缩合反应讲义
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第五章缩合反应
O CH3 CH2N(CH3)2
70%
O
(H3C)2NH2C
CH3
30%
在碱性条件下，反应的机制：
HCHO + R2NH
OH H-C-H
NR2
CH2COR' SN2
CH2COR' H-C-H + OH
NR2
应用范围：
1、含有活泼氢原子部分
（1）几乎任何含有—COCH— 原子团的化合物
（2）酸，尤其是乙酰乙酸和丙二酸类 （3）上述酸的酯类 （4）酚类 （5）硝基烷、炔类、吲哚，α—甲基吡啶
CH=CHCHO
C6H5CHO
+ CH3COC6H5
NaOH/H2O/EtOH 15~30℃
C6H5
H
C=C
H
COC6H5
若两个碳原子上都有α—活泼氢，则可能得到 两个不同的产物:
CHO + CH3COCH2C2H5
1-位缩合 OH
CH=CHCOCH2C2H5
3-位缩合 OH
CH3COC=CHC6H5 C2H5
C6H5CHO + C6H5CHClCO2C2H5
C6H5
Cl C6H5
C— — C
HO
CO2C2H5
C6H5
C6H5
C— — C
H O CO2C2H5
关环反应有利于生成酯基官能团和β—碳原子上较大基团呈
反式的立体异构。
第七节 Wittig 反应
[(C6H5)3P— CH2]Br + C4H9Li (C6H5)2C=O + (C6H5)3P=CH2
常用的催化剂：硫酸、盐酸等。
平衡常数为：
K= [RCOOR'][H2O] [RCOOH][R'OH]
有机合成课件6章(缩合反应)
OH
2CH3COCH3 Ba(OH)2 CH3COCH2C(CH3)2 I2 CH3COCH=C(CH3)2
第六章 缩合反应
甲醛和苯甲醛不含α-H，可以和含活泼α-H的醛或酮缩合：
O
HC-O + CH3CHO
[HOCH2CH2CHO]
CH2=CH-CHO
Ph CH=O + CH3COCH3
HO Ph-C=C-C-CH3
NaOC2H5 NaOC2H5
PhCH CO2C2H5 CHO
PhCH(CO2C2H5)2 86%
如果把醛或酮滴加入不含活泼α-氢的酯溶液中，由于酯本身 不能自身缩合，而醛(酮)本身浓度很小，自身缩合的机会很 小，此时仍能得到较高收率的缩合产物。
第六章 缩合反应
如: PhCO2C2H5 + CH3COPh
O
PhCOCl H2N CH2CO2H
PhCONH CH2CO2H -H2O
O
N
PhCHO
Ph CH
O O
还原
H2 Ph C
O O
Ph
CH3CO2K
N Ph
Ph CH2 C CO2H NH
PhCH
O H2O Ph CH2 C CO2H
N
Ph
H2O C CO2H
H2O
NH2
PhCH2CH CO2H
NH COPh
CHO (CH3CO)2O KOCOCH3
CH=CH CO2H
这是制备肉桂酸的基本方法。能发生类似反应的还有其它醛。
(CH3CO)2O O CH O KOCOCH3
O CH=CH CO2H 65~70%
第六章 缩合反应
O2O2N 80%
第五章缩合反应
1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合
影响因素及反应条件
①反应物结构。
只含一个α -H醛进行自身缩合时，得到单一的β -羟基醛加成 产物。含二个以上α -H醛进行自身缩合时,得α ,β -不饱和醛
稀碱溶液和 较低温度下
酸催化或 高温度下
1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合
酮分子间的自身缩合，反应活性低，缩 合的速度慢，平衡偏向左边
第一节 醛酮化合物之间的缩合
一、自身缩合
1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合—羟醛缩合反应（Aldol Condensation） 含α–活泼氢的醛或酮在一定条件下发生反应生成β–羟基醛或酮， 或经脱水生成α,β–不饱和醛或酮的反应
1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合
反应机理
碱作催化剂
Perkin反应需在无水条件下进行。
三、雷福尔马茨基反应 (Reformatsky)
醛或酮与α -卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，经水解后 得到β –羟基酸酯（或脱水得α ,β -不饱和酸酯）的反应 叫Reformatsky反应。其通式为：
影响因素及反应条件
1、反应物结构
①α–卤代酸酯的结构。α–溴代酸酯使用最多。
①亚甲基组分的结构 乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、 丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等。 ②羰基组分的结构 芳醛和脂肪醛均可顺利地进行反应，其中芳醛
的收率高一些。
酮类如 何反应？
1.影响因素及反应条件
反应条件
①催化剂 常用的催化剂有：醋酸铵、吡啶、丁胺、哌啶、甘氨酸、氨-乙醇、 氢氧化钠、碳酸钠等，并可使用微波加速反应 若用TiCl4-吡啶作催化剂，则用于位阻较大的酮类化合物，收率较 高。
第四章：缩合反应(1节)-1
CN C OH +
O C H OH Ar1
Ar
C O
C H
Ar1
2 H2C C H
CHO
KCN / C2H5OH H2O
H2C C H
C CH O OH
C CH2 H
O (H3 C)2N CHO
OH C H
+
CHO
KCN / C2H5OH H2 O
(H3C)2N
C
例6.苯甲醛能发生安息香缩合；产物(7)为抗癫痫药 苯妥英(Phenytoin)中间体，也是抗胆碱药贝那替秦 (Benactyzine)中间体
2 ). Claisen-Schimidt 反应
芳醛在碱催化下与脂肪族醛、酮缩合而生成 -不饱和醛、酮的反应
O ArCHO + RCH2CR1 OH ArCHCHCR1 R H 2O COR1 ArCH C R
反 式 为 主
O RC H Ph H
: base H H H H Ph
: base H H CR O
芳醛在含水乙醇中，以氰化钠为催化剂，加热后 发生双分子缩合生成-羟基酮的反应。
2 C6H5CHO NaCN / EtOH / H2 O pH 7~8, C6H5C O CHC6 H5 OH 96%
CN Ar C O CN Ar C OH O C H Ar1 Ar H + CN Ar C O CN C O OH C H Ar1 H Ar
（11）
例11.酮基布洛芬(酮洛芬，12) ,英文名为ketoprofen ,是常 用的非甾体抗炎镇痛药.
（12）
二、 -卤烷基化反应
芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3, SnCl4)或质子酸（H2SO4， H3PO4，HOAc)等缩合剂存 在下，在芳环上引入卤烷基（CH2Cl) 的反应.
(12)缩合反应ppt课件
该类反应需在缩合剂或催化剂酸、碱、盐、金属、醇钠等存在下才能顺利进行， 这里我们选择一些重要的缩合反应进行讨论。 12.1 醛酮缩合反应 12.1.1 羟醛缩合（ Aldol缩合、醇醛缩合）
含有活泼氢的醛或酮在碱或酸的催化下生成β-羟基酮的反应称为Aldol缩合反应， 即醛醇缩合反应，包括醛-醛缩合、酮-酮缩合、醛-酮交叉缩合三大类。
O
OH
RCH+OH 亲 核 加 成 RCH
Cannizzaro反应也可发生在两个不同的无α-氢的醛分子间，O当其中之一为甲醛时，
总是O H 甲醛被氧化δ O ，-而另一醛被还原成醇。 O H H R C H + R C H 氢 转 移 ,亲 核 加 成 R C + R C H
O N a H R C + R C H
发生交叉缩合反应，它可能生成四种产物，但是通过可逆平衡可以主要生成一种 产物。如：
10
9
O
O
OH O
碱 催 化
CH3 C + CH3 C CH2CH3
CH3 C CH2 C CH2CH3
CH3
CH3
O
O
3）醛消 醛除 酮酮脱 交缩水 叉合缩C 合H既3 可C CH 以3得CH 到βC -羟基CH 醛2，CH 又3可催 以化 得加 到氢 β-羟CH 基3酮C ，C H H 不3易CH 得2到C 单一C 产H2 物C，H3
H
C
C
H COCH3
COC6H5
H2SO4
COCH2C6H5
11
C6H5
C6H5
O
12
O
+ CH3 C CH3
O
C HO
N a O H /H 2 O C HO
含有活泼氢的醛或酮在碱或酸的催化下生成β-羟基酮的反应称为Aldol缩合反应， 即醛醇缩合反应，包括醛-醛缩合、酮-酮缩合、醛-酮交叉缩合三大类。
O
OH
RCH+OH 亲 核 加 成 RCH
Cannizzaro反应也可发生在两个不同的无α-氢的醛分子间，O当其中之一为甲醛时，
总是O H 甲醛被氧化δ O ，-而另一醛被还原成醇。 O H H R C H + R C H 氢 转 移 ,亲 核 加 成 R C + R C H
O N a H R C + R C H
发生交叉缩合反应，它可能生成四种产物，但是通过可逆平衡可以主要生成一种 产物。如：
10
9
O
O
OH O
碱 催 化
CH3 C + CH3 C CH2CH3
CH3 C CH2 C CH2CH3
CH3
CH3
O
O
3）醛消 醛除 酮酮脱 交缩水 叉合缩C 合H既3 可C CH 以3得CH 到βC -羟基CH 醛2，CH 又3可催 以化 得加 到氢 β-羟CH 基3酮C ，C H H 不3易CH 得2到C 单一C 产H2 物C，H3
H
C
C
H COCH3
COC6H5
H2SO4
COCH2C6H5
11
C6H5
C6H5
O
12
O
+ CH3 C CH3
O
C HO
N a O H /H 2 O C HO
3.11 缩合反应资料
4、应用实例：
CH3(CH2)8 CH3 C O + H H C COOEt Cl CH3 C O C2H5ONa -HCl CH3(CH2)8 CH3 C O -CO2 CH3 H CH3(CH2)8 C C O H 2-甲基十一醛 H C COOEt
NaOH
H+
CH3(CH2)8
H C COOH
4、反应分类 （1）酯-酯Claisen缩合 酯自缩合：
CH3 O C + H OC2H5 CH2 O OH2 O C2H5ONa C CH3 C C C OC2H5 + C2H5OH OC2H5
反应历程为：
C2H5ONa + HCH2 O C OC2H5
O Na CH2-C-OC2H5 + C2H5OH
O OH OH
O
茜素（染料）
（二）Knoevenagel – Doebner反应
1、概念：含活泼亚甲基的化合物（如丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯、 乙酰乙酸酯等）在它们的羧酸盐或吡啶、哌啶等有机碱的催化作用 下，与醛、酮即可发生缩合，生成α,β-不饱和化合物的反应。 2、反应通式：
R1 C O + H2C R2 Y X R1 C R2 C Y X + H2O
（四）反应机理
以乙醛在碱催化下的自缩合为例：
稀 NaOH 2 CH3CHO CH3CH(OH)CH2CHO -羟基丁醛 O CH3 C H O CH3 C H OHH C C H H O C -H2O H CH3CH=CH-CHO + CH2 C H O fast CH3 + OH
-
3、Tollens 缩合（羟基化反应）：由于甲醛不含α-氢，与其他含α-氢
有机合成课件第5章缩合反应
phCHO+C3 H C2 H C2 HCC3 H
O
浓 HClPhCCHCC3 H
C2 H C3 H
O
phCHO +
CH3
O
PhCH
CH3
NaOH,ROH
回流
O
HCl PhC2H
63%
CH3 略
CHO +
C3 H
H2C CO
Байду номын сангаас
EtONa
CHO H2C
C3 H
C3 H O
C3 H
ph C C ph
ph
a. 反应机理：碱催化
O
O
RCH 2 RCH 2 RCH 2
C
R' + B -
O
O
C + CH C R'
R'
R
OH
O
C C C R'
RCH
C R' + HB
O
O
H RCH 2 C C C R'
R' R
HB
OH
O
B-
H
RCH 2 C C C R'
R' R
O
R' R
HB RCH 2 C C C R' + H 2O + B -
第五章 缩合反应
一．概述 1.概念
凡两个或两个以上有机化合物分子之间相 互反应，形成一个新链，同时放出简单分 子 ;(H2O,ROH, 氨 ， HX 等 ) 或 两 个 有 机 物 分 子通过加成形成较大分子的反应均称为缩 合反应（Condensation Reaction）
第十一章缩合反应共41页
2、不对称的酮烃化时，反应发生在那边，与化合物的结构和 反应条件有关。
C H 2 C O C H 3
C H 2 C O C H 2 R
而2-甲基环己酮烃化时常得到混合物
O
O
O
1.N aH 2.C H 3I
3、若欲获得单一的烃化产物，即烃基能定向的导入所需要的 位置，常用的方法是：
（1）引入活化基团
O
B
CCH
O CC
O CC
烯醇负离子可以与醛、酮、羧酸酯、羧酸酐以及烯键和 炔键发生亲核加成反应或者与卤代烷发生亲核取代反应，形 成新的碳用不同的碱催化剂，而较少 采用酸催化剂，常用的碱，按其碱性降低顺序如下：
P h 3 C > N H 2> M e 3 C O > E t O > O H > R 3 N
1、缩合反应的定义
缩合反应的涵义很广，凡是两个分子互相作用失去一 个小分子，生成一个较大分子的反应，以及两个分子通过 加成作用生成一个较大分子的反应都可称作“缩合反应”。
本章着重讨论活性甲基、亚甲基所引起的缩合反应。 所谓活性甲基、亚甲基是指α-位具有某些吸电子的取代基， 如羰基、酯基、硝基、氰基、砜基或苯基，由于这些取代 基的存在，使该基团上的氢（ α-H）具有一定的酸性。
P h 2 C - C N P h C H 2 C l P h 2 C C N C H 2 P h
2、溶剂性质的影响：在非质子性溶剂如DMF、DMSO中的反 应比采用质子性溶剂要快。
3、烃化试剂中以卤代烃应用最为普遍，也可用磺酸酯、硫酸 酯及环氧化物作为烃化试剂，但不宜用第三卤代烃作烃化剂。
因为第三烃在碱性条件容易发生消除反应。
烃化。
OO H3CCCH2CCH3
C H 2 C O C H 3
C H 2 C O C H 2 R
而2-甲基环己酮烃化时常得到混合物
O
O
O
1.N aH 2.C H 3I
3、若欲获得单一的烃化产物，即烃基能定向的导入所需要的 位置，常用的方法是：
（1）引入活化基团
O
B
CCH
O CC
O CC
烯醇负离子可以与醛、酮、羧酸酯、羧酸酐以及烯键和 炔键发生亲核加成反应或者与卤代烷发生亲核取代反应，形 成新的碳用不同的碱催化剂，而较少 采用酸催化剂，常用的碱，按其碱性降低顺序如下：
P h 3 C > N H 2> M e 3 C O > E t O > O H > R 3 N
1、缩合反应的定义
缩合反应的涵义很广，凡是两个分子互相作用失去一 个小分子，生成一个较大分子的反应，以及两个分子通过 加成作用生成一个较大分子的反应都可称作“缩合反应”。
本章着重讨论活性甲基、亚甲基所引起的缩合反应。 所谓活性甲基、亚甲基是指α-位具有某些吸电子的取代基， 如羰基、酯基、硝基、氰基、砜基或苯基，由于这些取代 基的存在，使该基团上的氢（ α-H）具有一定的酸性。
P h 2 C - C N P h C H 2 C l P h 2 C C N C H 2 P h
2、溶剂性质的影响：在非质子性溶剂如DMF、DMSO中的反 应比采用质子性溶剂要快。
3、烃化试剂中以卤代烃应用最为普遍，也可用磺酸酯、硫酸 酯及环氧化物作为烃化试剂，但不宜用第三卤代烃作烃化剂。
因为第三烃在碱性条件容易发生消除反应。
烃化。
OO H3CCCH2CCH3
第五章缩合反应
Perkin反应需在无水条件下进行。
三、雷福尔马茨基反应 (Reformatsky)
醛或酮与α -卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，经水解后 得到β –羟基酸酯（或脱水得α ,β -不饱和酸酯）的反应 叫Reformatsky反应。其通式为：
影响因素及反应条件
1、反应物结构
①α–卤代酸酯的结构。α–溴代酸酯使用最多。
芳二醛、不含α–活泼氢的芳酮以及杂环芳酮也可发生类似的缩合。
四、Mannich反应
概念 具有活泼氢的化合物与甲醛（或其它醛）和胺缩合， 生成氨甲基衍生物的反应称Mannich反应，亦称α–氨烷 基化反应。 通式
1．反应机理
酸催化下的反应过程
碱催化下的反应过程
2．影响因素及反应条件
2．芳醛自身缩合（安息香缩合）
芳醛在含水乙醇中，以氰化钠或氰化钾作催化剂，加 热发生双分子缩合生成羟基酮。
2．芳醛自身缩合
反应机理
2．芳醛自身缩合
影响因素
反应物结构 苯甲醛、某些具有烷基、烷氧基、羟 基等释电子基的芳醛，易反应。
催化剂 催化剂除使用碱金属氰化物外，镁、钡、 汞的氰化物也可以使用。VB1作为一种辅酶也可催化 该反应，条件温和、收率高。
第五章 缩合反应
6学时
学习目标：
掌握缩合反应的概念、常见的重要缩合反应的类型； 掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩 合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用； 掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应（Knoevenagel反应）的主要影 响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 了解Perkin反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件; 了解Darzens反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件， 了解其在合成中的应用； 了解Reformatsky反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件， 了解其在药物合成中的应用；
药物合成反应讲义缩合反应课件
13
(a) 烯醇盐法 立体化学 i. 动力学控制
14
ii. 热力学控制
15
16
17
(b) 烯醇硅醚法（Mukaiyama羟醛缩合）
Lewis acids: TiCl4, BF3, 四烃基铵氟化物等 反应机理：
18
19
(C) 亚胺法
特点（1）避免了醛的自身缩合； （2）亚胺锂盐具有较大的亲核性，有利于进行缩合反应。
酮的反应活性较 醛低，因此，某 些酮的自身缩合 需用特殊方法， 如索氏抽提器。
6
碱催化的不对称酮的缩合，反应主要发生在羰 基-位上取代基较少的碳原子上。
7
(2)芳醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合 (Claisen-Schimidt 反应) 芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α,β-不饱和醛、 酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。
甲醛或 其它醛
仲胺或 伯胺
-氨基酮衍生物
（Mannich碱）
51
Mechanism：
52
53
Notes (1). 活性氢化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、 酚及某些杂环化合物。
54
(2). 所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可发生 该反应。
(3). 当使用胺或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所 有氨上的氢均可参与缩合反应。同理，当反应物具有 两个或两个以上活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况 下生成多氨甲基化产物。
33
NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替
34
Mechanism
35
4. 有机金属化合物的-羟烷基化反应
(1) Reformatsky反应 定义：醛或酮与α-卤代酸酯在金属锌粉作用下缩合，
(a) 烯醇盐法 立体化学 i. 动力学控制
14
ii. 热力学控制
15
16
17
(b) 烯醇硅醚法（Mukaiyama羟醛缩合）
Lewis acids: TiCl4, BF3, 四烃基铵氟化物等 反应机理：
18
19
(C) 亚胺法
特点（1）避免了醛的自身缩合； （2）亚胺锂盐具有较大的亲核性，有利于进行缩合反应。
酮的反应活性较 醛低，因此，某 些酮的自身缩合 需用特殊方法， 如索氏抽提器。
6
碱催化的不对称酮的缩合，反应主要发生在羰 基-位上取代基较少的碳原子上。
7
(2)芳醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合 (Claisen-Schimidt 反应) 芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α,β-不饱和醛、 酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。
甲醛或 其它醛
仲胺或 伯胺
-氨基酮衍生物
（Mannich碱）
51
Mechanism：
52
53
Notes (1). 活性氢化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、 酚及某些杂环化合物。
54
(2). 所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可发生 该反应。
(3). 当使用胺或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所 有氨上的氢均可参与缩合反应。同理，当反应物具有 两个或两个以上活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况 下生成多氨甲基化产物。
33
NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替
34
Mechanism
35
4. 有机金属化合物的-羟烷基化反应
(1) Reformatsky反应 定义：醛或酮与α-卤代酸酯在金属锌粉作用下缩合，
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三 α-氨烷基化反应（Mannich反应） 三 α-氨烷基化反应（Mannich反应） 含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果 一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得 产物称为Mannich（曼尼奇）碱
通式：
R'H + HCHO + HN HCl R R
R R
O CH3
O
CH3CHO
LDA /-78℃
H3CHC
CH3
反应受动力学控制
Original slide prepared for the
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 iii)含不同α -H 醛酮之间的反应
NH 2
b 烯胺法：（ 想让哪位α-H活化就让它与
无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH
R C H C O R'
慢
R
H2 C
R' C O
+R
H C
快
C O R' R
H2 C C
R' R C H
O
C R'
O
B：
H2 R C C
R' R O C C R'
B：
-H2O
R
H2 C C
R' R O C C R'
OH H
产物不稳定
Original slide prepared for the
O RH2C C R' + R''H2C O C R'''
a
O
O H C H 与含α-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）
O O NaOH HOH2C CH2 C CH3 O H2C CH C CH3
O
HCHO
H C H + CH3CCH3
O O2N C
草酸
△
CH2NHCOCH3
NaHCO3
O2N
EtOH
or苯
R' H2CN
活性氢化合物:
醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、 活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。
Original slide prepared for the
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
三 α-氨烷基化反应（Mannich反应）
机理
OH CH2O +R2N O C C
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化
机理
Original slide prepared for the
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化
应用（书上P191维生素A例子自己看）
Original slide prepared for the
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
b 苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）
CHO O KOH H C OH H2 C O C H - H2O H C C H O C H
+ CH3CH
肉桂醛（反式）
CHO
O C Ph
O NaOH H C C H C 反式 Ph
C6H5 H
H COPh
+ H3C
Original slide prepared for the
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 3 芳醛的α -羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化
钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮
NaCN/EtOH/H2O
O Ar C
OH C H Ar
2ArCHO
pH=7 ～8 △
机理（关键：如何来制造一个碳负离子）
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 2 不饱和烃α 羟烷基化（Prine） 如果用HCl作催化剂则生成
HCl Cl 中间体 CH2OH CH2OH
+
HCHO
H C
CH2
+ HCHO
H2O HCOOH
CH CH2 OH CH2 OH
HCHO O O
Original slide prepared for the
CH2Cl HCHO/HCl/ZnCl2 KCN CH2CN H2O H+ CH2COOH
ArCH2Cl
CH2(COOC2H5)2 Et2O
ArCH2CH(COOC2H5)2
水解
△ -CO2
ArCH2CH2COOH
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
CH3CH2CH2CH2=CHCHO CH2CH3
2 CH3CH2CH2CHO
CH3 CH2CH2CH2-CHCHO OH CH2CH3
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合
二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）
ArH + HCHO
H O+ H+ H C OH H2COH
HCl/ZnCl2
ArCH2Cl
机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应)
H C H
ArH
ArCH2OH
HCl
ArCH2Cl
作用与意义
NaOH KCN ArCH2Cl NH3 R3 N
胺 :仲 胺 氮 上 只 有 一 个 氢 ， 反 应 产 物 单 一 ， 而 氨 或 伯 胺 ， 产物复杂，伯胺发生两次反应。
最常用
HN CH3 CH2
HCl、 二 乙 胺 、 HN 哌啶
、 HN 吗啉
O、
HN
吡咯烷
含有两种α-H的不对称酮反应发生在多取代α碳上。
应用
O CH3CH + 3HCHO CH2OH
Ca(OH)2 HCHO
CH2OH HOH2C C
Ca(OH)2
HOH2C
C
CHO
CH2OH + (HCOO)2Ca
CH2OH
CH2OH
季戊四醇
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合
2 R CH2
OH 或 H
C R' O
H2 R C C
R' R C
O C R' - H2O
R' RH2C C
R C
O CR'
OH H
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 机 理 a： 碱催化
R H2 C C O R' B： R H C C O R'
H
H2 R C C
R' R C H
O C R'
- H2O -H
R'
O C C R
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CR'
OH2
RH2C
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
NaOH 25℃ 2CH3CH2CH2CHO NaOH 80℃ CH3CH2CH2CH CH3 CH2CH2CH OH H C CHO
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 iii)含不同α -H 醛酮之间的反应
a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱））
O C3H7 C CH3 -78℃ OLi H3CH2CH2C C LDA二异丙胺锂 CH2 O RC R HO R O
LDA
R C CH2 C CH2CH2CH3
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合
S + NO2 O O
ii）不同的醛酮之间的缩合
CHO
H2SO 4
S
O2 N H C
O CHO + O H3CC KOH CH2 CH3 H C C H C O H C C CH3 C CH3 CH2CH3
1
3
H+
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 机 理 b： 酸催化
R CH2 C R' O
R CH3
H2SO4 HCl TsOH
R CH2 C OH R' R CH2
R' R C H
H+
C R' HO
C HO
R' +
R
HC
C OH
R'
H2 R C C
O C R'
OH
H2C CHR + HCHO H+ C HO HC
缩醛）
R O
or
C O
H2 C
RCH2OH
C H2
O HCH + H+
OH HCH H2C OH R O
δ
R C H CH2
H R C
H2 H2 H2 H2 H2O R CH C C OH HCHO C C OH OH
O
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通式：
R'H + HCHO + HN HCl R R
R R
O CH3
O
CH3CHO
LDA /-78℃
H3CHC
CH3
反应受动力学控制
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 iii)含不同α -H 醛酮之间的反应
NH 2
b 烯胺法：（ 想让哪位α-H活化就让它与
无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH
R C H C O R'
慢
R
H2 C
R' C O
+R
H C
快
C O R' R
H2 C C
R' R C H
O
C R'
O
B：
H2 R C C
R' R O C C R'
B：
-H2O
R
H2 C C
R' R O C C R'
OH H
产物不稳定
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O RH2C C R' + R''H2C O C R'''
a
O
O H C H 与含α-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）
O O NaOH HOH2C CH2 C CH3 O H2C CH C CH3
O
HCHO
H C H + CH3CCH3
O O2N C
草酸
△
CH2NHCOCH3
NaHCO3
O2N
EtOH
or苯
R' H2CN
活性氢化合物:
醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、 活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
三 α-氨烷基化反应（Mannich反应）
机理
OH CH2O +R2N O C C
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化
机理
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化
应用（书上P191维生素A例子自己看）
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
b 苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）
CHO O KOH H C OH H2 C O C H - H2O H C C H O C H
+ CH3CH
肉桂醛（反式）
CHO
O C Ph
O NaOH H C C H C 反式 Ph
C6H5 H
H COPh
+ H3C
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 3 芳醛的α -羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化
钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮
NaCN/EtOH/H2O
O Ar C
OH C H Ar
2ArCHO
pH=7 ～8 △
机理（关键：如何来制造一个碳负离子）
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 2 不饱和烃α 羟烷基化（Prine） 如果用HCl作催化剂则生成
HCl Cl 中间体 CH2OH CH2OH
+
HCHO
H C
CH2
+ HCHO
H2O HCOOH
CH CH2 OH CH2 OH
HCHO O O
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CH2Cl HCHO/HCl/ZnCl2 KCN CH2CN H2O H+ CH2COOH
ArCH2Cl
CH2(COOC2H5)2 Et2O
ArCH2CH(COOC2H5)2
水解
△ -CO2
ArCH2CH2COOH
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
CH3CH2CH2CH2=CHCHO CH2CH3
2 CH3CH2CH2CHO
CH3 CH2CH2CH2-CHCHO OH CH2CH3
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合
二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）
ArH + HCHO
H O+ H+ H C OH H2COH
HCl/ZnCl2
ArCH2Cl
机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应)
H C H
ArH
ArCH2OH
HCl
ArCH2Cl
作用与意义
NaOH KCN ArCH2Cl NH3 R3 N
胺 :仲 胺 氮 上 只 有 一 个 氢 ， 反 应 产 物 单 一 ， 而 氨 或 伯 胺 ， 产物复杂，伯胺发生两次反应。
最常用
HN CH3 CH2
HCl、 二 乙 胺 、 HN 哌啶
、 HN 吗啉
O、
HN
吡咯烷
含有两种α-H的不对称酮反应发生在多取代α碳上。
应用
O CH3CH + 3HCHO CH2OH
Ca(OH)2 HCHO
CH2OH HOH2C C
Ca(OH)2
HOH2C
C
CHO
CH2OH + (HCOO)2Ca
CH2OH
CH2OH
季戊四醇
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合
2 R CH2
OH 或 H
C R' O
H2 R C C
R' R C
O C R' - H2O
R' RH2C C
R C
O CR'
OH H
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 机 理 a： 碱催化
R H2 C C O R' B： R H C C O R'
H
H2 R C C
R' R C H
O C R'
- H2O -H
R'
O C C R
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CR'
OH2
RH2C
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
NaOH 25℃ 2CH3CH2CH2CHO NaOH 80℃ CH3CH2CH2CH CH3 CH2CH2CH OH H C CHO
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 iii)含不同α -H 醛酮之间的反应
a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱））
O C3H7 C CH3 -78℃ OLi H3CH2CH2C C LDA二异丙胺锂 CH2 O RC R HO R O
LDA
R C CH2 C CH2CH2CH3
第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合
S + NO2 O O
ii）不同的醛酮之间的缩合
CHO
H2SO 4
S
O2 N H C
O CHO + O H3CC KOH CH2 CH3 H C C H C O H C C CH3 C CH3 CH2CH3
1
3
H+
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第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 1 Aldol缩合 机 理 b： 酸催化
R CH2 C R' O
R CH3
H2SO4 HCl TsOH
R CH2 C OH R' R CH2
R' R C H
H+
C R' HO
C HO
R' +
R
HC
C OH
R'
H2 R C C
O C R'
OH
H2C CHR + HCHO H+ C HO HC
缩醛）
R O
or
C O
H2 C
RCH2OH
C H2
O HCH + H+
OH HCH H2C OH R O
δ
R C H CH2
H R C
H2 H2 H2 H2 H2O R CH C C OH HCHO C C OH OH
O
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