinase结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。
据统计，结直肠癌在全球每年新发病例约100万例，中国每年新发病例已超过15万，是中国发病率排第三位的恶性肿瘤性疾病。
结直肠癌的发生、发展通过表观遗传修饰形式改变而出现的病例越来越多，基因组启动子及肿瘤转移抑制基因甲基化与肿瘤的发生、发展密切相关，如p16［1］、Maspin ［2］、RAssF1A ［3］、MGMT ［4］等基因普遍存在于恶性肿瘤的分子改变中，特别是DNA 高甲基化作用引起的基因表达沉默，导致结直肠肿瘤的形成、免疫潜逃与转移。
1DNA 甲基化与基因转录的相关研究DNA 甲基化是表观遗传学中最重要的一种遗传修饰形式，表观遗传是指DNA 序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变［5］。
即基因型未发生变化而表型却发生了改变，且这种改变在后代发育和细胞增殖过程中能稳定传递。
它具有三个特性：①遗传性，表观修饰可在后代细胞中稳定遗传；②可控性，表观修饰对基因表达的影响可消除或控制；③DNA 碱基序列不改变，基因型不发生改变，通过序列的修饰而使基因表达不同即表型不同。
DNA 甲基化是在CpG 岛区胞嘧啶的第5位碳原子上加一个共价的甲基，在胚胎干细胞功能方面有重要的作用，甲基化是调节基因组功能的重要机制，与人类胚胎的发育分化密切相关。
在基因表达中，甲基化导致的遗传改变对恶性肿瘤的预防、早期诊断和治疗各个阶段的临床策略有很密切的相关性和指导性。
在基因转录中有大量甲基化存在，这种表观遗传形式参与了转录基因沉默，防御病毒序列插入正常DNA序列［6］。
DNA 甲基化有两种甲基转移酶参与，一种是重新甲基化酶，对于哺乳动物是Dnmt3a 和Dnmt3b ［7］，使原来没有甲基化的DNA 双链上进行甲基化；另一种是维持甲基化酶，对于哺乳动物即Dnmt1，其主要作用是催化复制后的半甲基化，也就是在Dnmt1的作用下根据亲链上的甲基化位点进行相应的甲基化修饰的过程，使DNA 分子未甲基化的那一条子链甲基化，从而保持子链与亲链有完全相同的甲基化形式，重新甲基化完成后由维持甲基化来维持其稳定的甲基化状态。
国内外研究证明甲基化和失甲基化的激活或抑制的转录状态，可以在细胞培养的长期过程中固定地增殖及表达。
甲基化是维持动物和植物不同器官正常发育的一种必需的表观遗传修饰形式，例如，破坏小鼠的（Dnmt1、Dnmt3a 和Dnmt3b ）三种的任何一种甲基化转移酶，在胚胎期或是胚胎后期的致死率与去甲基化呈正相关［8］。
在人类癌细胞中破坏Dnmt1，细胞出现异常有丝分裂或是死亡［9］。
更重要的是Dnmt3a 和Dnmt3b 是正常细胞转化为瘤细胞和癌细胞发育所必需的［10］。
甲基化被广泛认为是基因表达的调节剂，在基因转录中基因沉默、基因印记和X 染色体的失活都和甲基化相关。
大量证据证明，在多种恶性肿瘤中抑癌基因沉默和非编码区的CpG 岛高甲基化相关。
一个显著的特点就是富含CG 的区域发生甲基化，而在启动子区存在未甲基化链。
有些观点认为甲基化是基因沉默的次要因素，而甲基转移酶是导致基因沉默的关键因素。
重要的是一些人类疾病和恶性肿瘤由异常甲基化引起［11］。
尽管原因有主次之分，这些结论仍说明DNA 甲基化导致抑癌基因表达缺失或癌基因激活表达，进而发生恶性肿瘤一种可能机制。
2抑癌基因DNA甲基化与结直肠癌的相关研究2．1多种肿瘤抑制基因p16是目前公认的肿瘤抑制基因，作为CKIS基因家族的重要成员，能有效阻止肿瘤细胞从G1期进入S期，从而发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。
Trzeciak等［12］通过甲基化特异聚合酶链反应检测了55例结直肠癌患者中有29例发生了p16高甲基化，导致p16蛋白表达缺失，结果表明p16抑癌基因表达沉默是结直肠癌发生的一种机制。
2．2脾酪氨酸激酶日本学者曾从猪脾cDNA克隆出来脾酪氨酸激酶，相对分子质量为72ˑ103，由629个氨基酸组成。
脾酪氨酸激酶基因位于染色体9q22上，脾酪氨酸激酶基因有两种表达形式，即脾酪氨酸激酶（L）和脾酪氨酸激酶（S），乳腺癌细胞重新表达脾酪氨酸激酶（L），可抑制细胞的侵袭性，而脾酪氨酸激酶（S）对其无抑制作用［13］。
脾酪氨酸激酶基因的失表达是大肠癌形成、发展、浸润及转移的一种机制，其失表达的主要原因是脾酪氨酸激酶基因启动子发生了高甲基化。
2．3结肠癌缺陷基因结肠癌缺陷基因（deleted in colorectal cancer，DCC）位于q21．3染色体上，是目前发现的最大的抑癌基因，在正常组织中都有微量表达，脑组织较高，在结直肠癌中无表达。
DCC蛋白是1990年由Fearon和Vogelstein共同发现膜蛋白，结构上与神经细胞黏附分子及其相关细胞表面糖蛋白的氨基酸序列相似，该蛋白控制细胞分裂、胚胎发育和细胞分化［14］。
DCC可能通过细胞间的信息转导影响肿瘤的生长、分化、浸润及转移等。
有实验证明在体外培养的结肠癌细胞株中DCC具有抑制细胞生长速度、集落形成的作用。
国内学者曾多次报道大肠癌及其相应癌旁组织中DCC蛋白的表达与DCC 基因启动子甲基化的关系，证实DCC基因启动子甲基化是DCC蛋白缺失的重要机制。
最近在胃癌、食管鳞状上皮细胞癌等恶性中也检测到了DCC基因启动子存在高甲基化。
2．4多发性腺瘤样息肉病蛋白此蛋白基因位于5q21染色体上，表达产物为2843个氨基酸，其mRNA 为8．9kb，由15个外显子组成。
它直接参与Wnt的信号转导途径，正常的多发性腺瘤样息肉病蛋白（adenomatous polyposis coli，APC）与Axin、Gsk23β形成复合物保证Wnt信号途径对细胞特化、增殖、极性以及迁移的正常调节［15］。
APC基因突变或是沉默表达的异常APC不能发挥正常功能，导致细胞黏附、分化、凋亡等改变，使细胞发生癌变［16］。
APC基因具有抑制肿瘤细胞生长及集落形成的作用。
Sakamoto 等［17］研究表明，APC基因CpG岛甲基化导致APC基因表达缺失，从而促进结肠癌的发生。
APC基因沉默可以减弱结直肠癌细胞的黏附作用，进而导致癌细胞的转移与扩散。
2．5MCC基因是一种肿瘤抑制基因，定位于5q21染色体上。
MCC基因（mutated in colorectal cancer gene）的缺失或突变可能是结直肠癌发生的始动因素，因此备受关注。
MCC基因可抑制细胞的直接转移不依赖于Rac1、Cdc42和蛋白激酶的活性。
MCC 基因甲基化是预测结直肠癌恶化的一种表型，并且该基因表达缺失的重要机制之一是启动子区发生高甲基化，进而抑制MCC基因的转录及表达［18］。
3展望结直肠癌的发生、发展与抑癌基因的表观遗传学的改变有密切关系，特别应关注的是DNA高甲基化使各个抑癌基因不同程度的缺失或突变，是结直肠癌发病的一种重要机制之一，为结直肠癌的预防、治疗、判断预后等提示了重要信息。
近年来，国内外也开展了寻找抑制基因甲基化的一些药物，以DNA 甲基甲基转移酶（DNMT）为重要作用靶点的药物成为研究热点，并且逐步应用于临床。
最近用于抑制DNMT的药物主要有两类：一类是核苷类似物如5-氮杂胞苷（5-aza-C）、5-氮脱氧杂胞苷、地西他滨、阿扎胞苷等，此类药物对实体瘤的作用效果不理想。
另一类是非核苷类似物，如三氧化二砷、氨基苯甲酸类［19］等，此类药物不含胞嘧啶核苷结构，是其与核苷类似物相比的优势所在，具有对全身系统细胞抑制作用弱和不良反应小的特点，不会像传统化疗药物产生强烈的全身化疗效应，如全骨髓抑制、免疫功能丧失等。
新近出现的盐酸普鲁卡因（PCA）［20］可抑制脾酪氨酸激酶基因CpG岛高甲基化，上调肝癌HepG2、结肠癌HT-29细胞脾酪氨酸激酶基因的表达水平，使脾酪氨酸激酶蛋白正常表达而发挥抑癌作用，为临床治疗肝癌及结直肠癌等恶性肿瘤提供了新思路。
