头孢药物及中间体

合成头孢菌素类抗生素的新型中间体—— 3-氯甲基-△3-头孢烯的开发及工艺研究1. 前言1929年弗来明发现青霉素后已经过去60多年了,但是，因为青霉素及头孢菌素等β-内酰胺类抗生素对细菌特有的细胞壁生物合成所具有的特异性抑制作用，所以作为抗菌活性强、副作用少的优异的感染症治疗药物显示出很好的治疗效果。

特别是头孢菌素类抗生素，因其比青霉素类抗生素具有更广的抗菌谱，从而占据着当今化疗药物的中心地位。

以前，这些头孢菌素类抗生素都是以由发酵产物——头孢菌素C （Cep-C ）制得的7-氨基头孢酸（7-ACA ）作为唯一的合成中间体，对其C3及C7位侧链进行化学改造所合成的（图1）。

图1 β-内酰胺类抗生素然而，作为7-ACA 原料的头孢菌素C ，与同样采用发酵方法且可大量生产的青霉素相比，其发酵产率低，故缺乏经济适用性。

再者，近年来在寻求更广抗菌谱、积极研制开发新型抗生素的进程中，期望得到能够引入更为复杂的化学改造基团、并可提高收率以及降低成本等多种要求的新型中间体。

青霉素和头孢菌素基本骨架的碳原子数以及β-内酰胺环周围的立体化学效应大抵相同，通过有效利用青霉素的β-内酰胺环，可以转换成头孢菌素的母核。

基于以上观点，很多药物研究工作者研讨了从青霉素向头孢菌素的化学转变，Morin(1963)等人建立了利用青霉素-S-氧化物的热开环制备7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA ）的工业制备方法；但是，尚未建立可在C3位甲基上引入人们期望进行化学改造的、能起重要作用的官能基团的工业化方法。

本研究课题组根据以上要求，通过反复研究，终于确立了由廉价、易得的青霉素制备可以作为合成中间体且适用性很广的3-氯甲基33CO 2H 32231青霉素（Pc ）Pc-V:R=PhOCH 2COPc-G:R=PhCH 2CO7-ADCACeP-C :R=HO 2CCH(NH 2)(CH 2)3CO 7-ACA :R=H头孢菌素（CeP ）1GCLE-△3-头孢烯衍生物（GCLE ）的工业技术。

头孢类抗生素及中间体发展浅析[摘要]头孢类抗生素在我国临床上有着十分广泛的应用，作者根据多年的实际经验针对头孢类抗生素及中间体发展进行阐述。

[关键词]头孢类；抗生素；中间体；发展。

一、前言目前,抗生素的发展已经经历了三个阶段，在不同阶段抗生素的种类和效果也不相同，这就需要不同的化工原料和中间体，抗生素在临床上的应用效果也十分明显。

二、概述头孢菌素是目前临床上应用最广泛、最重要的一类抗感染药物。

头孢菌素与青霉素同属β-内酰胺类抗生素，较青霉素具有高效、低毒、抗菌谱广、无过敏反应、可以口服、品种多等优点，从而受到各国制药业的普遍重视。

目前具有重要临床应用价值的头孢菌素产品，多是以7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）为中间体，加上适当的侧链而生产的。

目前工业化生产均以青霉素为原料，采用化学法酯化、扩环、脱酯和裂解去侧链得到。

利用青霉素扩环酶使青霉素扩环得到头孢类化合物，再去除其7位侧链得到7-ADCA，这种方法被认为是可以取代化学法、成本低、污染低的良好替代方法。

但是，由于天然扩环酶的底物是不能大量生产的青霉素N，而对于其他的能大量生产的底物像青霉素G等的转化率很低，不足以进行工业生产。

所以，利用技术手段对青霉素扩环酶进行酶学改造，提高催化青霉素G的效率，是实现7-ADCA生物转化的关键性节点。

此外，为了避开已有的专利保护，在工业化生产中也应使用活性高的扩环酶突变体。

如果我们通过定向改造能够得到催化青霉素G、活性高的扩环酶，不仅能够打破国外的专利垄断，也能为我国带来良好的经济利益和环境效应。

临床上，β-内酰胺类抗生素是应用最广、使用最多和评价最高的一类抗生素。

青霉素和头孢类抗生素是β-内酰胺环的抗生素中最为重要的两类抗生素，这两类抗生素都有一个四元的β-内酰胺环，β-内酰胺类抗生素主要作用于细菌的细胞壁，使细菌不能合成细胞壁，造成细菌破裂而死亡。

随着青霉素的大量使用，人们也慢慢发现了它的一些不足，青霉素抗菌谱相对比较窄、致病菌耐药性、对酸不稳定、不能口服等，这时头孢类抗生素应运而生。

头孢说明书:头孢是头孢类抗菌药的总称，头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。

切勿在饮酒前后使用。

极易出现休克，晕厥，老年人甚至会有生命危险。

常用的约30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四、五代。

在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份额，而其相关中间体也连带着表现出可观的市场潜力。

头孢类抗生素中销量最大的品种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢哌酮和头孢呋辛(酯)等，相应的中间体包括7-ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、HO-EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐(SIMA)以及氯磺酸异氰酸酯等。

第一代：头孢噻吩钠、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫脒、头孢克罗、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林、头孢替唑。

第二代：头孢呋辛钠、头孢呋辛酯、头孢孟多、头孢克洛、头孢替安、头孢美唑、头孢丙烯、头孢尼西、头孢雷特。

第三代：头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢替坦、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢地嗪、头孢噻腾、头孢地尼、头孢特仑、头孢拉奈、拉氧头孢、头孢布烯、头孢米诺、头孢罗齐。

第四代：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑喃。

第五代：头孢洛林、头孢吡普等。

第一代第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。

从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。

不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。

但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。

头孢类无菌原料药及医药中间体项目可行性研究报告1 总论1.1 项目背景1.1.1 项目名称头孢类无菌原料药及医药中间体项目1.1.2 建设单位1.1.2.1 建设项目基本情况建设单位名称：**药业集团**制药有限公司企业类型：有限责任公司公司地址：**经济开发区法人代表：**联系人：**（**）电话：**1.1.2.2 建设单位概况**药业集团**制药有限公司是某药业集团的全资子公司。

某药业集团为主要从事第三代头孢类抗生素生产的专业制药企业，是集研究、开发、商业生产为一体的头孢类抗生素的专业企业，是中国最具规模的头孢类无菌原料药及制剂的生产企业之一。

集团拥有符合GMP 要求的高标准生产厂房12000余平方米，培养了一批具有研究、生产、管理头孢类抗生素先进科学知识和丰富实践经验的工程技术员工队伍。

在头孢类医药产品的生产方面有着多年的丰富经验，集团生产的头孢曲松钠和头孢噻肟钠产量居全国第一。

本集团产品质量可靠、疗效显著，在国内外市场都享有广泛销路和良好声誉。

集团始终致力发展先进技术、提高生产效率、保证一流的产品质量，努力跻身世界知名药品制造商行列。

1.1.3 项目建设的理由和必要性自改革开放以来，我国的医药产业以平均18%的速度高速增长了18年，2002年总产值达到了3300亿元，这其中，抗生素药品的发展更是日新月异，发展得特别快。

在抗生素历史上，二十世纪三十年代青霉素的发现，标志着抗生素辉煌的开始，五十到七十年代青霉素进入成熟期，成为全球对付各种感染的最有效和最常规的武器。

八十年代至今，青霉素进入后成熟期，新青霉素结构改造及新药推出的步伐明显放缓和缩小。

六十年代发现了比青霉素更稳定、更有效和更低敏性（药物过敏）的头孢类抗生素，它的横空出世，是人类对付感染的第二个黄金时期。

二十世纪八十年代是头孢类抗生素发展最快的时期，从第一代至第四代，从国内至国外，头孢类抗生素均排在各种抗生素用药总额的第一位。

国内目前形成了相当大的头孢类原料药需求缺口，国家海关商品编码中全部8种头孢类抗生素原料药、中间体，在2002年其进口数量上占全部抗生素原料药的87.27%，进口金额上占91.86%的比重。

头孢类无菌原料药及医药中间体项目头孢类抗生素是一类广泛应用于临床的抗生素，包括头孢菌素、头孢氨苄、头孢噻肟、头孢呋辛等多个种类。

由于头孢类抗生素具有广谱杀菌作用、耐药性较低等特点，因此广受医生和患者的欢迎，对于治疗感染性疾病有着重要的作用。

头孢类抗生素使用的原料药和中间体是该类药物生产过程中的重要组成部分，其质量和纯度直接影响到最终制剂的疗效和安全性。

因此，头孢类无菌原料药及医药中间体项目的研发和生产具有重要的意义。

头孢类无菌原料药主要是指用于制备头孢类制剂的纯化原料，一般具有较高的纯度和稳定性。

无菌生产是指在无菌条件下生产、包装和储存药物，以确保药物的无菌性。

因此，头孢类无菌原料药的生产流程需要严格控制所有环节的无菌条件，以确保产品质量的稳定性和可靠性。

头孢类医药中间体是制备头孢类无菌原料药的关键中间产物，通常通过化学合成的方式获得。

这些中间体的纯度和结构确定了最终产品的质量和性能。

在中间体的生产中，需要进行合适的反应、纯化和分离等工艺步骤，以获得高纯度的中间体。

首先，需要进行头孢类抗生素品种的筛选和确定。

不同的头孢类抗生素具有不同的适应症和药理作用，因此需要根据市场需求和临床应用的需要，选择合适的品种进行开发和生产。

其次，需要进行合适的合成工艺的开发和优化。

头孢类抗生素的合成工艺一般比较复杂，需要经过多步反应和纯化步骤才能得到最终产品。

因此，需要通过反应条件、溶剂、催化剂等方面的优化，提高合成过程的产率和纯度。

另外，需要进行工艺的控制和优化。

头孢类无菌原料药及医药中间体项目中的生产工艺需要进行严格的控制和优化，以确保产品的纯度、稳定性和无菌性。

需要关注原料的质量控制、反应条件的控制、工艺参数的优化等方面，降低生产过程中的不确定因素。

最后，需要进行产品的质量控制和分析方法的建立。

头孢类无菌原料药及医药中间体的质量控制需要建立合适的分析方法和技术规范，通过对产品的纯度、相关物质和微生物指标等方面的检测，确保产品符合标准要求。

紧缺医药中间体——7-ADCA
7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸（简称7-ADCA）是一种重要的头孢类抗生素半合成的中间体，在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美酯和头孢羟氨苄等药物，这些药物都是市场用量较大的抗生素。

现国内只有花药自行生产头孢菌素，其余依赖进口，而由于发达国家对环保日益重视，正在逐渐减少医药中间体的生产，近年来7-ADCA严重短缺。

科研人员经多年攻关，采用以青霉素工业盐为原料，经氧化、保护、扩环、水节、酶裂解等5步反应，以接近70%的总收率得到7-ADCA，产品质量国内领先。

年产75吨7-ADCA，设备投资250万元，总装机容量400kw，需配备1吨锅炉，年销售额5000万元，年利润1000万元以上。

2021年头孢类抗生素医药中间体及原料药行业分析报告2021年2月目录一、行业概况 (6)1、化学原料药及医药中间体介绍 (6)2、化学原料药类别 (7)（1）按来源分类 (7)（2）按功效和用途分类 (7)3、医药中间体的类别 (8)4、药品质量管理制度 (8)5、国家药品标准制度 (9)6、药品定价管理制度 (9)7、药品集中采购制度 (9)8、药物一致性评价 (10)二、行业主管部门、监管体制、主要法律法规和政策 (11)1、行业主管部门及监管体制 (11)2、行业主要法律法规及政策 (12)（1）行业主要法律法规 (12)（2）行业监管体制 (13)（3）行业主要产业政策 (15)3、产业政策的影响 (17)（1）一致性评价 (17)（2）药品上市许可持有人制度 (17)（3）“4+7”带量采购 (19)（4）限抗政策 (20)三、行业发展概况 (20)（1）市场规模 (21)（2）发展特点 (22)①产业亟待优化升级 (23)②业务规模稳定 (23)③竞争激烈 (23)④区域集中 (23)2、原料药 (24)（1）市场规模 (24)①全球市场规模情况 (24)②国内市场规模情况 (25)（2）发展特点 (27)四、行业主要壁垒 (27)1、技术壁垒 (27)2、环保壁垒 (28)3、投资规模壁垒 (29)4、客户开发壁垒 (29)五、衡量核心竞争力的关键指标 (29)1、医药中间体 (29)2、原料药 (30)六、影响行业发展的因素 (31)1、有利因素 (31)（1）医药及医药中间体行业得到国家产业政策的有力支持 (31)（2）全球药物消费市场宏观环境发生变化，药物市场规模将稳步增长 (31)（3）国际分工的深化将使中国作为全球医药中间体生产基地的地位更加巩固 (32)（1）制剂药品降价压力可能向上游医药原料药及中间体厂商传导 (32)（2）国家对环境保护标准的不断提高增加了企业生产成本 (32)七、行业经营模式，周期性、区域性和季节性特征 (33)八、行业主要企业情况 (34)1、山东金城医药集团股份有限公司 (34)2、普洛药业股份有限公司 (34)3、齐鲁制药有限公司 (34)4、石药控股集团有限公司 (34)5、山东鲁抗医药股份有限公司 (35)6、哈药集团股份有限公司 (35)7、华药控股有限公司 (35)8、健康元药业集团股份有限公司 (35)9、河北合佳医药科技集团股份有限公司 (36)AE-活性酯是头孢菌素类侧链中间体，其与不同头孢母核中间体（即主链）如7-ACA、7-ADCA、7-AMCA、7-ANCA 等结合可形成不同的头孢菌素，主要用于生产产品如头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢吡肟，头孢他美酯，头孢泊肟酯，头孢唑肟钠等。

基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展1. 引言1.1 研究背景头孢类药物一直以来都是临床上常用的抗菌药物，其中包括了头孢菌素、头孢噻肟等。

而氨基噻肟酸作为头孢类药物的重要中间体，在医药领域中具有着重要的研究意义和应用前景。

研究发现，氨基噻肟酸的合成路径对于头孢类药物的制备至关重要，而且合成路线的优化可以提高氨基噻肟酸的制备效率和产率。

针对头孢类药物中间体氨基噻肟酸的合成研究已经成为当前研究的热点之一。

目前，关于氨基噻肟酸的合成研究已经取得了一定的进展，但在合成方法的优化以及反应条件的控制方面仍存在一些问题。

深入研究氨基噻肟酸的合成路径，并探索更高效、更绿色的合成方法，将有助于提高头孢类药物的生产效率和质量，促进相关药品在临床中的应用。

部分对于头孢类药物中间体氨基噻肟酸的研究起到了重要的指导作用，同时也为未来的研究提供了重要的参考依据。

1.2 研究意义头孢类药物中间体氨基噻肟酸是一类重要的有机合成化合物，具有广泛的应用价值和发展前景。

其合成研究对于开发新型头孢类药物，提高药物合成效率和减少成本具有重要意义。

氨基噻肟酸是头孢类药物的关键结构单元之一，对药物的药理活性和生物利用度起着决定性的作用。

研究氨基噻肟酸的合成途径和方法，可以为开发更有效的头孢类药物提供基础支持。

随着医药行业的不断发展和进步，对于药物的绿色合成和环保生产的要求也越来越高。

研究头孢类药物中间体氨基噻肟酸的合成方法，可以为药物生产提供更加环保、高效的合成途径，降低生产成本，减少废弃物和有害物质的排放，符合现代制药工业可持续发展的要求。

深入探究氨基噻肟酸的合成研究，对于促进头孢类药物产业的发展和医药行业的进步具有重要的意义。

2. 正文2.1 氨基噻肟酸的结构与功能氨基噻肟酸是一种重要的有机化合物，其化学式为C4H6N2O2S，具有噻唑环和羧基的结构。

氨基噻肟酸在医药领域具有广泛的应用，特别是作为头孢类药物的中间体。

其主要功能包括抗菌、抗病毒、抗肿瘤等，具有较强的生物活性。