药品生产数据可靠性管理9(PPT89页)

数据可靠性的危害
数据造假骗取产品上市
• 临床数据造假 • 药学资料造假
数据可靠性的危害
生产环节修改数据直接影响产品的质量
• 不合格数据篡改为合格 • 选择性使用数据 • 凭空编造数据
案例：欣弗事件（克林霉素磷酸酯注射液 ）
数据可靠性的危害
对产品质量带来潜在隐患
• 计算机系统权限设臵 • 审计追踪功能 • 补签记录
2、MHRA（英国药监机构）：
(4)数据审核 d、审核必须进行书面记录。 e、如果数据审核发现错误或遗漏时应采取的措施，对数据的 修正或澄清应符合GMP方式进行，使用 ALCOA 原则，提供 修正所涉及的原始记录的可见性和审计追踪的追溯性。
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数据可靠性的法规要求
2、MHRA（英国药监机构）：
(5)数据管理要求 a、数据必须重建程序应考虑数据关键性和法规要求。关键数 据如上市许可申报数据、稳定性等要长期保存；另至少有2-3 年数据必须可以及时恢复用于趋势分析或现场检查。
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数据可靠性的法规要求
3、WHO： ➢ 2015年9月发布“WHO数据与记录质
量管理规范指南（草案）” ➢ 数据完整性指南：良好的数据和记录
规范
数据可靠性的法规要求
4、FDA
2016年4月14日美国FDA 发布《数据可靠性和CGMP合规行业指南》 （草案），帮助制药企业确保数据完全、一致和准确。指南草案包括 关于数据完整性的18个问答，以及涉及药品生产质量管理规范 （CGMP）有关数据的术语定义。FDA认为数据完整性问题是21 CFR 211规定的基本GMP问题，而不是新问题。ALCOA原则所有重要元素 都在21 CFR 211中有其监管依据。在指南中FDA对于每一条问答中的 具体要求都给出了CGMP条款参考。
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数据可靠性的法规要求
（二） GMP（2010年版）
1、质量体系 第八条：质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证
系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。
第十条 药品生产质量管理的基本要求：
(六)生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录 (七)批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、 便于查阅。
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数据可靠性的法规要求
2、MHRA（英国药监机构）：
(5)数据管理要求 b、对电子方式产生的原始数据可以进行纸质或 PDF 格式保 存，但必须显示数据的留存过程，以包括所有原始数据、源数 据、相关审计追踪和结果文件。通过软件/系统运行的设置标 准确认，如 LC分析方法、积分参数等。
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数据可靠性的法规要求
2、MHRA（英国药监机构）：
(6) 数据保存 a、由纸质形式生产的原始数据 (或真实复制本）可以采用如 扫描方式保留，但需保证该复制的完整性并经过确认。 B、数据和记录保留应保证能保护记录被蓄意或无意篡改或丢 失。
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数据可靠性的法规要求
2、MHRA（英国药监机构）：
(6) 数据保存 c、必须有安全控制来保证记录在整个保留期间的数据完整性， 并在适当时进行验证。 d、数据/记录存档应严格控制（落锁），保证其不能在未被察 觉和审计跟踪的情况下被篡改或删除。记录在整个保留期间内 可以被恢复和读取。
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数据可靠性的法规要求
2、MHRA（英国药监机构）：
(2)计算机系统用户权限管理 a、应全面使用进入权限控制的功能，并保证人员只具有与 完成其工作职能相当的操作权限。 b、有不同的个人权限登录层级，并保证获得关于用户进入 级别的历史信息。 c、不能接受采用相同登录名和密码。 d、系统管理员权限应根据组织机构的规模和属性而限于最 少人数。
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数据可靠性的法规要求
2、MHRA（英国药监机构）：“数据可靠性工业指南” （2015.1发布） (1)基本要求
数据必须符合 ALCOA 原则： A -- 可追踪至产生数据的人 L -- 清晰、在数据的整个生命周期内均可以获得，必要时能永久保存 (如长达 30年） C -- 同步 O -- 原始（或真实复制）: 可根据原始数据对数据生产的整个活动进行重现 A --准确性
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数据可靠性范围
（三）生产环节
生产过程中的数据也是追溯药品质量的关键，从生产指 令到物料的领取、投料、物料平衡、成品入库、洁净度监测、 工艺验证、设备验证、清洁验证等产生的一系列数据是否真 实，同样是数据可靠性的关注点。
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数据可靠性范围
（三）生产环节
关注点： 1、药品生产处方及处方量是否与工艺规程一致，是否添加了处 方之外的物料； 2、灭菌条件及过程的一致性； 3、批生产记录和批包装记录中原料、关键辅料、直接接触药品 的包装材料、标签等实际用量或实际产量的数据来源，损耗的来 源；
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数据可靠性范围
（五）职能科室
在药品生产质量管理中，生产、质量、工程、人事、办公室、 财务等部门只要与药品生产的某个环节有关联，会产生对药 品生产质量管理有联系的数据，也是数据可靠性要求的范围。 特别是使用计算化管理的科室。
对于不规范的企业，生产、质量、工程、人事、办公室 等部门负责人的材料及计算机更容易发现问题。
数据可靠性范围
（四）检验环节
检验环节的数据较多，涉及到原辅料、药包材的进厂 检验，水系统、空气净化系统的验证与日常监测，成品 的检验，稳定性考察等方面，在数据可靠性方面关注的 更多。
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数据可靠性范围
（四）检验环节
关注点： 1、计算机系统的管理权限，方式方法等； 2、标准品对照品购进、储存、使用等发票\数量\批号等信息 的一致性； 3、各种检验仪器的图谱、使用记录、台账等相关信息的一 致性； 4、检验人员的技术水平及检验方法掌握的熟练程度等。
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数据可靠性的定义
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数据可靠性提出的背景
Ø国际形势的需要 Ø注册核查凸显数据不可靠 Ø药害事件频发的首因 Ø药品安全监管的有力抓手
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数据可靠性的危害
在产品生命周期的不同阶段，会带来不 同形式的风险；数据可靠性问题出现的 越早，危害越大。
产生数据可靠性问题的原因不同，也会 带来不同程度的风险。
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数据可靠性范围
（三）生产环节 关注点： 4、无菌药品药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔，非 无菌液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程在规定时间 完成； 5、中药提取的条件； 6、物料流转台帐是否齐全并可追溯； 7、生产设备是否在生产工艺规定的参数范围内运行； 8、计算机系统的管理设置等。
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数据可靠性的法规要求
2、MHRA（英国药监机构）：
(3)审计追踪 a、计算机系统用于捕获、处理、报告或存储原始数据，系统 设计应能保持提供全面审计追踪功能，能显示保存之前的原始 数据与对数据进行的所有更改，能显示做这些更改的人、时间 和理由等记录。 b、用户不应具备修订或关闭审计追踪的能力。
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数据可靠性的危害
决策风险
• 监管者对企业和产品的科学判断，是建立 在企业诚信基础上的。
• 监管者看到的绝大多数材料都是企业提供 的，如果这部分材料的数据存在完整性问题， 那么对于产品有效性、安全性、质量稳定性等 所有的评估都是毫无意义的，甚至是错误的。
数据可靠性范围
（一）注册环节
最初的工艺设计、质量标准起草、生物等效性试验等的 数据。
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数据可靠性范围
（一）ห้องสมุดไป่ตู้册环节
1、处方摸索记录：包括处方筛选过程和筛选过程所做的检测 及图谱等。 2.质量研究记录：包括质量标准的建立和验证，以及稳定性 实验记录等。 3、仪器设备使用记录：液相、气相、天平、紫外等仪器的使 用记录，设备使用记录等。
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数据可靠性范围
（一）注册环节
4、工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设 备和仪器。 5、样品批量生产过程中是否制定样品生产工艺规程，工艺 规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否 一致。
2、MHRA（英国药监机构）：
(4)数据审核 需要一个描述对数据，包括原始数据的审核和批准的程序，并 有规定： a、数据审核必须包括对相关元数据的审核，包括审计追踪。 b、审计追踪审核应是日常数据审核/批准过程的一部分。 c、QA也应抽查审核相关审计追踪、原始数据和元数据，作为 自检的一部分
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数据可靠性的法规要求
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数据可靠性的法规要求
二、国内：
（一）《药品管理法》
第十条：除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品 标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生 产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药 品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。
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数据可靠性的法规要求
（一）《药品管理法》
第十一条 生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要 求。 第十二条 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检 验;不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市 人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制 的，不得出厂。 ……
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数据可靠性范围
（二） 物料环节
物料是药品生产的第一步，是源头，从物料供应商 审计到物料的购进、验收、入库、领用等环节，都会产 生大量的数据，这些数据的可靠性对药品的生产有着较 大的影响。
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数据可靠性范围
（二）物料环节 1、物料的购入票据、随货同行（清单）所载的数量、批号、 购入时间与入库账目的一致性； 2、取样记录所载信息的一致性； 3、货位卡显示信息与检验、生产等环节显示信息的一致性； 4、计算系统的管理，权限的设置等。（手工账目与电子数据 的符合性）
(3)审计追踪 d、QA应抽查审核相关审计追踪、原始数据和元数据，作为自 检的一部分，来保证与数据管理方针/程序的现行符合性。 e、对于没有审计追踪系统软件，只要能达到EU GMP指南附 录11 要求，可以用纸质追踪记录来证明到达同样目的，否则 在2017年底前要升级软件系统达到规定要求。