骨髓微环境影响调节性T细胞促进血液恶性肿瘤发展的研究进展

doi:10.3969/j.issn.1000鄄484X.2021.05.024

骨髓微环境影响调节性T细胞促进血液恶性肿瘤发展的研究进展

安田丽摇李亮亮淤摇赵摇丽摇(兰州大学第一医院血液科,兰州730000)

摇摇中图分类号摇R392郾9摇摇文献标志码摇A摇摇文章编号摇1000鄄484X(2021)05鄄0635鄄08

淤兰州大学第二医院血液科,730030。

作者简介:安田丽,女,在读硕士,主要从事造血调控与白血病发病

机制方面的研究,E鄄mail:2212744863@qq.com。

通信作者及指导教师:赵摇丽,女,博士,教授,主任医师,主要从事

造血调控与白血病发病机制研究,E鄄mail:zhaoli@lzu.edu.cn。[摘摇要]摇骨髓微环境对血液恶性肿瘤发生和发展具有保护作用,存在多种免疫抑制细胞,如调节性T细胞(Tregs)。

Tregs具有独特的免疫抑制作用,因其参与肿瘤免疫逃逸成为抗肿瘤免疫治疗的重要靶点。白血病、多发性骨髓瘤等血液恶性

肿瘤患者骨髓中Tregs水平升高,并与疾病进展及预后呈负相关。骨髓微环境中存在多种促进Tregs免疫功能抑制的因素,通

过诱导Tregs扩增、存活及趋化等增强Tregs免疫抑制功能,促进肿瘤发生发展。通过抑制或阻断对Tregs具有促进作用的因

素可逆转Tregs的免疫抑制功能。本文将对血液恶性肿瘤骨髓微环境中相关基因、细胞因子、免疫细胞和趋化因子对Tregs的

影响进行综述,为今后以Tregs为靶点的免疫治疗提供新途径。

[关键词]摇调节性T细胞;骨髓微环境;免疫治疗

ProgressoninfluenceofbonemarrowmicroenvironmentonregulatoryTcells

promotingdevelopmentofhematologicalmalignancies

ANTian鄄Li,LILiang鄄Liang,ZHAOLi郾DepartmentofHematology,theFirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou

730000,China

[Abstract]摇Bonemarrowmicroenvironmentisarefugefordevelopmentandprogressionofhematologicalmalignantcells,and

thereareavarietyofcellswithimmunosuppressivefunctions,includingregulatoryTcells(Tregs)郾Tregshaveunique

immunosuppressiveeffectsandbecomeanimportanttargetforanti鄄tumorimmunotherapybecauseoftheirinvolvementinimmuneescape

oftumors郾Inhematologicalmalignanciespatientssuchasleukemiaandmultiplemyeloma,levelofTregsinbonemarrowisincreased

andnegativelycorrelatedwithdiseaseprogressionandprognosis郾Manyfactorsinbonemarrowmicroenvironmentcanpromoteimmuno鄄

suppressiveeffectofTregs,enhanceimmunosuppressivefunctionofTregsfrommultipleaspectssuchasinducingtheexpansion,survival

andchemotaxisofTregs,therebypromotingdevelopmentoftumors郾Byinhibitingorblockingthesefactorsthathaveapromotingeffect

onTregscanreverseimmunosuppressivefunctionofTregs郾Inthispaper,wewillrevieweffectsofrelatedgenes,cytokines,immunecells

andchemokinesonTregsinbonemarrowmicroenvironmentofhematologicalmalignancies,andprovideanewapproachfor

immunotherapytargetingTregs郾

[Keywords]摇RegulatoryTcells;Bonemarrowmicroenvironment;Immunotherapy

摇摇骨髓微环境由多种造血细胞、非造血细胞、胞外

基质和其他信号蛋白组成,可为造血干细胞提供与

分化、凋亡等刺激信号隔离的屏障,还可阻止干细胞

过度增殖,防止肿瘤发生。骨髓微环境一旦发生紊

乱,对血液恶性肿瘤的发生发展将产生重要影响。

研究表明,白血病患者骨髓微环境免疫应答有助于

白血病干细胞扩增,促进白血病发展[1]。血液系统

肿瘤患者骨髓微环境中聚集较多的免疫抑制细胞,

其中以CD4+CD25+CD127low/-表型为特征的调节性T细胞(regulatoryTcells,Tregs)具有独特的免疫抑

制作用,通过抑制微环境引发肿瘤免疫逃逸,与血液

肿瘤发生发展密切相关。急性白血病、多发性骨髓

瘤等血液肿瘤患者骨髓中Tregs水平增高,且与肿

瘤进展及预后呈负相关[2鄄6]。抑制Tregs是肿瘤免

疫疗法的方向之一,因此多种化疗药物、疫苗、免疫

检查点抑制剂等应用与临床,但仍具有一定局限性。

研究发现,血液恶性肿瘤,骨髓微环境中一些因素可

增加Tregs免疫抑制功能,阻碍靶向Tregs的免疫治

疗,进而促进肿瘤发生发展。据报道,转录因子(Helios)、衰老基因(miRNA、SENEX)、长非编码

(lnc)RNA胰岛素受体前体长非编码RNA胰岛素

受体前体(longnoncodingRNAlnc鄄insulinreceptorprecursor,INSR)、T细胞共刺激分子配体(ICOSL)、

增殖诱导配体(APRIL)、IL鄄33、IL鄄35、TGF鄄茁、IL鄄2、·536·安田丽等摇骨髓微环境影响调节性T细胞促进血液恶性肿瘤发展的研究进展摇第5期IL鄄10、VEGF、IL鄄17、间充质干细胞、树突状细胞、趋

化因子CCL22、CXCL12等可促进Tregs的免疫抑制

功能,从诱导Tregs分化、扩增、存活及迁移等方面

影响Tregs功能,通过抑制或阻断以上促进因素可

逆转Tregs的免疫抑制功能。因此,阐明影响Tregs

的多种因素及其作用机制可为血液恶性肿瘤以Tregs为靶标的免疫疗法提供新思路。

1摇基因对Tregs的影响

1郾1摇lnc鄄INSR通过增强Tregs分化促进免疫抑制摇

lncRNA于大部分人类基因组转录,并通过转录前、

转录中或转录后调控作用在人类癌症和先天性疾病

的发展中发挥关键作用[7]。WANG等[2]采用高通

量转录组筛选提取儿童急性T淋巴细胞白血病患

者骨髓中CD4+T细胞,并分析lncRNA在与白血病

相关免疫微环境中的潜在功能和机制,证明了与免

疫抑制相关的lnc鄄INSR在急性淋巴细胞白血病患

者中增加,同时定位于细胞膜和细胞质的lnc鄄INSR

促进Tregs分布并降低细胞毒性T淋巴细胞水平导

致肿瘤生长。

通过与INSR直接结合,lnc鄄INSR阻断了INSR

泛素化位点,导致INSR和PI3K/AKT信号通路异常

激活从而诱导抑制性免疫微环境,在白血病微环境

中诱导肿病侵袭。PI3K相关信号传导途径缺失损

伤Tregs活化,抑制PI3K/AKT信号可抑制Tregs产

生。在T细胞调节期间,T细胞受体信号通过PI3K/AKT控制Foxp3表达,表明该信号传导网络

可调节CD4+T细胞中Foxp3表达[8]。进一步表明

lnc鄄INSR通过增强Tregs分化促进免疫抑制。

白血病患者免疫功能存在缺陷,原因为可溶性

因子和免疫检测点分子激活免疫抑制通路,Tregs抑

制抗肿瘤免疫细胞功能,从而促进癌症进展。因此lncRNA可能成为与儿童T鄄ALL相关的免疫微环境

有效治疗靶标。

1郾2摇miRNA调节Tregs增殖摇miRNA是在真核生

物中发现的一类内源性具有调控功能的非编码RNA,由20~25个核苷酸组成,主要在转录后水平

调节mRNA表达。研究发现,胸腺细胞中miRNA

缺乏导致胸腺、脾、淋巴结中Tregs数减少[9]。

Dicer、Drosha是miRNA产生过程中重要的酶,通过

建立TregsDicer或Drosha缺失小鼠模型,发现小鼠

均出现致死性早发性淋巴细胞增多症,表明无论是

去除Dicer还是Drosha,Foxp3表达均受到抑制。Tregs所释放的抑制分子、诱导基因、颗粒蛋白酶B

(GzmB)分泌减少,导致Tregs抑制功能明显下降。因此miRNA是影响Tregs发挥正常生理功能的重

要因素[10]。有多种miRNA被提出与Tregs增殖、生

长及功能有关,其中在Tregs中高表达的有miR鄄155、miR鄄146a、miR鄄10a、miR鄄95等,低表达的有

miR鄄20、miR鄄19a/b、miR鄄106b、miR鄄24、miR鄄145等,

这些miRNA对Tregs的影响及调节机制仍处于探索

阶段。在血液肿瘤及其他实体肿瘤中,深入研究miRNA对Tregs的免疫抑制功能对免疫治疗开发具

有重要作用。

1郾3摇SENEX保护Tregs发挥免疫抑制效应摇衰老

基因SENEX位于4号染色体长臂(4q31郾23),全长2901bp,编码含663个氨基酸残基、分子量约

75kD的蛋白,SENEX编码的蛋白在细胞信号转导

通路中起重要作用,主要调节细胞形态、迁移、黏附、

吞噬和细胞生长发育等,并通过调节基因转录控制

细胞生长周期、衰老和凋亡[11]。pRb和p53通路是

其最重要的2个中央控制节点,决定细胞增殖还是

活化衰老和凋亡。衰老基因SENEX诱导的应力性

衰老(stressinducedprematuresenescence,SIPS)具有

抗凋亡和免疫抑制效应。研究发现,SENEX基因可

能通过活化p16INK4A/Rb途径诱导SIPS保护Tregs[12鄄13]。而Tregs又是诱导AML细胞逃逸机体

抗肿瘤免疫应答的关键因素[14];采用RT鄄PCR检测

AML不同阶段SENEX基因的表达,结果显示,在初

诊AML患者骨髓中SENEX基因表达显著增高,完

全缓解后表达降低,复发时再度升高,提示SENEX

基因保护Tregs与AML发生发展密切相关[14]。推

测衰老基因SENEX是促进AML免疫逃逸的机制之

一,但SENEX信号通路在AML中的具体作用机制

有待进一步研究。

2摇细胞因子对Tregs的影响

2郾1摇ICOSL的表达直接诱导Tregs扩增摇Tregs依

赖于细胞内信号转导T细胞受体、共刺激分子和细

胞因子的刺激发挥免疫抑制作用。诱导型T细胞

共刺激分子(inducibleT鄄cellcostimulator,ICOS)为CD28共刺激分子家族成员,与ICOS配体

(inducibleT鄄cellcostimulatorligand,ICOSL)结合维

持持久的免疫反应。肿瘤组织中的Tregs在其表面

表达ICOS,ICOS/ICOSL轴在Tregs功能发挥中起关

键作用,并通过激活磷酸肌醇3鄄激酶/AKT途径促

进Tregs分化[15]。ICOS共刺激CD4+T细胞有利于

促进Th2细胞因子,如IL鄄4、IL鄄10和IL鄄13[16]。

HAN等[3]发现AML患者骨髓中存在高水平的ICOS+Tregs,在肿瘤微环境中具有高度活性。AML·636·中国免疫学杂志2021年第37卷