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·265·天然药物化学研究与新药开发周小丽 赵 媛 钱慧琴 新乡医学院三全学院 河南新乡 453003摘 要：纵观人类发展历史可知，人类一直都以天然药物来治病防病。
在自然界天然产物就是生物进化中基于自然选择后留下的一种二次代谢物，并且丰富多样、具有类药性。
在临床医学上用到的药物大多直接或间接源自这些天然产物，并且启迪了药物合成、药物化学、药物设计等领域的思路。
在研究开发新药中，天然药物化学发挥着很重要的作用，并且引起了科学家的广泛重视。
当前，天然产物已然发展成为医治严重疾病的先导物质或药物开发的关键性源泉。
基于此，本文探讨了天然药物化学及有关新药开发内容。
关键词：新药开发 天然药物化学 药物研究在自然学科领域，天然药物化学属于一门极其重要的药学基础学科。
其中主要通过先进的科学方法，来深入研究、探讨中药、天然药物内含的化学成分，主要涉及天然产物成分提取、理化性质、结构鉴定等内容。
自加入WTO以来，我国制药行业也迎来了新的发展机遇，中药与天然药物的专业研发也要求及时迈向新的阶层，并以此来赢得国际市场，所以开发新药的工作便显得尤为重要。
1天然药物化学基础研究概述天然药物化学，主要是基于现代科学理论与方法，来深入研究、分析天然药物中所含有的化学成分。
在研究的过程中，往往会针对天然药物，来探究其中的活性或有药效的成分，分析药物结构、物理化学性质、分离提取技术、鉴定方法等。
同时，就主药物的种类与成分，还会研究化学及生物合成方法等。
天然药物防病治病的原理，主要就是药物中含有有药效的成分。
但在同类天然药物中，一般都会存在结构、性质不一样的诸多种化学成分。
在中药中存在的化学成分也是起到药效的基础，深入研究则是中药实现现代化的核心内容。
除了能够揭示中药药物的作用机理、配伍理论、方剂规律外，还有助于药材质量控制、制剂技术优化、中药质量控制标准制定乃至中药的现代化，进而令中药得以走向世界。
譬如，在中药麻黄中，便包含着左旋麻黄碱等之类的诸多种碱类生物物质、挥发油、树脂、淀粉、纤维素、叶绿素、草酸钙等化学成分；在中药甘草（根、根茎）中，便包含着诸如甘草酸、甘草次酸等之类的诸多种三萜皂苷、淀粉、黄酮类、草酸钙、纤维素等化学成分。
天然药物化学研究与新药开发史清文，李力更，霍长虹，张嫚丽，王于方（河北医科大学药学院天然药物化学教研室，河北石家庄050017）摘 要：自从有人类历史以来，天然药物一直是人类防病治病的主要来源。
天然产物是自然界的生物历经千百万年的进化过程中通过自然选择保留下来的二次代谢产物，具有化学多样性、生物多样性和类药性。
临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物，如天然产物可作为药物半合成的前体物、药物化学合成的模板以及为药物设计提供了新的思路。
但是在上世纪80~90年代，由于受高通量筛选和组合化学的影响，天然药物的研究一度滑入低谷。
近10年来天然药物化学在新药研发中的作用又重新受到科学家的重视，天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。
本文对天然药物化学在新药开发中的作用进行了回顾与总结，并对其前景进行了展望。
Study on natural medicinal chemistry and new drug developmentSHI Qing-wen, LI Li-geng, HUO Chang-hong, ZHANG Man-li, WANG Yu-fang（Department of Natural Product Chemistry, School of Pharmaceutical Sciences,Hebei Medicinal University, Shijiazhuang 050017, China）Abstract: From prehistoric time, humankind has used plants to alleviate and treat diseases. Natural products are evolutionary selected and prevalidated by nature, displaying a unique chemical diversity and corresponding diversity of the biological activities. Around half of the drugs currently in clinical use are of natural product origin, including directly and indirectly such as semisynthesis, mimic synthesis or inspired drug design. Despite these successes, large pharmaceutical companies have embraced the era of combinatorial chemistry in favor of high-throughput synthesis and screening during 80-90’s. Now the drug discovery industry is facing considerable challenges, more and more attention was re-focused on the role of natural product chemistry for the new drug research and development ( R & D ) in the past 10 years. Natural products have become one of the most important resources of novel lead compounds especially for the critical diseases. This paper reviewed the roles of natural product chemistry in the new drug R & D, and discussed the prospect of natural product chemistry.Key words: natural medicinal chemistry; new drug R & D; review and prospect21世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争的世纪，我国制药产业由于研发能力滞后或水平低下等原因更是面临生死存亡的关键时刻。
488 100702 生药学马琳女1963.03 教授中药生物工程、中药质量与资源的研究天津中医药大学中药学院489 100702 生药学张丽娟女1963.01 教授"中药质量与资源的研究、生药的品种鉴定及质量评价" 天津中医药大学中药学院490 100702 生药学韩英梅女1970.8 副研究员天然药物研究及新药研发天津药物研究院2009新增491 100702 生药学刘岱琳男1973.5 副教授天然产物活性成分及生物转化结构装饰研究武警医学院2009新增492 100702 生药学於洪建男1967.12 高级工程师天然产物活性成分研究天津尖峰天然产物研究开发有限公司2009新增493 100704 药物分析学崔元璐男1972.08 副教授研究员中药制剂学、中药药理学天津中医药大学中医药研究中心494 100704 药物分析学邓雁如女1963.05 教授中药活性成分的分离、结构鉴定以及生物活性评价天津中医药大学中药学院495 100704 药物分析学何新女1967.12 教授1.中药代谢动力学2.中药药理学与毒理学研究天津中医药大学496 100704 药物分析学何永志男1965.04 副教授中药及其复方化学成分的研究天津中医药大学中药学院497 100704 药物分析学金华女1968.01 副教授中药理论及其应用研究天津中医药大学中药学院498 100704 药物分析学李川男1996.01 教授中药药物代谢动力学中国科学院499 100704 药物分析学李锦女1955.11 教授药物分析、中药及其复方化学成分的研究天津中医药大学中药学院500 100704 药物分析学潘勤男1970.06 高级工程师中药化学、中药新药研究天津市中新药业集团501 100704 药物分析学戚爱棣女1951.11 教授药物代谢与药代动力学研究、中药药物分析天津中医药大学中药学院502 100704 药物分析学王阳女1968.04 副教授中药新制剂的研究天津中医药大学中药学院503 100704 药物分析学魏峰男1960.02 副教授中草药成分化学天士力集团504 100704 药物分析学叶正良男1967.09 副主任药师现代中药研发天津天士力集团有限公司505 100704 药物分析学张玉萍女1963.01 副教授中药及其复方化学成分的研究、药物分析天津中医药大学中药学院506 100704 药物分析学马百平男1966.05 研究员中药有效成分研究，新药研究开发军事医学科学院507 100704 药物分析学蒋庆峰男1964.11 研究员药物分析天津药物研究院2009新增508 100704 药物分析学靳朝东男1962.2 研究员药物分析天津药物研究院2009新增509 100704 药物分析学刘斌男1961.03 教授药物分析及药物化学天津医学高等专科学校510 100704 药物分析学任晓文女1966.8 副研究员药物制剂天津药物研究院2009新增511 100704 药物分析司端运男1964.2 研究员药物代谢及药代动力学天津药物研究院2009新增512 100704 药物分析学王春龙男1960 01 研究员药物制剂天津药物研究院513 100704 药物分析学王倩女1957 正高级工程师新剂型研究天津市医药科学研究所514 100704 药物分析学王杏林研究员药物制剂天津药物研究院515 100704 药物分析张祎女1974.09 天然药物化学成分的提取、分离、分析及活性评价研究天津中医药大学2009新增516 100706 药理学崔广智男1966.03 副教授药理学天津中医药大学中药学院517 100706 药理学郭志昕男1952.02 主任药师医学药理学、有关国家植物药法规天士力集团518 100706 药理学胡利民男1966.01 研究员中药药理学天津中医药大学519 100706 药理学刘屏女1956.12 研究员中药活性成分及中药药理研究中国人民解放军总医院520 100706 药理学马红梅女1968.06 研究员中药药理学、毒理学研究天津中医药大学521 100706 药理学王威男1956.08 副教授调节糖脂代谢中药药理研究天津中医药大学522 100706 药理学张德芹女1963.07 教授中药基本理论及临床应用天津中医药大学中医药研究中心523 100706 药理学张艳军男1967.08 教授中药及其复方药理的研究天津中医药大学中药学院524 100706 药理学孙蓉女1964.11 副研究员1.中药毒理与方剂配伍减毒分子机制和体内毒代动力学研究 2.中医病证结合动物模型研制山东省中医药研究院525 100706 药理学高秀梅女1966.08 研究员中药药理学天津中医药大学526 100706 药理学何新女1967.12 教授1.中药代谢动力学2.中药药理学与毒理学研究天津中医药大学527 100706 药理学张伯礼男1948.02 教授院士中药药理学天津中药大学528 100706 药理学连增林女1964.7 研究员抗肿瘤中药的发现及其作用机制研究中药复方新药开发国家工程研究中心2009新增529 100706 药理学申秀萍女1964.5 研究员化学药、中药药理、毒理研究天津药物研究院2009新增530 100706 药理学汤立达男1963 11 研究员药理学、生物化学天津药物研究院531 100706 药理学田义红男1963.2 副研究员化学药、中药药理、毒理研究天津药物研究院2009新增532 100706 药理学徐为人研究员药理天津药物研究院533 100706 药理学阎姝女1968.5 副主任医师临床药理、药物分析天津市南开医院2009新增534 100706 药理学张宗鹏男1957 08 研究员化学药、中药药理、毒理研究天津药物研究院535 100706 药理学赵专友男1964 04 研究员心血管药理天津药物研究院536 100800 中药学崔广智男1966.03 副教授药理学天津中医药大学中药学院537 100800 中药学崔元璐男1972.08 副教授研究员中药制剂学、中药药理学天津中医药大学中医药研究中心538 100800 中药学邓雁如女1963.05 教授中药活性成分的分离、结构鉴定以及生物活性评价天津中医药大学中药学院539 100800 中药学郭志昕男1952.02 主任药师医学药理学、有关国家植物药法规天士力集团540 100800 中药学何永志男1965.04 副教授中药及其复方化学成分的研究天津中医药大学中药学院541 100800 中药学胡利民男1966.01 研究员中药药理学天津中医药大学542 100800 中药学金华女1968.01 副教授中药理论及其应用研究天津中医药大学中药学院543 100800 中药学李川男1996.01 教授中药药物代谢动力学中国科学院544 100800 中药学李锦女1955.11 教授药物分析、中药及其复方化学成分的研究天津中医药大学中药学院545 100800 中药学刘屏女1956.12 研究员中药活性成分及中药药理研究中国人民解放军总医院546 100800 中药学马红梅女1968.06 研究员中药药理学、毒理学研究天津中医药大学547 100800 中药学马琳女1963.03 教授中药生物工程、中药质量与资源的研究天津中医药大学中药学院548 100800 中药学潘勤男1970.06 高级工程师中药化学、中药新药研究天津市中新药业集团549 100800 中药学戚爱棣女1951.11 教授药物代谢与药代动力学研究、中药药物分析天津中医药大学中药学院550 100800 中药学王威男1956.08 副教授调节糖脂代谢中药药理研究天津中医药大学551 100800 中药学王阳女1968.04 副教授中药新制剂的研究天津中医药大学中药学院552 100800 中药学魏峰男1960.02 副教授中草药成分化学天士力集团553 100800 中药学叶正良男1967.09 副主任药师现代中药研发天津天士力集团有限公司554 100800 中药学张德芹女1963.07 教授中药基本理论及临床应用天津中医药大学中医药研究中心555 100800 中药学张丽娟女1963.01 教授"中药质量与资源的研究、生药的品种鉴定及质量评价" 天津中医药大学中药学院556 100800 中药学张艳军男1967.08 教授中药及其复方药理的研究天津中医药大学中药学院557 100800 中药学张玉萍女1963.01 副教授中药及其复方化学成分的研究、药物分析天津中医药大学中药学院558 100800 中药学马百平男1966.05 研究员中药有效成分研究，新药研究开发军事医学科学院559 100800 中药学孙蓉女1964.11 副研究员1.中药毒理与方剂配伍减毒分子机制和体内毒代动力学研究 2.中医病证结合动物模型研制山东省中医药研究院560 100800 中药学高秀梅女1966.08 研究员中药药理学天津中医药大学561 100800 中药学何新女1967.12 教授1.中药代谢动力学2.中药药理学与毒理学研究天津中医药大学562 100800 中药学张伯礼男1948.02 教授院士中药药理学天津中药大学563 100800 中药学曹彩女1954.1 主任药师药品研究、生产、流通环节的管理国家食品药品监督管理局564 100800 中药学陈常青女1963.5 研究员中药化学天津药物研究院2009新增565 100800 中药学陈乃宏男1961 研究员药理学、分子药理学中国医学科学院药物研究所566 100800 中药学崔维利男1968.09 副主任药师中药制剂，中药炮制天津中医药大学第一附属医院567 100800 中药学窦志英女1967.11 教授中药及其复方化学成分的研究、中药炮制的研究天津中医药大学中药学院568 100800 中药学方玲女1962.5 副教授中药基础理论及其应用研究天津中医药大学中药学院569 100800 中药学郝存江男1963.03 教授纳米中药研究天津中医药大学实验教学部570 100800 中药学侯文彬男1969.9 副研究员中药新药研究、质量控制天津药物研究院2009新增571 100800 中药学胡国强男1949.07 主任医师中药药理学天津中医药大学第一附属医院572 100800 中药学黄怀鹏男1971.05 研究员中药药理与新药开发河北平安健康集团股份有限公司573 100800 中药学李海生男1955.02 主任药师中药质量标准研究天津市药品检验所574 100800 中药学李进男1958.05 主任药师中药制剂、质量研究天津中医药大学第一附属医院575 100800 中药学刘虹女1967.2 副研究员中药新药研发天津中医药大学576 100800 中药学刘萍女1953.08 主任药师中药与西药的相互作用解放军总医院(301医院）577 100800 中药学柳占彪男1960.9 副主任技师中药药理、毒理研究天津中医药大学中医药研究院578 100800 中药学屈彩琴女1952.01 副研究员中药药理学天津中医药大学研究中心579 100800 中药学宋新波男1964.11 高级工程师中药制剂研究天津中医药大学药厂580 100800 中药学陶遵威男1957.9 研究员"天然产物的提取分离、天然产物单体的结构改造新药及制剂的研发" 天津市医药科学研究所581 100800 中药学王虹女1974.6 副研究员心血管细胞药理天津中医药大学中医药研究院582 100800 中药学王升启男1962.1 教授中药现代化北京军事医学科学院583 100800 中药学王涛男1973.11 副研究员抗糖尿病类天然产物的化学和药理学研究天津中医药大学中医药研究院584 100800 中药学吴廼峰男1952.11 主任药师药物研发、营销天士力集团585 100800 中药学肖学凤女1966.06 副教授中药新药开发天津中医药大学中药学院586 100800 中药学徐志尧男1947.01 副主任药师中药制剂研究天津中医药大学587 100800 中药学阎希军男1953.09 主任药师药物研发、生产、管理天士力集团588 100800 中药学于虹女1956.04 教授中药理论及其应用研究天津中医药大学589 100800 中药学詹丽梅女1952.06 副主任药师中药制剂研究天津中医药大学药厂590 100800 中药学张金英女1961.08 副教授中药理论及其应用研究天津中医药大学中药学院591 100800 中药学张师愚男1962.06 副教授中药及其复方化学成分的研究天津中医药大学中药学院592 100800 中药学张铁军男1962.02 研究员中药新药、中药资源、质量控制天津药物研究院593 100800 中药学赵骏女1962.08 教授中药及其复方化学成分的研究及应用天津中医药大学中药学院594 100800 中药学朱晓薇女1955.03 教授中药制剂研究天津中医药大学中药学院595 100800 中药学邹爱英女1961.12 副主任药师中药临床合理应用及饮片鉴定天津中医药大学第二附属医院596 100801 中药学韩志强男1964.2 高级工程师中药制剂太阳石（唐山）药业公司2009新增597 100802 中药学刘志东男1978.2 副研究员透皮给药系统、缓控释制剂和靶向制剂天津中医药大学2009新增598 100803 中药学刘洋女1972.7 副研究员中药及复方药理和毒理研究天津中医药大学2009新增599 100803 中药学刘振丽女196501 研究员中药有效成分研究中国中医科学院2009新增600 100804 中药学仝燕女196305 研究员中药新型给药系统及新剂型研究中国中医科学院2009新增。
天然药物化学 教材
"天然药物化学"是一门研究天然来源药物的学科，主要涉及从植物、动物、微生物等生物体中提取、分离、鉴定和结构修饰的活性成分及其药理作用。
在选择教材时，应考虑内容的专业性、全面性和实用性。
以下是一些在中国大陆广泛使用的“天然药物化学”优秀教材：
《天然药物化学》（第八版），主编：吴立军，人民卫生出版社。
该书是医药院校药学专业本科生的经典教材，内容涵盖了各类天然药物化学成分的研究方法与进展，以及各类化合物的结构类型、理化性质、提取分离、结构鉴定、生物合成及药理活性等内容。
《天然药物化学实验教程》（第二版），主编：张春杰，科学出版社。
这本书配合理论学习，提供了丰富的实验指导，帮助学生更好地理解和掌握天然药物化学的实际操作技能。
《现代天然产物化学》（第二版），主编：姚新生，科学出版社。
此书更偏向于研究生或科研人员使用，对天然产物化学的最新研究成果和理论进行了深入阐述。
以上教材可依据您自身的需求和学习阶段进行选择。
天然药物化学研究进展摘要：结合当今世界医药研究新方向，咱们不难看出在此后相称长时间里，世界医药研究新方向应当是生物制药。
这并不是空穴来风。
有专家以为本世纪药物化学发展趋势为生物化学发展，是由于：生命科学，如构造生物学、分子生物学、分子遗传学、基因学和生物技术超速进展，为发现新药提供理论根据和技术支撑。
随着科学技术日益发展，人们对天然药物化学研究也发生了重大变化，层分离技术和各种光谱分析法，对天然药物成分复杂，含量少。
不容易分离得到很大解决。
则本文对天然药物化学研究进展作一综述。
核心词：天然药物；研究；办法。
The research progress of natural medicine chemistry Abstract：With the development of science and technology，the study of natural medicinal chemistry has undergone a major yer separation technology and various spectral analysis method，the natural medicine composition is complicated，less content.Not easy to separate greatly solve.Progress in the study of natural medicinal chemistry，this paper made a review.目录1.前言..................................................2.天然药物新作用发现..................................3.天然药物配合物物理化学研究..........................3.1.配合物热力学研究..................................3.2.配合物动力学研究..................................4.新技术和新办法发展..................................5.天然药物中抗氧化成分研究..........................5.1.黄酮类..............................................5.2.苯酚类..............................................5.3.皂苷类..............................................6.天然活性产物构效关系研究............................7.天然药物化学获得重要成就............................8.天然药物化学研究发展展望............................ 参照文..................................................1 前言天然药物化学是运用当代科学理论与办法研究天然药物中化学成分一门学科，重要研究天然药物化学成分(生理活性成分或药效成分)构造特点、物理化学性质、提取分离办法、构造鉴定手段等方面问题。
建国以来，我国药品生产以仿制为主，但目前我国已实施对化学物质和药品的专利保护，药品生产必须尽快实现从仿制向创新的转轨。
自从发现来自天然的化合物具有特殊的生理活性后，许多具有特殊治疗作用的药物得以开发。
由于天然药物化学研究所提供的活性物质结构新颖，疗效高，不良反应少，所以它已成为制药工业中新药研究的主要源泉之一。
天然活性化合物作为先导物通过适当结构改造成为一代新药。
近年来，随着分离分析技术的进步，许多结构复杂及微量成分获得纯品并确定其化学结构，极大地丰富了天然药物的来源。
1天然药物化学是新药研究重要的组成部分1.1天然化合物是治疗癌症等重点疾病药物的重要来源1.1.1抗肿瘤药物的研究基于以下3个方面：①通过药理筛选寻找具有细胞毒性和抗癌活性的天然化合物；②近年来随着分子生物学发展所建立起来的作用机制-生物活性筛选法是以酶、受体、DNA及RNA 等为直接靶点的抗肿瘤新药筛选方法，具有快速、经济、简便、有效等优点，是目前从天然产物中寻找新型天然药物先进的筛选方法。
如：以蛋白激酶C（PKC），DNA聚合酶β，拓扑异构酶，B淋巴细胞和T淋巴细胞为靶点寻找新结构的研究；③作用于细胞周期或细胞凋亡过程的活性成分、肿瘤血管生成抑制剂及对多药耐药肿瘤细胞有效的新化合物的研究。
1.1.2治疗老年痴呆症药脑内M1和M2受体进行性降低是脑功能减退的重要原因之一，纠正脑M系统异常是治疗老年痴呆症的重点之一。
一些中药据临床研究表明，对老年痴呆症患者有一定的疗效，其活性成分对脑M2受体有上调作用，并且作用机制与受体拮抗剂不同，是一类新型的M受体药，以此为出发点研究、阐明其提高M2受体密度所需结构特点，从而提出首选的基本结构，为寻找和开发M受体调节药，特别是M2受体调节药既有重要意义，也有良好前景。
1.1.3抗心、脑血管病药心脑血管病发病率呈现日趋增高的趋势，近年来人们对心脑血管病致病原因有了进一步的了解。
如血管栓塞与血浆中纤维蛋白原升高有关，而具有活血化瘀功能的中药其化学成分可降低血浆纤维蛋白原并使病情得到缓解。
天然药物化学研究与新药开发姓名：曹宁专业：药理学学号：104753141002摘要: 自从有人类历史以来, 天然药物一直是人类防病治病的主要来源。
天然产物是自然界的生物历经千百万年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物, 具有化学多样性、生物多样性和类药性。
临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物, 如天然产物可作为药物半合成的前体物、药物化学合成的模板以及为药物设计提供了新的思路。
但是在20 世纪80~ 90 年代, 由于受高通量筛选和组合化学的影响, 天然药物的研究一度进入低谷。
近10 年来天然药物化学在新药研发中的作用又重新受到科学家的重视, 天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。
现就天然药物化学在新药开发中的作用进行了回顾与总结, 并对其前景进行了展望。
关键词: 天然药物化学; 新药研发; 回顾与展望21 世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争的世纪, 我国制药产业由于研发能力严重滞后等原因, 许多制药公司面临生死存亡的关键选择。
制药产业是国际公认的国际化朝阳产业, 药品是国际贸易交换量最大的15 类产品之一, 也是国际贸易中增长最快的5 类产品之一。
药物作为保障人类生命与健康的特殊商品, 也决定了药物研发过程的复杂性和艰巨性, 因此药物制造业成为高投入、高风险、高科技、长周期, 但是高利润的产业。
由于世界各国法律赋予新药的特殊地位使其在一定时期内具有垄断性质, 同时新药开发并成功上市往往为药厂带来极其巨大的利润, 所以开发新药是世界各大药企争取市场份额、扩大利润的重要途径, 寻找新的先导化合物开发新药被各大制药企业视为生命线。
目前合成药物开发难度越来越大, 表现在开发费用激增、周期延长、成功率大幅下降、造成的环境污染越来越严重等, 所以科学家又重新将新药开发的目光关注到天然产物上, 尤其是天然抗癌药物紫杉醇( tax ol) 的发现更使科学家对从天然产物中发现新药充满了信心。
地球上存在的25~ 35 万种高等植物一直是药物的主要来源, 至今世界上仍有约75% 的人口主要依靠这些高等植物作为最基本医疗保健来源, 植物提取物是国际天然医药保健品市场上一种新的产品形态[ 1]。
自然界的生物在其漫长的进化过程中合成了许许多多结构新颖、各异的次生代谢产物, 这些次生代谢产物结构的多样性使其不仅具有各种各样不同的生物活性,还常常被发现有全新的作用机制( De novo mechanism)。
大自然中存在的数以百万计的植物、动物、微生物以及海洋生物等永远是新药研发的最重要源泉。
现在科学家已逐渐认识到: 当在药物研发过程中不知道从何处开始时, 大自然不失为一个绝好的研发起点。
1 天然药物发展简要回顾人类发展和进化的过程同时也是人类不断与疾病做斗争的过程。
据记载人类利用天然产物作为药物已有几千年的历史, 在远古时代, 人类有了身体上的痛苦或称谓“疾病”就开始从自然界中寻找被称为“药”的物质来缓解疾病带来的痛苦。
这种来自自然界的可以缓解或治疗疾病的物质就是最原始的“药物”, 并一代代流传下来, 国外称之为/ 天然药物( natural medicines) , 我国称之为:中草药( Chineseherbal medicines) 或中药( Chinese materia medica,CMM) 。
无论哪种称谓都是指来源于自然界所有生物中的、具有明确治疗疾病作用的单一化学成分或多组分物质, 包括来源于自然界的植物、动物、微生物、海洋生物等的活性物质。
在20 世纪发明合成药物( sy nthetic medicines ) 即所谓“西药”( w esternmedicines)之前,“天然药物”或“中草药”是唯一用于治疗人类疾病的药物, 即使到今天世界上不少民族仍在使用[ 2]。
1805 年21 岁的德国药剂师FriedrichSert r ner 从罂粟中首次分离出单体化合物吗啡( morphine) , 开创了从天然产物中寻找活性成分的先河。
这一伟大功绩不仅是人类开始利用纯单体化合物作为药物的标志, 也是天然药物化学初级阶段开始形成的标志。
紧接着又陆续从植物中分离出吐根碱( emet ine ) 、马钱子碱( brucine ) 、士的宁( st rychnine ) 、金鸡纳碱( cinchonine ) 、奎宁( qu-inine) 、咖啡因( caffene) 、尼古丁( nicot ine) 、可待因( codeine) 、阿托品( at ropine) 、可卡因( cocaine) 和地高辛( digitox in) 等具有活性的单体化合物。
但是,由于受到当时分离技术和结构鉴定技术限制, 天然药物化学方面的研究进展相当缓慢, 表现在主要集中于酸性或碱性等易于处理的成分的研究上。
第二次世界大战期间, 20 世纪伟大成就之一青霉素的偶然发现以及广泛应用不但扩大了天然药物的研究范围, 同时也加速了其发展速度。
到20 世纪90 年代,约80%的药物都与天然产物有关: 有的直接来源于天然产物, 有的通过对天然产物的结构修饰, 有的受天然产物结构的启发而设计后人工合成。
在中国, 尽管中医药理论博大精深、蕴含丰富并且有着悠久的应用历史, 但真正运用现代方法加以研究和开发却是在20 世纪20 年代由研究麻黄碱( ephedrine) 开始的, 这比西方要晚100 年左右。
1929 年我国现代药理学的鼻祖陈克恢通过研究阐明了麻黄E p hedr a sinica Stapf 中有效成分麻黄碱的药理作用和临床药效后, 麻黄碱开始在世界范围内广泛用于治疗支气管哮喘。
而最初得到麻黄碱单体并鉴定了其结构的是1887 年日本生药学创始人长井长义博士。
20 世纪30 年代起, 赵承嘏、庄长恭、朱子清等先辈们也开始运用现代科学方法研究延胡索、防己、贝母等中药的有效化学成分。
天然药物是人类预防和治疗疾病的重要物质来源, 不仅世界各种传统医学中使用的药物均属于天然来源的物质, 即使现代医学应用的化学药物中天然来源的化合物也超过了30% , 还有更多的药物是以天然产物为先导化合物经过结构修饰和改造产生的。
目前国外以天然产物作为药物主要有两类: 一类是单体成分, 如吗啡、麻黄碱、青霉素、东莨菪碱、利血平、青蒿素、紫杉醇等; 另一类是某一类混合成分, 如银杏叶制剂等。
1981 ) 2002 年全世界推出的877 个药物小分子新化学实体( new chemical ent-it ies) 中, 约有61% 来源于天然产物或受天然产物的启发而合成的衍生物或类似物; 而具体在抗菌药物和抗肿瘤药物方面, 天然产物来源的药物更是分别高达78%和74%[ 3-11]。
我国近50 年来自行研究开发成功的新药90%以上与天然产物有关[ 12]。
2 天然产物在新药开发中的作用2.1.1天然产物是最大最好的药物来源库: 20 世纪90 年代以组合化学为基础的高通量筛选逐渐成为世界大制药公司研发新药的主要途径, 如1998 年哈佛大学Schreiber 研究团队采用组合化学的方法合成了200 万个小分子, 美国Science 杂志曾将这项工作列为1998 年十大科技成果之一。
由于天然产物的发现很难满足高通量筛选对大量化合物的要求,因此制药公司逐渐削减了对天然药物的研发力度和投资。
遗憾的是高通量筛选并没有像科学家们期望的那样提供大量的候选药物。
尽管现在许多制药公司仍然将组合化学作为筛选药物的主要化合物来源的方法, 但实践证明组合化学作为新药筛选工具还有待进一步完善和发展, 至少到目前为止还远远没有取得人们预期的成果, 制药工业因此经受了严重的挫折, 而面临着更严峻的挑战。
在过去的20 多年, 全世界新化学实体的结构类型出现了令人担忧的下降, 这与对从天然产物中开发药物的兴趣下降有直接的关系。
基于这样一个不乐观的事实, 加上天然产物本身具有结构多样化( chemical diversity)的优势以及近年来提取分离[ 13] 和结构鉴定技术的快速发展, 大大提高了从天然产物中开发药物的速度和竞争力, 全世界的科学家再次把目光投向了天然产物, 相信大自然中肯定存在大量意想不到的化学结构新颖、生物活性多样、作用机制独特的物质。
各大制药公司也重新开始重视从天然产物中筛选先导化合物( lead compounds) , 认为天然产物仍然是开发新药特别是发现新的药物先导化合物的最重要源泉, 以天然产物作为先导化合物开发新药的成功事例屡见不鲜[ 14]。
正是受天然产物分子结构多样性的影响, 科学家提出了定向多样性合成( div ersityor iented sy nthesis) 和绿色化学( g reen chemisty) 的概念[ 29-30] 。
发现具有生物活性的先导化合物是创新药物研究的前提, 是影响创新药物周期的决定性因素。
大自然中生物资源十分丰富, 而伴随的次生代谢产物经过漫长时间的演化选择, 其结构更是类型繁多, 目前在已发现的天然产物中约40% 的基本骨架类型在有机合成化合物库中从来就没有见到过,再加上天然产物具有生物活性多样性( biodiversity)的特点, 很多天然产物分子本身就具有药的性质或可称之为“类药( drugs- like)”, 大自然是最好的, 甚至无穷无尽的天然化合物库。
当然, 天然产物作为药物也有其致命的瓶颈: 一是结构相对复杂, 不易进行结构修饰和全合成; 二是在自然界中的量太低。
2.1.2 天然产物具有独特的生物活性机制: 天然产物与生物体的相互作用具有其特殊性和复杂性, 有的天然产物以单体原形形式在体内直接作用于特定靶点, 有的进入体内经代谢后产生新的代谢产物然后再作用于特定靶点而发挥作用, 还有的进入体内后通过调控内源性物质间接地发挥药理活性, 或作用于不同的多个靶点( mult-i target s) 并发生协同作用( synergic effect ) 等[ 15]。
再如紫杉醇、长春碱、喜树碱等天然药物全新作用机制的发现不仅给科学家带来了更大的惊喜, 还可以成为探索生命科学和药理学的工具, 进一步促进了对药物更深入的研究。
2.1.3 天然产物具有立体构型的优势: 药物的药效和毒性与其立体构型或构象有着密切的关系。
众所周知麻黄碱和伪麻黄碱的立体构型不同药效也有明显差异; 从蛇足石杉H up erz ia serr ata ( T hunb1 )Trv1 中分离得到的石杉碱甲huperzine A, 为一种高效AchE 抑制剂, 具有提高记忆效率的功能, 是治疗老年痴呆症的一个非常有前景的药物, 实验已经证明石杉碱甲的手性对其生物活性至关重要,( - )-石杉碱甲抑制AchE 活性的能力几乎是其外消旋混合物的2 倍, 是( + )-石杉碱甲的33 倍。
