癌基因理论的创立

病毒致癌学说的确立病毒致癌学说终于在20世纪60年代得以验证，并在21世纪初加以确立，从而加速了人类征服癌症的步伐。

2008年诺贝尔生理学或医学奖授予艾滋病毒(HIV)的发现人――法国学者吕克?蒙塔尼埃与弗朗索瓦丝?巴尔一西诺西和人类乳头状瘤病毒(HPV)的发现者――德国学者哈拉尔德?楚尔?豪森。

这些病毒引发肿瘤的详细研究成果，为揭示恶性肿瘤的发生机制及治疗与预防开辟了科学途径。

豪森出生于1936年，1972年担任德国埃朗根一纽伦堡大学病毒学教授。

现任职于德国癌症研究中心主任，并曾担任该中心主任。

蒙埃尼埃出生于1932年；巴尔-西诺西出生于1947年。

自20世纪70年初以来，他们一直在巴斯德研究所，这座法国诺贝尔奖的摇篮工作。

病毒致癌学说的提出20世纪初病毒学家就认识到病毒能引起癌症。

1911年，美国人鲁斯将鸡结缔组织肉瘤的无细胞滤液注射于健康鸡，使后者产生了同样的肿瘤，便提出“一种滤过性因子能引起癌症”假说。

这种被他称为No.1肿瘤病毒，可以通过鸡胚不断传代；他将这种滤过性因子称为肿瘤病毒，命名为鲁斯肉瘤病毒。

然而，鉴于当时尚没发现癌症的传染性，这个假说便认为是奇谈怪论，而束之高阁。

直至50年代随着微生物遗传学进展，导致对肿瘤病毒概念的重新解释；某些病毒可以将自己的遗传物质掺入细胞，但并不杀死细胞，也不抑制细胞的复制，病毒的遗传材料掺入宿主细胞的遗传材料后，就成为一种新的遗传基因，从而使某些细胞的特性发生永久性的改变。

这种假说可以解释肿瘤病毒为何能使正常细胞转化为癌细胞而且在同一时期，人们又发现许多种引起哺乳动物恶性肿瘤的病毒。

鉴此，事隔55年后的1966年诺贝尔生理学或医学奖才颁发给这位年已81岁的老鲁斯。

1970年美国人巴尔的摩与特明对鲁斯肉瘤病毒研究后查明，该病毒的遗传信息是一条RNA，体内酶系为逆转录酶。

这个发现证明了致癌性NRA病毒侵入宿主细胞后，先经逆转录酶的作用，将RNA逆转成与该RNA互补DNA(cDNA)，然后再整合到宿主细胞染色体中，使后者转化为癌细胞。

细胞癌基因≈原癌基因
激活：癌基因；静止未激活：原癌基因
可从肿瘤组织细胞中分离出的致癌的基因片段。
目录
细胞癌基因的概念 定义1： 细胞内正常存在的基因。通常参与调节细胞的增殖和生长。 其突变或不恰当表达会引起细胞癌变。√ 定义2： 编码调节细胞生长或分化的有关蛋白质，而在突变或过表达 时可转变为癌基因并引起细胞癌变的正常细胞基因。 应用学科： 定义3： 真核细胞基因组中被激活后可引起癌变的一类基因。√
达产物(原癌基因结构改变）
出现过量的正常表达产物（原癌基因 调控区强启动）
目录
第二节、抑 癌 基 因 Anti-oncogenes
目录
一、抑癌基因的基本概念
抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene)
抑制细胞过度生长、增殖，促进终末分化
并从而遏制肿瘤形成的基因。
的表皮生长因子受体。 7、myc 、MC29 avianmyelocytomatosis 禽类髓细胞瘤，过表达转 录因子等 目录
附3、部分癌基因在人与动物所致癌名称与癌基因 特点
动物 人类
abl
鼠源白血病（病毒所致）
慢性髓细胞性白血病（融合
RTK，基因易位， 9~22号）
erbB 禽类成红细胞瘤 myc 禽类髓细胞性白血病
原癌基因它们既可以被导入逆录病毒而活化 成病毒癌基因（v-onc），也可因突变或异 常表达而活化成细胞癌基因（c-onc）。活 化的癌基因能诱导细胞的异常增殖和肿瘤发 生。 何谓原癌基因？原癌基因的转化？
目录
3、细胞原癌基因的产物分类（与功
能）
①生长因子，如（EGF 表皮生长因子）, ②生长因子受体，如酪氨酸蛋白激酶受体，非酪氨酸蛋白激酶受 体（跨膜生长因子受体）

它不仅证明了DNA肿瘤病毒引起细胞转化， 而且进一步证明了感染性病毒的DNA在被 转化的细胞中起着遗传要素的作用，为影 响细胞生长调控的蛋白质合成提供了遗传 信息。 杜尔贝科是搞DNA品种的，未研究过RNA 肿瘤病毒，尽管他的整个DNA工作比起 RNA来要简单，但是它所取得的上述重大 成果是他被誉为特明和巴尔的摩的“研究 父亲”。

实验设计简单而巧妙：他们将合成DNA所需的 “原料”，即 A、T、C、G四种脱氧核苷酸，与 破坏了外壳的RSV一起在体外40℃的条件下温育 一段时间，结果在试管里获得了一种新合成的大 分子，它不能被RNA酶破 坏，但却可以被DNA 酶所分解，证明这种新合成的大分子是DNA。如 果用RNA酶预先破坏RSV的RNA，再重复上述的 试验，则不能获得这种大分子，说明 这个DNA大 分子是以RSV的RNA为模板合成的。这个实验有 力地证明了RSV中存在着一种依赖于RNA的DNA 聚合酶，即逆转录酶。在逆转录酶的作用 下，可 以用RNA为模版合成DNA。


1990年任洛克菲勒大学校长，并因为巴尔 的摩事件于1991年11月，辞去洛克菲勒大 学校长职务，于1994年回到麻省理工学院。 1997年到加州理工学院任校长 。 1999年凭借他对病毒学、分子生物学以及 免疫学的研究获得国家科学奖章。他还帮 助制定了人类基因组计划的联邦指导方针， 并积极推动对艾滋病的研究。



经过几年的努力，他们发现多瘤病毒和一种叫做 ＳＶ４０的病毒在受感染细胞中，引起各种各样 的调节变化，包括细胞DNA合成的激活作用、病 毒特异性抗原的产生等；他们知道构成病毒基因 的DNA是一个很小的环状分子。 提出问题：1、难道就是这样一个小圆分子引起了 新生物的转化？2、一旦最初的新生物发生在一个 细胞中的时候，病毒只是“击中”这个细胞？还 是在“跑步”？还是继续倍增或播种传代？ DNA的环状结构提示了杜尔贝科：它可以类似溶 原性细菌中的原噬菌（原噬菌体是指噬菌体的遗 传物质，级噬菌体的脱氧核糖核酸，又叫做噬菌 体ＤＮＡ）体那样，嵌入宿主的染色体DNA中。

癌基因的概念癌基因是指与癌症发生有关的基因。

癌基因的发现对于我们理解肿瘤发生机制和开发肿瘤治疗手段具有重要意义。

癌症是一类因基因突变引起的异常细胞增殖和恶性肿瘤的疾病。

正常情况下，人体的细胞按照一定的规律进行生长和分裂，而在癌症中，这个过程受到了异常基因的干扰。

癌基因就是指这些异常基因。

癌基因最早被发现是在20世纪60年代，通过研究人类恶性肿瘤细胞的染色体突变而得出的结论。

目前已经发现了许多种与癌症发生相关的癌基因，包括肿瘤抑制基因和促癌基因。

肿瘤抑制基因是指那些正常情况下抑制细胞生长和分裂的基因。

当这些基因发生突变或失活时，就会导致细胞无限制地增殖和生长，从而形成肿瘤。

常见的肿瘤抑制基因包括TP53、BRCA1、BRCA2等。

促癌基因是指那些正常情况下促进细胞生长和分裂的基因。

当这些基因发生突变或过度表达时，就会导致细胞异常增殖和生长，从而形成肿瘤。

常见的促癌基因包括RAS、MYC、EGFR等。

癌基因突变的发生可以通过多种途径引起。

一种主要方式是获得突变，即正常细胞的基因在后代中发生突变，使得基因的功能发生改变。

另一种方式是丧失基因功能，即正常细胞的基因在后代中丧失功能，导致细胞生长和分裂受到无所限制的控制。

癌基因突变可以通过多种途径被检测到。

一种常用的方法是使用基因测序技术对癌症患者的肿瘤组织进行基因组学分析，以发现其中的突变位点。

此外，还可以使用蛋白质表达水平、DNA甲基化等方法来研究癌基因突变的影响。

癌基因的发现对于癌症的治疗具有重要意义。

通过研究癌基因，我们可以了解癌症发生的机制，帮助我们寻找新的治疗靶点。

例如，一些特定类型的癌症患者可能存在某些癌基因的突变，我们可以针对这些突变设计靶向治疗药物，以抑制肿瘤生长和扩散。

此外，癌基因的发现还可以帮助我们预测癌症的风险和预后。

通过检测人们体内的癌基因突变，我们可以评估他们患某种特定癌症的概率，并据此采取预防性措施，如定期筛查和改变生活方式。

细胞生物学发展史上的故事细胞是微小的，细胞生物学所面对的第一个实际问题是如何才能看见细胞。

在17世纪，显微镜的发明第一次是细胞成为可见的物体。

以后几百年内关于细胞的一切知识都是用这种简单装置发现的。

光学显微镜的发展依赖玻璃透镜制造技术的改进。

1665年Robert Hooke 向伦敦皇家学会报告他曾经观察一片软木，发现它由大量小腔室组成，他称这些腔室为“cells”。

“cell”这个名词沿用至今。

细胞的发现得益于光学显微镜的研制和发展。

第一台显微镜是荷兰眼镜商詹森(Hans Janssen)在1604年发明的。

■ 1665年，英国的物理学家胡克用自己设计并制造的显微镜观察栎树软木塞切片时发现其中有许多小室，状如蜂窝，称为"cella"，这是人类第一次发现细胞，不过，胡克发现的只是死的细胞壁(图1-1)。

胡克的发现对细胞学的建立和发展具有开创性的意义，其后，生物学家就用"cell"一词来描述生物体的基本结构。

■ 1674年，荷兰布商列文虎克(Anton van Leeuwenhoek)为了检查布的质量，亲自磨制透镜，装配了高倍显微镜(300倍左右)，并观察到了血细胞、池塘水滴中的原生动物、人类和哺乳类动物的精子，这是人类第一次观察到完整的活细胞。

列文虎克把他的观察结果写信报告给了英国皇家学会，得到英国皇家学会的充分肯定，并很快成为世界知名人士。

谁首先发现了细胞，罗伯特·虎克还是列文虎克？约有200年，直到19世纪，光学显微镜才开始广泛用来考察活细胞。

细胞生物学明确作为一门学科出现是一个渐进的过程，许多人为此做出了贡献。

最早认识到活细胞各结构作用的是Rudolf Brown。

他研究兰科和萝摩科植物细胞，发现了细胞核。

Rudolf Brown于1833年指出，细胞核是植物细胞的重要调节部分。

德国植物学家Matthias Schleiden于1838年发表了著名论文“论植物的发生”，指出细胞是一切植物结构的基本单位。

• 4 基因变异假说认为肿瘤细胞具有很高的突变
• 5）Lengauer等实验结果表明非整倍体
确实可以导致细胞基因组不稳定，与 Duesberg的实验结果一致，最近他们 的数学模型表明细胞转化前首先发生非 整倍体核型然后才发生抑癌基因的变异； • 6）推测并证实非肿瘤性永生化细胞的永 生化机制也是通过染色体的重新分组而 获得的，是非整倍体核型并且是癌前细 胞。
第一个证明细胞癌基因具有致瘤能力的实验robertweinberg实验室开始的20世纪70年代末80年代初癌基因理论获得的实验支持1975年美国伯克力大学bruceames发明了用细菌筛选化学致突变物质方法简单有效现在被称为为ames实验检测了成千上万种化学物质发现大部分致突变物质是致癌物虽然致癌物不一定完全是致突变物质但是似乎为基因突变学说提供了坚实的依据
•
•
基因突变学说
• 1975年美国伯克力大学Bruce Ames发明了用细菌
筛选化学致突变物质方法，简单有效，现在被称 为为Ames实验，检测了成千上万种化学物质，发 现大部分致突变物质是致癌物，虽然致癌物不一 定完全是致突变物质，但是似乎为基因突变学说 提供了坚实的依据。 参考文献可以在pubmed用Ames BN作者检索
非整倍体就一定能导致肿瘤发生？
• 由于大多数肿瘤细胞是多倍体，一般介于3倍
体和4倍体之间，这提示可能存在一个上限； 而一些肿瘤为近2倍体，因此也可能存在一个 下限。因此Duerberg等认为在特定的范围内 非整倍体才可能导致肿瘤产生，超过上限或者 低于下限都不可能使肿瘤产生。
非整倍体假说虽然在逻辑上能 够比较全面地解释有关肿瘤方 面的问题，但是事实证据呢？
•
非整倍体与肿瘤发生
• 基因突变假说认为肿瘤的产生是由

第二节 原癌基因与疾病 一、 原癌基因与高血压 二、 原癌基因与动脉粥样硬化
5
三、 原癌基因与心肌肥厚 四、 原癌基因与恶性肿瘤
6
② 急性粒细胞白血有 c-myb 扩增。 ③ 皮肤鳞癌有 H-ras、胰腺癌有 K-ras 扩增、胃癌有 N-ras 扩增等。 ④ 食管癌有 c-erbB 扩增。 4 插入诱变 (insertional mutagenesis)
基因组的长末端重复序列（LTR）含有启动子和增强子，当其插入或整合到原 癌基因的附近诱发这些基因由低表达变为高表达。
原发性肝癌中，乙型肝炎病毒（HBV）整合在肝癌细胞内细胞周期素 A 基因附 近使其 mRNA 水平明显升高，可能参与肝癌的发生。
五、癌基因编码的蛋白及其功能 ㈠ 与生长因子及其受体有关的癌蛋白
1 与生长因子有关的癌蛋白：p28sis-PDGF;p30int-2-FGF 2 与生长因子受体有关的癌蛋白:p60erbB-1-EGFR;p110kit-PDGFR;
染色体定位：首数字：染色体号；q：长臂；p：短臂；其后，第一个数字：染色体 区；第二个数字：染 色体带。如c-abl: 9q34,位于第9号染色体长臂、第3区、第4带
二、 原癌基因的分类 ㈠ sis族：编码生长因子，包括sis;int-2等 ㈡ erbB族：编码生长因子受体，包括erbB-1;erbB-2;fms;kit;ros;mas等 ㈢ src族:编码酪氨酸蛋白激酶(TyrPK)，包括src;abl;yes;fes;fgr;lyn等 ㈣ ras族：编码小蛋白，包括H-ras; K-ras; N-ras;等 ㈤ raf族:编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Ser/ThrPK)，包括raf;mos;crk;pim-1等 ㈥ myc族：编码转录因子结合蛋白，包括myc;fos;jun等

癌基因理论的创立2012/12/24 谢蜀生/科学网博客分享：导读人类对癌症的认识经历了漫长的过程，从最初认识到环境因素的致癌作用，到发现第一个病毒癌基因、细胞癌基因以及发现抑癌基因，一直到1985年，癌基因理论被生物医学各个领域的科学家广泛接受，并成了癌生物学研究的主流。

早在公元前400年，希波克拉底（Hippocrates）就把那些从乳腺癌中辐射出来，长而粗的血管类比作螃蟹的脚爪。

在希腊文中癌被称为Karkinoma，在拉丁文中开始用Cancer表达，并沿用至今。

对癌症产生的原因的认识，经历了一个漫长的过程。

最初人们观察到外在的环境因素可以诱发癌症。

1761年，英国医生约翰希尔（J．Hill）首次指出，吸鼻烟会引起鼻癌。

1775年，波特（Percival Pott）发表一份报告，指出英国裸体清扫烟囱的工人，由于频繁接触煤焦油，而阴囊癌的患病率特别高。

人们同时也观察到，过度暴露于阳光的人和操作X-线的工作人员，皮肤癌的发病率也明显增加。

这些早期关于环境中的化学、物理因素可以致癌的观察，被以后的实验研究所证实。

1908年，克吕纳通过X-线照射小鼠成功地引发了皮肤癌。

1915年，日本的山极胜三郎用煤焦油刺激兔耳，也引发了皮肤癌。

1930年，肯纳韦（Kennaway）等证明，煤焦油中的致癌化学物质是二苯并蒽。

后来的研究证明，人工合成的二苯并蒽也能致癌。

这是第一次确定一种结构清楚的致癌化合物。

病毒癌基因的发现虽然上述的观察和研究都证明，外在的化学、物理因素确实能诱发癌症，但长期以来它们是如何引起细胞癌变的机理仍一无所知。

20世纪初，一个偶然的事件开启了病毒与癌关系的新领域，导致了一系列癌生物学研究中传奇般的重大发现。

1909年美国纽约长岛的一位农场主带着一只左胸肌上长了肿瘤的珍贵鸡种，来到洛克菲勒研究所，希望找到治好鸡肿瘤的办法，以拯救他农场中患同样肿瘤的其它鸡。

洛克菲勒研究所的研究员劳斯（Francis Peyton Rous），对此很感兴趣。

癌症的起源学说
癌症的起源涉及多种因素，而科学家们提出了多种学说来解释癌症的发生。

以下是一些常见的癌症起源学说：
●基因突变学说：这是最为广泛接受的癌症起源学说之一。

该学说认为，癌症是由细胞
基因突变引起的。

突变可能是遗传性的，也可能是在个体的一生中积累的。

这些突变可能导致细胞失去正常的生长和死亡控制机制，最终导致癌细胞的不受控制增殖。

●基因组不稳定性学说：这一学说强调细胞染色体和基因组的不稳定性。

染色体异常、
结构变异或失误差异可能导致癌细胞的发生。

这种不稳定性可能是由于DNA修复机制的缺陷、环境因素或其他影响。

●肿瘤抑制基因失活和癌基因激活学说：这一学说指出，癌症的发生可能是由于肿瘤抑
制基因的失活和癌基因的激活。

肿瘤抑制基因通常抑制细胞的不受控制增殖，而癌基因则可能推动细胞的异常增殖。

●免疫系统逃逸学说：免疫系统逃逸学说提出，癌症细胞能够逃避免疫系统的监测和攻
击，从而允许它们在机体内生长。

这可能涉及到癌细胞表面抗原的变异，使其难以被免疫系统识别。

●环境因素和生活方式学说：环境因素，如吸烟、暴露于致癌物质、饮食习惯等，以及
生活方式因素，如缺乏运动、饮食不健康，都被认为与癌症的发生有关。

这一学说强调了外部因素对癌症风险的贡献。

需要注意的是，这些学说并不是相互排斥的，实际上，癌症的发生通常是多因素相互作用的结果。

科学家们在持续的研究中努力深化对癌症起源的理解，以便更好地预防和治疗这一疾病。

ABioCell
（三）癌基因理论的确立 1、Peyton Rous and Rous sarcoma virus 、
ABioCell
Born in Taxas in 1897 1900 getting B.A from John Hopkins university 1909 Rockfeller Institute, the lab for cancer research 1910 at the age of thirty,Rous foundfoundRous sarcoma virus
ABioCell
3、人类的正常核型 、 A组：1-3号染色体，大的中着丝粒染色体 号染色体， 组 号染色体 B组：4-5号染色体，大的亚中着丝粒染色体 号染色体， 组 号染色体 C组：6-12， X号染色体， 号染色体， 组 ， 号染色体 D组：13-15号染色体，中等大小带有随体的近端着 号染色体， 组 号染色体 丝粒染色体 E组：16-18号染色体，较短的中着丝粒或亚中着丝 号染色体， 组 号染色体 粒染色体 F组：19-20号染色体，短的中着丝粒 号染色体， 组 号染色体 G组：21，22 ，短的带有随体的近端着丝粒染色体， 短的带有随体的近端着丝粒染色体， 组 ， Y号染色体， 号染色体， 号染色体
ABioCell
2、 抑癌基因 、 通常用2或 个字母编码 个字母编码， 通常用 或3个字母编码，有时也介入蛋白质产物的大小 Rb—retinoblastoma 视网膜母细胞瘤 Bcl-2—B-cell lymphoma B淋巴细胞瘤 淋巴细胞瘤 P53—编码的蛋白质分子量 编码的蛋白质分子量53KD,又称 又称TP53 编码的蛋白质分子量 又称 3、基因的蛋白产物 、 在其分子量前面加P， 在其分子量前面加 ，或与基因相同的代码加蛋白字样 ras产生的蛋白 产生的蛋白:ras蛋白 P21 蛋白, 产生的蛋白 蛋白

第一节癌基因正常机体内，细胞增殖由两大类基因的编码产物调控。

一类是正调节信号，促进细胞生长和增殖，阻碍细胞的终末分化，支持细胞存活；另一类为负调节信号，抑制增殖、促进分化、促进细胞程序性死亡。

两类信号在细胞内的效应相互拮抗，维持平衡。

目前认为，肿瘤的发生发展正是这些编码细胞增殖、分化、凋亡调控信号以及DNA 损伤修复蛋白的基因发生改变，导致细胞增殖调控失衡的结果。

癌基因和肿瘤抑制基因是从基因角度阐述肿瘤发生和发展的分子机制而形成的重要理论（图23-1），为肿瘤的分子靶向治疗奠定了基础。

图23-1 癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡，导致细胞恶性变的原因有：①控制细胞增殖的原癌基因活化或肿瘤抑制基因失活；②促细胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增强；③DNA修复基因失活，使突变在细胞内积累，并且累及到调节细胞增殖及细胞凋亡的基因。

这些基因中某一基因的单一突变所致肿瘤发生的几率较小，数种相关基因突变的积累最终将导致肿瘤发生、发展与转移。

本章主要阐述癌基因和肿瘤抑制基因的基本概念，说明它们在肿瘤中所发生的突变及其意义。

此外，简要介绍重要的细胞增殖信号生长因子的概念和作用。

第一节癌基因癌基因( oncogene)是基因组内正常存在的基因，其编码产物通常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。

癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌变）的重要原因。

一、癌基因的基本概念癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被鉴定。

后来的研究发现，这些基因原本就存在于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又被称为细胞癌基因( cellular oncogene，c-onc)或原癌基因( proto-oncogenes，pro-onc)。

存在于病毒中的被称为病毒癌基因(virus oncogene，V-OIIC)。

癌基因及其表达产物是细胞正常生理功能的重要组成部分，癌基因所编码和表达的蛋白质在正常条件下并不具致癌活性，因此最初“癌基因”的定义显然是不全面的，容易产生误解。

癌基因研究历史：揭示生命之癌的秘密癌症，这一令人生畏的疾病，自古以来便伴随着人类。

然而，对癌症本质的探索和理解却经历了一个漫长而曲折的过程。

癌基因的研究历史，可以说是人类不断挑战未知、探索生命奥秘的缩影。

一、癌基因的初步发现癌基因研究的起点可以追溯到20世纪初。

当时，科学家们发现了一些与癌症发生有关的基因，这些基因被称为癌基因。

最初的癌基因是在一些致癌病毒中发现的，它们能够通过插入或整合到宿主细胞的基因组中，导致细胞异常增殖和癌变。

这一发现为后来的癌基因研究奠定了基础。

二、癌基因与抑癌基因的深入研究随着分子生物学和遗传学的发展，科学家们对癌基因的研究逐渐深入。

他们发现，癌基因并不仅仅存在于致癌病毒中，还存在于正常细胞的基因组中。

这些癌基因在正常情况下处于休眠状态，但在某些条件下，如辐射、化学物质等因素的刺激下，它们会被激活并导致细胞癌变。

同时，科学家们还发现了一些与癌基因相互作用的抑癌基因。

抑癌基因能够抑制细胞的异常增殖，从而防止癌症的发生。

然而，当抑癌基因发生突变或失活时，细胞的增殖就会失去控制，导致癌症的发生。

三、癌基因与信号通路的研究随着研究的深入，科学家们发现癌基因和抑癌基因并不是孤立存在的，它们通过复杂的信号通路相互关联，共同调控细胞的生长、分化和凋亡等过程。

这些信号通路的异常激活或失活，往往与癌症的发生和发展密切相关。

例如，Wnt信号通路、MAPK信号通路、PI3K/Akt信号通路等都是与癌症发生和发展密切相关的信号通路。

科学家们对这些信号通路的研究，不仅有助于揭示癌症的发病机制，还为癌症的治疗提供了新的思路和策略。

四、癌基因研究的现状和未来展望目前，癌基因研究已经取得了显著的进展。

科学家们已经发现了许多与癌症发生和发展相关的癌基因和抑癌基因，并深入研究了它们的调控机制和信号通路。

这些研究成果为癌症的诊断和治疗提供了重要的理论依据和实践指导。

然而，癌基因研究仍然面临着许多挑战和未知。

致癌基因的发现与功能研究在人类的癌症发病率中，致癌基因是一个重要的因素。

致癌基因（oncogenes）是在某种情况下发生突变而成为癌症的基因。

这些基因能够使细胞增殖、分化和凋亡的速度发生改变，使细胞获得持续增殖和无限制增殖的能力，同时使原本应该凋亡的癌细胞得以生存下来，造成癌症发生。

本文将介绍致癌基因的发现与功能研究。

1. 致癌基因的发现在20世纪70年代中期，人类第一个致癌基因ras就被发现，这个基因是一个GTP酶，通过调节细胞增殖来影响细胞的正常生命周期。

此后，继续的研究发现了越来越多的致癌基因，如myc、HER2、BRAF等。

在致癌基因的发现中，基因突变是重要的因素之一。

基因突变可以使得一个本来正常的基因变成致癌基因。

例如，ras基因突变使它失去GTP酶的正常调控，导致细胞增殖的持续和无限制增殖，这就是其发挥致癌作用的原因之一。

而在人体中，这种基因突变可能由自然突变、毒物影响、放射线等各种因素引起。

还有其他的基因改变机制可以导致致癌基因的产生，如染色体的易位、转座等。

这些基因改变机制可能是自发的，如免疫系统中的V(D)J重组机制，也可能是由化学药物和放射线等引起的。

2. 致癌基因的功能致癌基因的作用取决于它的型式和基因本身的功能。

从细胞增殖的角度来看，致癌基因大致可以分为两类：一类是促进细胞增殖的基因，另一类是抑制细胞增殖的基因。

对于促进细胞增殖的致癌基因，它们的功能可以通过活化信号转导通路来实现，例如PI3K通路、Ras/Raf/MEK/ERK通路、JAK/STAT通路等。

当这些通路被致癌基因激活时，它们会导致细胞增殖加速。

这种增殖模式是癌症常见的机制。

相反，抑制细胞增殖的致癌基因被称为抑癌基因。

这些基因如TP53、RB1、BRCA1、BRCA2等，它们通过减缓细胞增殖、诱导细胞凋亡、防止DNA损伤等方式来保护细胞免受癌症侵害。

然而，当这些基因突变时，它们会失去它们原本的功能，从而促进癌症的发生。

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抑癌基因失活与肿瘤发生
• Rb基因 • P53基因 • P16基因 • 肿瘤发生的多基因协同学说
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• 表明：滤液中含致病原，可传播肿瘤。
• 1932年，Shope发现，野生棉尾兔的皮肤肿瘤 也可借助无细胞滤液传播。
• 肿瘤进展：开始，癌细胞处于“休眠”状态， 被化学因子、病毒等唤醒后，变的无法无天。
• 病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞滤液中含 的是病毒。
• 劳斯(Rous)，获1966年诺贝尔生理学和医学奖
• 即原癌基因(proto oncogene)：未激活的 癌基因，促进正常细胞生长、增殖、分 化、发育等
• v-onc 与c-onc的不同
– V-onc无内含子 – 外显子有微小差别 – V-onc常出现碱基取代或缺失等突变
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癌基因家族
• 据基因结构和功能特点分为：
– src家族：abl、fes、fgr、fps、fym、kck等， 编码产物多具有蛋白酪氨酸激酶活性
– Rb基因在细胞周期调控中的作用 – P53基因在细胞周期调控中的作用 – WT1基因
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癌基因恶性激活的机制
• 原癌基因点突变 • 原癌基因基因获得外源启动子而激活 • 原癌基因甲基化程度降低而激活 • 原癌基因的拷贝数增加而激活 • 基因易位或重排使原癌基因激活

Rcf.
67 66 266 295 296 71.72
Nenroblastomas Glioblastomas Mammary carcinoma
N-myc c-crbB1(EGFR) c-crbB2(HER2)
c-myc
Cyclin D1
Up to 50X
Up to 30X
297
201
13
三、癌基因分类：
1
存在于细胞内有自主增殖能力的遗传单位。
编码有生物学功能的多肽或RNA序列的核
酸序列（一般是 DNA 序列）。包括 DNA 编码区 和多种调节“元件”。
2
癌基因：简单讲所有被引进正常细胞后能使其转化为 肿瘤的基因。 肿瘤抑制基因：突变或缺失而功能失活后使正常细胞 转化为肿瘤的基因。 调整基因：这是一种能控制肿瘤细胞在体内扩散的基 因，其作用方式是阻止恶性细胞的转移、入侵正常组 织，或削弱恶性细胞抗拒免疫系统的能力。
9 22 5’ q11.2 22q11.2 9q34 abl 3’ 5’ q34 der 9 Der (22) Ph’ DNA RNA Protein
abl
9q34 22q11.2
3’
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5．基因扩增
染色体一定区域DNA的许多次复制造成大量拷贝
(1) 均匀染色区(Homogeneously staining region, HSR)：被复制的DNA 串联排列在染色体的同一位置。 (2) 双微染色体(Double minute chromosomes)：被复制的DNA呈细小 成对的染色体样结构。
env LTR
Protooncogene “captured” from host cell genome
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癌基因（oncogene）一般可定义为某种基因，它的异常表达或表达产物的异常直接决定细胞恶性表型的产生。

抑癌基因或称抗癌基因（anti-oncogene）与肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)属同义词，是指某种基因当其受阻抑、失活、丢失、或其表达产物丧失功能可导致细胞恶性转化；反之，在实验条件下，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。

一、癌基因的发现现已知道在肿瘤发生中，作为环境因素的病毒、化学致癌物和射线，它们作用于机体内的靶分子都是DNA，在研究肿瘤病毒如何使宿主细胞转化和研究肿瘤DNA能否使培养的经两条实验途径中，殊途同归，发现了癌基因，早在本世纪初，Rockefeller研究所的Rous 医生将鸡肉瘤组织匀浆后的无细胞滤液皮下注射于正常鸡，发现可以引起肿瘤，可惜当时对病毒还缺乏认识，直到五十年代才重新发现原来致瘤的因素是病毒，并以Rous医生的名字命名为罗氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma V irus ,RSV）。

1975年，Bishop从RSV中分离到第一个病毒癌基因src，该基因编码分子量为60kDa的磷蛋白质，以pp60src表示。

1976年Stehelin以实验证明正常鸡成纤维细胞基因组中存在有与病毒癌基因src的同源序列。

此后陆续发现许多禽类和鼠类病毒部基因也有类似情况，即宿主细胞基因组中含有病毒癌基因的同源序列，称之为细胞癌基因（c-oncogene,c-onc）。

那么，v-onc与c-onc的关系如何？这可从二者结构的比较和逆转录病毒感染宿主后的生活史或复制周期两方面加以分析。

首先，从结构上看c-onc是间断的，这是真核基因的特点，即有内含子因而基因的跨度较大。

然而v-onc却是连续的，没有内含子，所以基因跨度较小，以v-onc和c-src为例如图22-1。

再从逆转录病毒感染宿主细胞后的复制周期（图22-2）分析。

图22-1 c-src和v-src结构的比较图22-2逆转录病毒正常复制周期主要步骤不难看出，v-onc原本不是病毒的基因，而是动物细胞正常基因的一个复本。

遗传基因理论的创立者一一摩尔根遗传基因理论的创立者一一摩尔根1910年，美国生物学家摩尔根创立了染色体一一遗传基因理论，由此细胞遗传学有了坚实的基础。

1866年，就在孟德尔发表豌豆遗传论文那年，摩尔根诞生了。

他的父亲担当过美国驻外领事，家庭生活非常优裕。

青少年时代，摩尔根喜爱游历自然风光，在游历中产生了对大自然的无限喜爱，从而使他后来走上了探究生物神秘之路。

1886年20岁时，摩尔根考入霍普金斯高校讨论院读讨论生，主要讨论生物形态学。

他比较了四种水中无脊椎动物的形态变化，的确了它们的种属，写出了《论海蜂蛛》的论文，获得了博士学位。

1900年春天，荷兰的德弗里斯、德国的柯伦斯和奥地利的皇歇马克通过试验，各得意出了和当年孟德尔豌豆遗传机理一样的结论。

他们为发表论文查阅过去的文献时，都发觉了孟德尔那尘封土埋的论文。

赞叹之余，他们在各自的论文中，都把发觉生物遗传机理的荣誉让给孟德尔，并把各自的工作说成是对孟理论的证明。

从而，蒙在孟德尔论文上的尘土被拂去了，珍宝重新放射出了光辉。

这不仅使孟德尔的大名马上传遍的世界，而且使他奠基的遗传学象一株新笋一样拔地而起。

此前，细胞学取得的一系列成就，为这时遗传学的飞速进展奠定了基础。

自从施莱登和许旺创立细胞学之后，人们接连发觉了细胞里的原生质，发觉了体积约为细胞非常之一的细胞核，发觉一切细胞都是细胞分裂自生的。

1879年，德国生物学家弗莱明又发觉，用碱性莱胺染料可把透亮的细胞核内的微粒状物质染色，观看细胞分裂全过程。

他用这种方法看到了细胞分裂的“电影”：先把微粒状的染色质聚成丝状，再把这丝状物分成数目相同的两半，形成两个细胞核，生成两个细胞。

因此，弗莱明把细胞分裂叫做有丝分裂。

1888年，德国生物学家瓦尔德尔把弗莱明的染色质叫做“染色体”，始终使用至今。

人们还发觉，每种动植物的细胞里都有特定数目的染色体。

在细胞分裂之前，染色体数目先增加一倍，因而分裂后的细胞能形成和母细胞数目一样多的染色体。