组织设计-选择性雌激素受体调节剂的组织选择性作用及机制

雌激素的作用机制概述摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。

但许多实验已证明E2也可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用，激活膜受体后能激活许多蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。

另外，膜受体介导的信号通路也可以通过磷酸化核受体（nER）和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。

【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）09-0341-021 引言雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂，在男性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和中枢神经系统。

雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体ERβ来调节的，它们分别由不同的基因编码，属于配体诱导的转录因子，是核受体家族成员之一。

ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同，主要是由于雌激素的组织选择性作用。

配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件（ERE）上来发挥受体的核转录活性。

雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达，可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。

雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应，现已证明了雌激素可调节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应，这些效应包括激活腺甘酸环化酶（AC），MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或增加胞内钙离子浓度等。

快速的信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。

此外，雌激素激活的信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。

近年来，已有许多实验证明了核受体非核效应的分子机制，但仍需解决的问题还有很多，如发挥具体非核效应的受体的性质，在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素快速非核效应的生理学作用等。

选择性雌激素受体调节剂——雷洛昔芬孟娟【摘要】长期以来,人们注意到性别差异以及两性之间在激素水平的差异,是形成两性之间心血管疾病不同发生率、不同疾病进展乃至不同预后转归的原因.鉴于此,对绝经后女性采用雌激素替代疗法在一定程度上降低了绝经后女性心血管疾病的发生率,并对实际病例也产生一定的治疗作用.但雌激素本身广泛的作用以及由此所引起的高乳腺癌和高子宫内膜癌发生率严重限制了雌激素替代疗法的应用.现代药物研发注重保留雌激素的心血管保护作用,同时去除其不良的刺激组织增生作用,开发了选择性雌激素受体调节剂,并将其应用于雌激素替代疗法,以发挥其对绝经后女性的心血管保护作用.%It has been noticed for long that differences between males and females and the level of sex hormones are partly the reasons for the big differences in the incidence,progression and prognosis of cardiovascular system diseases between men and women. Given the above opinion, estrogen replacement treatment ( ERT )has been used to prevent and treat cardiovascular system diseases in post-menopausal women, which has shown a certain effect in reducing the incidence and treatment. The use of ERT is restricted by the overall effects of estrogen in many tissues, especially its high rate of incidence of breast-and endometrial-cancer in post-menopausal women, though it actually benefits most post-menopausal women suffering different heart diseases. Modern medicine development focuses on retaining the cardiovascular protective effect of estrogen while eliminating its adverse tissue stimulation effect,and hasdeveloped selective estrogen receptor modulators , which have been used in ERT for better comprehensive effect.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)024【总页数】3页(P4223-4225)【关键词】雷洛昔芬;选择性雌激素受体调节剂;雌激素替代疗法【作者】孟娟【作者单位】山西省运城市卫生学校,山西,运城,044000【正文语种】中文【中图分类】R931.6心血管疾病是危害人类健康的重要疾病，仅高血压患者在中国就超过1000万人。

植物雌激素类化合物的药理作用及机制研究邢冷;宋辉;高佳雪;陈晨;李文兰【摘要】At present epidemiological studies found that phytoestrogen plays an important role in the prevention and the occurrence of cancer , and inhibit the growth and proliferation of tumor cells, including mammary cancer, prostate cancer, endometrial carcinoma, ovarian cancer , colon carcinoma , leukemia , and hepatic carcinoma and gastric cancer .In vivo es-trogen secretion disorder or estrogen receptor metabolism disorders often can induce a variety of related diseases or accelerate the process of disease , long-term intake of phytoestrogens may have on endometrial , breast , and negative effects on the male reproductive system .The pharmacological effects of phytoestrogens will still need to examine , on the adverse reaction mechanisms need to be further explored .This paper described the pharmacological effects and mechanism of action of phytoestrogen studies .%目前流行病学研究发现，植物雌激素在疾病的预防和治疗方面发挥重要作用，对心血管疾病、围绝经期综合症、乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌等肿瘤具有预防和抑制作用。

收稿日期:2005-04-07基金项目:国家高技术研究发展计划项目(2003AA235031)作者简介:贵春山(1979-),男(汉族),浙江衢州人,博士,从事计算机辅助药物设计和计算生物学研究,E 2mail :csgui @mail. ;蒋华良(1965-),男(汉族),江苏常州人,博士,研究员,博士生导师,从事计算机辅助药物设计、化学生物学和计算生物学研究,T el :(021)50806600-1210,E 2mail :hljiang @ 。

文章编号:1005-0108(2005)05-0313-08雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展贵春山,沈建华,罗小民,朱维良,沈旭,蒋华良(中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心,上海201203)摘　要:雌激素受体属于核受体超家族成员,是一类重要的核转录因子,它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发挥着重要的生理作用,是治疗骨质疏松和乳腺癌的重要药物作用靶标。

已知的雌激素受体有α和β两种亚型,它们由两个不同的基因编码组成。

选择性雌激素受体调节剂是一类在不同的组织细胞中对雌激素受体发挥不同调节作用的化合物,用于治疗绝经后妇女的骨质疏松和乳腺癌等。

对近年来有关这两方面的研究情况进行综述。

关键词:药物化学;研究进展;综述;雌激素受体;选择性雌激素受体调节剂中图分类号:R914 文献标识码:AR esearch progress in estrogen receptor andselective estrogen receptor modulatorsGU I Chun 2shan ,SHEN Jian 2hua ,L UO Xiao 2min ,ZHU Wei 2liang ,SHEN Xu ,J IAN G Hua 2liang(Drug Discovery and Design Center ,S hanghai Instit ute of M ateria Medica ,Chi nese A cadem y ofSciences ,S hanghai 201203,Chi na )Abstract :Estrogen receptor (ER ),an important transcription factor belonging to the nuclear receptor super 2family ,plays a key role in reproductive ,cardiovascular and central nervous systems and bone tissue.Thus ,it is a key drug target for the treatment of osteoporosis and breast cancer.ER comprises two subtypes ER αand ER β,which encoded by two distinct genes.Selective estrogen receptor modulators (SERMs )are kinds of compounds that exert different biological effects on ER in different tissues and can be used in the treat 2ment of osteoporosis and breast cancer of postmenopausal women.K ey w ords :medicinal chemistry ;research progress ;review ;ER ;SERMs 经过长期的基础研究和临床观察,人们发现骨质疏松、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、精神分裂症和老年痴呆症等疾病与雌激素信号通路的异常有密切的联系[1～5]。

乳腺癌内分泌治疗药物乳腺癌是威胁女性健康的常见疾病之一，内分泌治疗是其重要的治疗手段之一。

内分泌治疗药物通过干扰或抑制乳腺癌细胞与雌激素的相互作用来抑制肿瘤生长和扩散。

本文将就乳腺癌内分泌治疗药物进行探讨。

一、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）选择性雌激素受体调节剂（SERMs）是一类广泛应用于乳腺癌内分泌治疗的药物。

SERMs作为一类非类固醇性化合物，它们可以同时发挥雌激素受体的激动和拮抗作用。

例如，市场上常见的SERMs药物有托马司汀（Tamoxifen）和长春新碱（Toremifene）。

这些药物在乳腺癌治疗中能够阻断Estrogen Receptor-alpha（ERα）通路，从而抑制肿瘤生长。

此外，SERMs药物还可以减少乳腺癌的复发风险，提高患者的生存率。

二、芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂是另一类常用于乳腺癌内分泌治疗的药物。

芳香化酶抑制剂可以抑制体内的芳香化酶（aromatase）活性，从而阻断雌激素的合成。

这类药物特别适用于绝经后的患者，因为在绝经后雌激素主要由周围组织的雄激素转化而来。

芳香化酶抑制剂的市场上有两大类，一类是非甾体类芳香化酶抑制剂，如阿那曲唑（Anastrozole）；另一类是甾体类芳香化酶抑制剂，如依西美坦（Exemestane）。

这些药物可以有效抑制肿瘤中雌激素水平的升高，从而达到治疗乳腺癌的目的。

三、雌激素拮抗剂雌激素拮抗剂是又一类乳腺癌内分泌治疗药物。

与SERMs相比，雌激素拮抗剂更加强力，能够更有效地阻断雌激素受体的激活。

市场上常见的雌激素拮抗剂有非甾体类的富马酸雷洛昔芬（Fulvestrant）。

雌激素拮抗剂通过与雌激素受体结合，阻断其核转运进入细胞核，从而达到抗乳腺癌的效果。

雌激素拮抗剂广泛应用于雌激素依赖性乳腺癌的治疗。

总结起来，乳腺癌内分泌治疗药物包括SERMs、芳香化酶抑制剂和雌激素拮抗剂。

这些药物通过干扰或抑制雌激素与乳腺癌细胞的相互作用，从而达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。

选择性雌激素受体调节剂对小鼠肥胖及脂代谢的作用朱晶;傅晓华;张岭;金碧辉;舒静【摘要】目的探讨选择性雌激素受体调节剂(SERMs)对小鼠肥胖和脂代谢的作用.方法采用随机数字表法将32只8周龄C57/BL6雌鼠分为假手术组、卵巢切除组、假手术他莫昔芬组、卵巢切除雌激素替代组4组,每组8只.假手术组小鼠腹腔注入0.3％戊巴比妥钠麻醉(0.25ml/10g),打开腹腔暴露卵巢不作处理,随即关闭腹腔;卵巢切除组小鼠腹腔注入0.3％戊巴比妥钠麻醉后行双侧卵巢切除术;假手术他莫昔芬组小鼠麻醉后行假手术,术后每周1次皮下注射他莫昔芬缓释剂0.1ml;卵巢切除雌激素替代组小鼠行双侧卵巢切除术后,皮下埋植17β-雌二醇(E2)缓释剂.予以高脂饲料喂养8周后,比较各组小鼠体重增加量、皮下脂肪/体重比值及内脏脂肪/体重比值、糖耐量、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、血清E2水平、脂代谢指标TG、TC、HDL-C,LDL-C和血清脂联素(ADPN)水平.结果高脂饲料喂养8周后,假手术他莫昔芬组小鼠体重增加量最少,E2水平明显下降,血清TC、HDL-C水平也最低,差异均有统计学意义(均P＜0.05);此外,该组小鼠皮下脂肪/体重比值及内脏脂肪/体重比值也显著低于卵巢切除组(均P＜0.05),糖耐量水平明显改善(P＜0.05),血清ADPN水平也明显高于卵巢切除组(P＜0.05),但与卵巢切除雌激素替代组比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 SERMs显著降低血清雌激素水平,对小鼠脂肪蓄积、再分布及血清脂代谢指标有一定的改善作用.【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2018(040)012【总页数】4页(P1295-1298)【关键词】雌激素;选择性雌激素受体调节剂;肥胖;脂代谢【作者】朱晶;傅晓华;张岭;金碧辉;舒静【作者单位】310014 杭州,浙江省人民医院/杭州医学院附属人民医院生殖内分泌科;310014 杭州,浙江省人民医院/杭州医学院附属人民医院生殖内分泌科;310014 杭州,浙江省人民医院/杭州医学院附属人民医院生殖内分泌科;310014 杭州,浙江省人民医院/杭州医学院附属人民医院生殖内分泌科;310014 杭州,浙江省人民医院/杭州医学院附属人民医院生殖内分泌科【正文语种】中文代谢综合征是一组包含肥胖、高血糖、血脂异常等一系列疾病的临床症候群，绝经后女性发病率显著升高[1]。