18章作用于心血管系统离子通道药物共31页文档
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第18章作用于心血管系统的药物
（二）电压门控钙通道
• 1.钙通道特性 – 电压依赖性 – 激活速度缓慢 – 对离子的选择性低
2.分类
– L-型钙通道 （Long-lasting type Ca channel） • DHPs敏感的钙通道 – T-型钙通道（Transient type Ca channel）
三、配体门控离子通道
• 心血管系统中重要的配体门控离子通道有： – 乙酰胆碱激活的钾通道（KAch） – ATP敏感钾通道（KATP） – 钠激活的钾通道（KNa） – 钙激活的钾通道（KCa） – 内向整流钾通道（IK1）
第二节 作用于心血管系统离子
通道的药物
一、作用于钠通道的药物
• 局部麻醉药 • 抗癫痫药 • Ⅰ类抗心律失常药
药理学
药理学
第十八章 作用于心血管系统
离子通道的药物
哈尔滨医科大学 潘振伟
第一节 心血管系统离子通道
一、离子通道的分类和特性
• 离子通道按分类： • 电压门控离子通道 （Voltage gated ion channels） • 配体门控离子通道 （Ligand gated ion channels） • 机械门控离子通道 （Mechanically gated ion channels）
• 2.抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生。
[临床应用]
• 1.心绞痛 • 2.高血压合并有冠心病的患者 • 3.外周血管痉挛性疾病
– 应用缓释剂或控释剂可减少不良反应
氨氯地平的作用特点
• 起效慢 • 口服吸收好，t1/2约36h • 血药浓度峰谷波动小 • 促进缓激肽中介的NO的产生，增加CHF
答案
3.属于二氢吡啶类的钙通道阻断药是 A.维拉帕米 B.地尔硫䓬 C.普尼拉明 D.咪贝地尔 E.硝苯地平
HCN离子通道在心血管系统中的重要作用
HCN离子通道在心血管系统中的重要作用HN离子通道在心血管系统中的重要作用HCN离子通道是一种特殊的离子通道，也被称为超极化活化离子通道。
它的主要功能是生成心脏起搏信号，从而控制心脏的收缩与舒张节律。
在心血管系统中，HCN离子通道发挥着非常重要的作用，本文将就其重要性进行探讨。
HCN离子通道对心脏节律的控制心脏是人体内最重要的器官之一，它通过周期性的收缩与舒张来保持血液的循环。
在心脏的窦房结区域，有一组特化的心脏细胞，它们具有自主搏动的能力，被称为起搏细胞。
这些细胞的自主搏动是由HCN离子通道所控制的。
HCN离子通道的开放与关闭在很大程度上决定了心脏节律的快慢。
当通道开放时，大量的Na+离子和K+离子从细胞外流入细胞内部，导致细胞膜电位升高，产生超极化作用。
在此超极化作用下，钙离子通道的开放受到抑制，从而导致心脏细胞自主搏动的减慢。
相反，当通道关闭时，细胞膜电位逐渐恢复正常水平，心脏细胞的自主搏动也逐渐加快。
因此，HCN离子通道的开放与关闭直接影响心脏节律的快慢和稳定性。
此外，在心脏细胞的全能干细胞中也发现了HCN离子通道，说明它还可能影响到心脏细胞的分化及再生能力。
HCN离子通道在心血管系统中的生理功能HCN离子通道不仅对心脏节律有着直接的影响，还参与了多种生理过程。
例如，在周围血管中，HCN离子通道参与了内皮细胞的信号转导，调节了血管的收缩和舒张。
在血管内皮细胞中，HCN离子通道的开放也引起了细胞的超极化作用。
这个超极化作用能够使细胞向外释放一种叫做一氧化氮（NO）的化学物质，它可以促使血管扩张，增加血液流量。
同时，HCN离子通道的开放还能刺激膜上的PKA和cAMP信号通路，这些信号通路也能够影响血管的收缩和舒张固有能力。
总结在心血管系统中，HCN离子通道的重要性无法忽视。
这种离子通道不仅直接影响了心脏的起搏和节律，还参与了周围血管的收缩和舒张。
对于HCN离子通道的深入研究，不仅可以增进我们对心血管系统基本功能的认识，也有望为心血管系统疾病的临床治疗提供理论基础。
离子通道药物
舒张脑血管、保护脑细胞。治疗短暂性 脑缺血、脑栓塞、脑血管痉挛、偏头痛。
其它 雷诺氏综合征、抗动脉粥样
硬化、支气管哮喘、贲门失弛缓症、早
产、痛经，减少药物依赖性。
六、不良反应
少。
二氢吡啶类 舒张血管—>面红，头痛， 踝部水肿等
苯烷胺类、苯硫卓类 负性肌力作 用—>窦性心动过缓、房室传导阻滞 等
七、常用钙通道阻滞药
➢ 反射性正性肌力作用
负性频率和负性传导作用 抑制心肌肥厚，抑制心血管重构 作用
2. 对血管的作用
(1)舒张血管 动脉﹥静脉 冠脉,脑血管,外周血管
(2)保护血管内皮的结构和功能。
3. 松弛支气管平滑肌，较大剂 量松弛胃肠道、子宫和输尿管等 平滑肌。
4. 抗动脉粥样硬化
(1) 减轻钙超负荷 (2) 抑制血管平滑肌增殖 (3) 保护内皮细胞 (4) 降低细胞内胆固醇水平
低
动脉壁、 心脏传导 系统等
高 中高
神经细胞 某些中
突触
枢细胞
功能 兴 奋 收 心 脏 自 神 经 介 缩偶联 律性等 质释放
在心血管系统以L-型和T-型为主。
L型钙通道（long-lasting Ca2+ channel）广
泛分布于心肌、血管平滑肌及其它多种兴奋 组织中，是细胞兴奋时外钙内流的主要途径。 心肌细胞的钙通道以L型为主，它参与心脏起 搏细胞的自律性的产生、动作电位平台期的 形成与维持，是兴奋-收缩耦联的关键因子。
五、临床应用
高血压 特点: ⑴ 对高血压病人降低
外周阻力更显著。 ⑵ 重要器官血流量可 改善。 ⑶ 逆转或阻止心肌肥厚和血管壁 增厚。
室上性心律失常 1、3类药
心绞痛 缓解心绞痛,缩小心梗,防治缺
其它 雷诺氏综合征、抗动脉粥样
硬化、支气管哮喘、贲门失弛缓症、早
产、痛经，减少药物依赖性。
六、不良反应
少。
二氢吡啶类 舒张血管—>面红，头痛， 踝部水肿等
苯烷胺类、苯硫卓类 负性肌力作 用—>窦性心动过缓、房室传导阻滞 等
七、常用钙通道阻滞药
➢ 反射性正性肌力作用
负性频率和负性传导作用 抑制心肌肥厚，抑制心血管重构 作用
2. 对血管的作用
(1)舒张血管 动脉﹥静脉 冠脉,脑血管,外周血管
(2)保护血管内皮的结构和功能。
3. 松弛支气管平滑肌，较大剂 量松弛胃肠道、子宫和输尿管等 平滑肌。
4. 抗动脉粥样硬化
(1) 减轻钙超负荷 (2) 抑制血管平滑肌增殖 (3) 保护内皮细胞 (4) 降低细胞内胆固醇水平
低
动脉壁、 心脏传导 系统等
高 中高
神经细胞 某些中
突触
枢细胞
功能 兴 奋 收 心 脏 自 神 经 介 缩偶联 律性等 质释放
在心血管系统以L-型和T-型为主。
L型钙通道（long-lasting Ca2+ channel）广
泛分布于心肌、血管平滑肌及其它多种兴奋 组织中，是细胞兴奋时外钙内流的主要途径。 心肌细胞的钙通道以L型为主，它参与心脏起 搏细胞的自律性的产生、动作电位平台期的 形成与维持，是兴奋-收缩耦联的关键因子。
五、临床应用
高血压 特点: ⑴ 对高血压病人降低
外周阻力更显著。 ⑵ 重要器官血流量可 改善。 ⑶ 逆转或阻止心肌肥厚和血管壁 增厚。
室上性心律失常 1、3类药
心绞痛 缓解心绞痛,缩小心梗,防治缺
心血管系统药理
强心苷类 地高辛
O O HO H CH 3 CH3 H CH3 O H O OH 3 O H H H OH
H
地高辛为中等作用时间的强 心苷，能有效地加强心肌收 缩力，减慢心率，抑制心脏 传导。 本品用于治疗急性或 慢性心力衰竭，尤其对心房 颤动及阵发性心动过速者有 效。不宜与酸、碱类配伍。
维持量：0.125-0.25mg/d，分12次服。
硝酸酯及亚硝酸酯类
CH2ONO2 CH2 CH2ONO2
丁四硝酯
硝酸甘油
CH2ONO2 O2NOH2C C CH2ONO2 CH2ONO2
O2NO
H O H ONO2
硝酸异山梨酯
O
硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制
血管内皮细胞能够释放扩 血管物质—血管内皮舒张 因子 （Endotheliumderived relaxing factor， EDRF），即一氧化氮 （NO），它从内皮细胞弥 散到血管平滑肌细胞，激 活鸟苷酸环化酶，增加 cGMP 含量，从而松弛血 管平滑肌。
对细胞内第二信使环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷具有调节作用 多种有效的心血管药物
血管紧张素II转化酶抑制剂
重要的降血压药物
强心药
正性肌力药 强心药 加强心肌收缩力,主要用于治疗充血性心力衰竭。 分为强心苷类和非强心苷类。
充血性心力衰竭：慢性心功能不全 由于心肌收缩力减弱引起心输出量明显不足而心脏 血容量有所增加的疾病，导致血压和肾血流降低， 严重时会发展成下肢水肿，肺水肿以及肾衰竭。
影响心脏的自律性搏动 还影响血管扩张和收缩
影响离子通道的药物 用于
减慢心率 扩张血管
抗心绞痛
作用于受体的药物
作用于中枢的α受 体、 β-受体的药 物，可以降低血压
心脏离子通道药理(一)
心脏离子通道药理(一)心脏离子通道药理是一门研究心脏离子通道的药物作用机制和应用的学科。
心脏离子通道药理的研究对于治疗心律失常等心脏疾病具有重要的意义。
下面从心脏离子通道药理的定义、离子通道药物作用机制、影响离子通道药物的因素、心脏离子通道药物的临床应用等方面来探讨心脏离子通道药理的相关知识。
一、定义心脏离子通道药理是一门研究心脏离子通道的药物作用机制和应用的学科。
其中的离子通道指的是心肌细胞膜上的离子通道，这些离子通道通过调节离子在细胞内外的流动，影响心肌细胞动作电位的形成和传导，进而影响心脏的收缩和功能。
二、离子通道药物作用机制心脏离子通道药物可通过以下机制影响心脏离子通道的功能：1、直接作用于离子通道，改变通道的功能状态，如钾离子通道抑制剂阿米达林等。
2、通过调节细胞膜电位，改变离子通道的打开或关闭状态，如钙离子通道拮抗剂硫酸氨基比林等。
3、通过与离子通道结合，改变配体的结合和离开，影响通道活性，如钠离子通道拮抗剂普鲁卡因等。
三、影响离子通道药物的因素心脏离子通道药物的药效和安全性受多种因素影响，包括药物的化学性质、剂量、给药方式、药物代谢和排泄以及个体差异等因素。
其中，药物的化学性质和药物的剂量是对药物作用最直接、最重要的两个因素。
药物的化学性质直接关系到药物在体内的稳定性、代谢途径、药物靶向以及不良反应等。
而药物的剂量则是对药物效果和安全性最直接的一个因素，用药时应遵医嘱，不可随意改变药物剂量或给药方式。
四、心脏离子通道药物的临床应用心脏离子通道药物在临床上主要应用于治疗心律失常、心绞痛和心力衰竭等心脏疾病。
常用的心脏离子通道药物包括β受体拮抗剂、钙离子通道拮抗剂、钠离子通道拮抗剂和钾离子通道抑制剂等。
这些药物通过不同的机制影响心脏离子通道的功能，从而达到治疗心脏疾病的目的。
总之，心脏离子通道药理是一门重要的学科，它的研究对于治疗心脏疾病具有重要的作用。
在临床上，要结合患者的具体情况，选择合适的药物和剂量，从而达到最好的治疗效果和安全性。
药理学-李庆平-6作用于离子通道的药物ppt课件
细胞内 Ca2+浓度 的调节
Ca++
VOC SR ROC
二、作用于钾通道的药物
钾通道阻滞药（Potassium Channel Blocker，PCB） 口服降糖药、III类抗心律失常药 钾通道开放药（Potassium Channel opener，PCO）
高血压、心绞痛、心肌梗死、充血性心衰
三、钙通道阻滞药
（Calcium Channel Blocker，CCB）
A
out
B
K+
in
N
C
Primary functional domains: • P loop: ion selectivity • S4: voltage dependence
N CN
C N C
N
C
Ca2+
细胞膜外侧
Ａ
去极化 复极化 Ver 激活态（开） Nif (失活）
Ｉ
细胞膜内侧
静息态（关） (复活)
A
B
–35 mV –85 mV
If受细胞内cAMP调节， cAMP增高，则If电流增大。
心室肌细胞AP的形成
1 ITo 2 ICa I Cl IKur IKr
INa
0
Slow inward Ca++ current Outward Cl- current ICl
ICa
3
IKs
Membrane Na+ /K+ ATPase Na+
B
钙通道阻滞药
（三）钾通道
多样性
1. Ito（transient outward K channel) 包含Ito1（非钙依赖）和Ito2（钙 依赖）,参与复极1相，阻断剂:4-AP 2. Ik (delayed rectifier K channel) Iks（slowly activating component) 参与复极2相 Ikr（rapidly activating component) 参与复极3相 Ikur (ultrarapidly acvtivating component) 参与心房复极 3. IK1(inward rectifier K channel)
心血管离子通道药物
激活失活速度快 有特异的激活剂和失活剂
神经类 分类 骨骼肌类
心肌类
电压门控钾离子通道
钾通道（potassium channel）：最多，最复杂，广泛
瞬时外向钾通道电流 延迟整流钾通道电流 内向整流钾通道电流 起搏电流
电压门控钙离子通道
钙通道（calcium channel）：存在各种组织
常
硝苯地平(nifedipine)
用
氨氯地平(amlodipine)
钙
尼莫地平(nimodipine)
拮
减慢心率的钙拮抗药
抗
维拉帕米(verapamil)
药
地尔硫卓(diltiazem)
其他钙拮抗药：
桂利嗪(cinnarizine)
氟桂利嗪(flunarizine)
硝苯地平－商品名心痛定
药理作用
不良反应
头痛、眩晕、外周水肿：其为扩张毛细血管前血管而非 钠水潴留所致
硝苯地平：头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏力 等，扩管强大，反射性引起交感兴奋,可合 用β－受体阻断剂和利尿剂.
维拉帕米：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓 地尔硫卓：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适
禁忌症
维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦 综合征、II-III度AVB、窦性心动过缓者 硝苯地平：禁用于低血压者
IUPHAR 分类（1992）
Ⅰ类 选择性作用于L型钙通道药物（4亚类） Ⅰa类 二氢吡啶类：硝苯地平 nifeidipine 尼莫地平 nimodipine Ⅰb类 地尔硫卓类：地尔硫卓 diltiazem 克仑硫卓 clentiazem Ⅰc类 苯烷胺类： 维拉帕米 verapamil Ⅰd类 粉防己类： 粉防己碱 tiapamil
神经类 分类 骨骼肌类
心肌类
电压门控钾离子通道
钾通道（potassium channel）：最多，最复杂，广泛
瞬时外向钾通道电流 延迟整流钾通道电流 内向整流钾通道电流 起搏电流
电压门控钙离子通道
钙通道（calcium channel）：存在各种组织
常
硝苯地平(nifedipine)
用
氨氯地平(amlodipine)
钙
尼莫地平(nimodipine)
拮
减慢心率的钙拮抗药
抗
维拉帕米(verapamil)
药
地尔硫卓(diltiazem)
其他钙拮抗药：
桂利嗪(cinnarizine)
氟桂利嗪(flunarizine)
硝苯地平－商品名心痛定
药理作用
不良反应
头痛、眩晕、外周水肿：其为扩张毛细血管前血管而非 钠水潴留所致
硝苯地平：头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏力 等，扩管强大，反射性引起交感兴奋,可合 用β－受体阻断剂和利尿剂.
维拉帕米：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓 地尔硫卓：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适
禁忌症
维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦 综合征、II-III度AVB、窦性心动过缓者 硝苯地平：禁用于低血压者
IUPHAR 分类（1992）
Ⅰ类 选择性作用于L型钙通道药物（4亚类） Ⅰa类 二氢吡啶类：硝苯地平 nifeidipine 尼莫地平 nimodipine Ⅰb类 地尔硫卓类：地尔硫卓 diltiazem 克仑硫卓 clentiazem Ⅰc类 苯烷胺类： 维拉帕米 verapamil Ⅰd类 粉防己类： 粉防己碱 tiapamil
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P
P
P
P
α亚基
细胞外
D1 N
S4：主导 S5~S6:P区
细胞外 细胞内
D2
D3
D4
电压感受器 （voltagesensor）
P
S1 S2 S3 S4 S5
S6
细胞内 C
N 电压门控的钠、钙通道
C
11
电压门控钠通道
❖ 钠通道：选择性允许Na＋跨膜通过，主要功能是维持细胞膜兴奋性
及其传导。（内向）
❖ 主要分布：心房肌、心室肌细胞和希普系统 ❖ 特征：
Cardiac electrophysiology
The electrical activity of each excitable cardiac cell can be measured as periodic changes in the electrical potential difference between the inside and outside of the cell.
The polarity, amplitude, and pattern of change of this potential difference are determined by the transport of ions through highly regulated membrane proteins that form a variety of transporters and channels. Both passive and active transport mechanisms are involved.
第一节.心血管系统离子通道
一.离子通道研究简史 电压钳：直接测定膜电流并分析电流的离子成分
Hodgkin & keens,1963Nobel Prize 膜片钳：记录膜离子单通道电流，可用于直径较小细胞
Neher&Sakmann,1991Nobel Prize
4
离子通道(ion channel )：是细胞膜上的一种特殊整 合蛋白，对某些离子能选择通透，是细胞生物电活动 的基础。
（1）电压依赖性： 去极化达一定水平被激活，产生内向钠电流（INa）； 达到最大效应后，通道完全失活而闸门关闭
（2）激活和失活速度快：1ms，10ms （3）有特异性激活剂和阻滞剂： 激活剂:树蛙毒素（batrachotoxin，BTX);木藜芦毒素grayanotoxin,
GTX
阻滞剂:河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（saxitoxin，STX)
9
离子通道的特性：
静息关闭（R）
closed resting state
激活 activation
开放（O）
opened state
失活 inactivation
失活关闭（I）
closed inactive state
复活 reactivation
电压依赖性离子通道的三种状态
10
一. 电压门控的离子通道的分子结构与功能关系
研究离子通道的意义： 研究膜离子通道的通透机制及各种药物选择性作用于 药物的机制，对阐明：
➢ 细胞生物电现象(心电、脑电、肌电、胃肠电图）； ➢ 疾病的发生原因； ➢ 疾病的防治有重要意义。
5
Ion channels
Ion-selective channels are members of a closely related family of intrinsic cell membrane proteins.
12
心肌类钠通道分类
持久（慢）钠通道 瞬时（快）钠通道
所需电压 失活速度 参与动作电位时程
较低
高
慢
快
动作电位的2相平 引起电位的0期去
台期
极化
对TTX、利多卡因 和奎尼丁的敏感浓度
低浓度
高浓度
13
（三）电压门控钙通道
1.钙通道特征
（1）电压依赖性： 去极化时通道开放所需电压在各类通道不同
（2）激活速度缓慢（20~30ms) （3）对离子选择性较低：
15
2.钙通道分类
分类
分布
特点
L型(long-lasting ～， DHPs敏感）
T型（transient ～）
N型 （Neuronal ～）
P型 （Pukinje～）
Q型
R型
各种可兴奋细胞
心脏传导组织
中枢神经系统的神经 元和突触部位
小脑的普肯耶细胞； 大脑
小脑颗粒细胞、海马 三角细胞、脊髓中间
6
7
二.离子通道的分类、特性及生理功能
（一）分类
非门控离子通道：背景/漏通道
门控离子通道 类别 电压门控～
化学门控～ (配体门控~) 机械门控～
开启/关闭 影响因素
膜电位变化
递质与通道蛋 白分子上的结 合位点结合 机械牵拉激活
命名依据
以最容易通过 的离子命名， 如钠、钾、钙 离子通道
递质或受体
备注
Cardiac electrophysiological behaviour can be adequately described by focusing on open and closed states of channels that are selective for Na+, Ca2+, or K+.
决定细胞兴奋 性、不应期、 传导性
主要见于触觉 和听觉感受器 8
（二பைடு நூலகம்特性
基本特性： （1）离子选择性（selective）：
通道对离子大小的选择性及电荷选择性 （2）门控性（gating）
静息态；激活态；失活态 （3）通透性（permeation）
（三）功能
基本功能：产生细胞生物电现象，与细胞兴奋性直接相关。
1
心肌细胞膜电位离子基础
0期：去极 快Na内流
1期：快速复极化期： K＋外流
2期：缓慢复极化期（平台期）：Ca2+内流，K＋外流
3期：快速复极化末期：K＋外流
4期：静息期：排Na＋、Ca2+，回摄K＋
2
第18章 作用于心血管系统离子通道的药物
1.心血管系统离子通道 2.作用于心血管系统离子通道的药物
正常状态下能选择性通透Ca2+，细胞外[Ca2+]下降时， 也允许Na+通过
是调节细胞内Ca2+浓度的主要途径。
14
钙调控理论
➢Ca2+内流：leak system; VDC/ROC; Na+/Ca2+ exchange ➢Ca2+释放：以Ca2+释Ca；IP3途径 ➢Ca2+ pump: plasmic membrane; SR membrane