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“掌握凡人寿命”的基因——Klotho希腊神话中有命运三女神，她们掌管着人类的命运，克洛托（C l o t h o）负责纺织生命线，拉克西斯负责丈量、维护生命线，阿特洛波斯负责剪断生命线。
其中克洛托又被称作命运的守护神，是一位公正却富有同情心的神灵。
于是当科学家们发现了一种“掌握着人的生命线”的基因的时候就为它赋予了女神的名字——K l o t h o。
拥有如此浪漫名字的K l o t h o基因究竟是如何影响我们的寿命呢？今天就慢慢与君道来。
Klotho基因简介K l o t h o基因的发现可以说是一个意外。
当初科学家们本来是想要验证N a+-H+交换的增加会引起高血压的假说，从而开始制作N a+-H+交换体转基因小鼠。
结果在这个过程中却因为基因组的随机整合，转基因破坏了整合位点周围的内源性小鼠基因，而意外收获了一种类似人类衰老表型的小鼠，这种小鼠就被命名为K l o t h o小鼠。
后来这个被破坏的基因被鉴定出来并命名为K l o t h o[1-2]。
研究发现，拥有K l o t h o缺陷的小鼠在5-8周龄就会表现出早衰、肌肉和脂肪质量损失、胸腺过早退化、皮肤变薄、步态异常、不育、动脉硬化、骨质疏松、肺气肿、认知障碍、听力障碍、运动神经元变性等现象[2]，这些小鼠的寿命可缩短80%。
而过表达K l o t h o后能够延长雄鼠30.8%、雌鼠19.0%的寿命[3]。
此等少了不行，多则有益的基因，说它掌握着生命线的长度，还真是形象呢。
那它是怎么做到的呢？我们先从它的结构来看看吧。
Klotho的结构K l o t h o基因位于人类第13条染色体（13q12）上，全长50k b，由5个外显子组成。
通过选择性剪接，K l o t h o可以产生两种蛋白，一种为膜蛋白（主要在肾脏、胎盘、小肠和前列腺中表达），一种为循环蛋白（主要在大脑、海马、胎盘、肾脏、前列腺和小肠等组织中表达）。
其中膜蛋白形式也可以通过水解作用产生循环形式的蛋白。
klotho正常参考值范围Klotho是一种由KL基因编码的蛋白质，在人体中起着重要的生理功能。
正常参考值范围是指在健康人群中，Klotho蛋白质的含量应该处于一个正常范围内。
本文将详细介绍Klotho的功能、参考值范围以及与健康的关系。
Klotho蛋白质最早是在小鼠中发现的，随后研究人员发现人体也存在这种蛋白质。
Klotho蛋白质主要存在于肾脏、脑部和血液中，它在人体中的作用十分广泛。
首先，Klotho蛋白质与细胞信号传导有关，可以调节细胞的生长和分化，对维持细胞的正常功能起着重要作用。
此外，Klotho蛋白质还可以抑制氧化应激和炎症反应，减轻细胞受损程度，有助于维持机体的健康状态。
Klotho蛋白质的正常参考值范围可以通过测定血液中的Klotho蛋白质含量来确定。
目前，临床上常用的方法是采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)来测定血液中的Klotho蛋白质水平。
根据大量的研究数据，成年人的血液中Klotho蛋白质的正常参考值范围应该在300-1200pg/mL之间。
这个范围是通过对大量健康人群进行研究得出的，可以作为评估个体Klotho蛋白质水平的参考标准。
Klotho蛋白质的水平与人体的健康状况密切相关。
研究表明，Klotho蛋白质的水平与衰老过程和多种疾病的发生密切相关。
例如，一些研究发现，血液中Klotho蛋白质的水平与心血管疾病的发生和发展有关。
低水平的Klotho蛋白质可能增加动脉硬化、高血压和心脏病等心血管疾病的风险。
此外，一些研究还发现，Klotho蛋白质的水平与肾脏疾病、骨质疏松等其他疾病的风险也有关联。
然而，需要注意的是，Klotho蛋白质的参考值范围只是一个参考标准，不能单纯依靠这个数值来判断个体的健康状况。
因为Klotho蛋白质的水平在不同个体之间可能存在差异，受到多种因素的影响，如年龄、性别、遗传等。
因此，除了Klotho蛋白质的水平，还需要综合考虑其他因素来评估个体的健康状况。
Klotho基因多态性与衰老的相关性研究[摘要] 目的研究klotho基因多态性与中国汉族人群衰老的关系。
方法在482例（klotho基因（mim：604824）位于染色体13q12，包含5个外显子，跨越近50 kb的基因组dna，是一个衰老抑制基因[5]。
过表达klotho小鼠寿命延长；当敲除klotho后，小鼠（klotho-/-）表现出诸多衰老相关的表型，如寿命缩短、不育、动脉粥样硬化、皮肤萎缩、肺气肿、步态障碍、异位钙化、骨质减少/骨质疏松症、肺气肿、脑垂体异常和异常的钙代谢[6]。
在人群为基础的相关性研究中，klotho基因也相关于一些衰老的表型如骨质减少/骨质疏松，动脉硬化和钙异常[2]。
意大利的chianti研究发现klotho浓度是社区居住的老年人死亡率的独立预测因子[7]。
klotho基因和衰老相关通路insulin/igf-1信号通路相关，它可能通过对于氧化应激的抵抗而实现延迟衰老的功能[8]。
klotho作为一个辅因子增加klotho纤维母细胞生长因子（fgfr）复合体结合到fgf23的结合力[9]。
klotho基因的以kl-vs（f352v（rs9536314）和（c370s（rs9527025））位点为代表性的一些snp位点受到广泛研究。
在意大利中北部，对总共1089名（669名女性和420名男性）从19～109岁无血缘关系的个体进行的研究，将研究对象划分为3个年龄段-年轻组、老年组和百岁老人组。
比较klotho基因kl-vs等位基因频率，klotho的杂合子基因型在老人与青年对照组相比有显著的增加，而百岁老人和青年组之间无明显差异[10]。
在英国982名白种健康女性的研究发现klotho基因的4个snp位点-395 g–a，1110 g–a，1818 c–t，2298 c–t和白细胞端粒长度不相关[11]。
在韩国的的心血管病患者中观察klotho g-395a 和c1818t不同的多态表型对衰老的影响。
β-klotho基因
在老年痴呆症的影响
β-klotho 基因是一种编码蛋白质的基因，主要参与调节糖代谢和脂质代谢等多种生理过程。
研究发现，β-klotho 基因在很多疾病的发病机制中起到重要作用，包括老年痴呆症。
老年痴呆症是一种宫廷性神经退行性疾病，会导致智能衰退。
研究表明，在老年痴呆症中，β-klotho基因的表达下降，相关蛋白质也被抑制。
此外，研究还发现，老年痴呆症患者体内糖代谢失调、血浆脂蛋白水平异常，这些都可能与β-klotho基因表达水平下降有关。
因此，β-klotho基因对老年痴呆症的影响有很大。
一方面，它的表达水平下降可能使某些体内信号通路受到抑制，导致神经元功能减退；另一方面，它的表达水平下降可能导致糖代谢和脂质代谢失调，从而引起神经系统病变。
抗衰老蛋白Klotho对急性肾损伤中氧化应激反应的抑制作用研究进展高丽梅1，2，张紫怡1，2，覃志成11 山西医科大学第五临床医学院肾内科，太原030000；2 山西省肾脏病重点实验室摘要：Klotho是近年来发现的一种抗衰老基因，主要表达于肾脏，具有抗氧化、抗凋亡、抗炎等多重生物学效应。
急性肾损伤（AKI）是临床常见疾病，发病急且致死率高，极易进展为慢性肾脏病，甚至走向肾衰竭。
氧化应激是AKI 发病机制中的重要一环，而Klotho可通过多种信号转导通路减轻氧化应激，保护脏器免受损伤或延缓疾病进展，在不同病因导致AKI发生的过程中均具有肾脏保护作用。
研究显示，Klotho可通过激活叉头转录因子（FoxOs）、核因子红系2相关因子2（Nrf2）、环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）信号通路、减轻内质网应激、减轻线粒体功能障碍、促进促红细胞生成素受体（EPOR）表达等抑制氧化应激反应，从而减轻AKI。
关键词：Klotho；氧化应激；叉头转录因子、核因子红系2相关因子2、环磷酸腺苷/蛋白激酶A；内质网应激；线粒体功能障碍；急性肾损伤doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.35.027中图分类号：R692 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）35-0108-04急性肾损伤（AKI）是一组以急性肾功能减退为特征的临床综合征，具有高发病率、高病死率，是全球关注的卫生健康问题之一。
研究显示，氧化应激及其全身效应在AKI的发生发展中起着关键作用［1］。
因此，找到一种针对肾细胞氧化应激的调节剂，对预防或控制AKI的发生发展具有重要意义。
Klotho是1997年由KURO-O等［2］研究自发性高血压小鼠模型时发现的一种基因，当该基因缺陷时，实验小鼠会表现出生长缓慢、寿命缩短、血管钙化、骨质疏松等类似人类早衰的特征，其编码的蛋白为Klotho蛋白，分为膜型和分泌型两种。
Klotho与肾脏病研究现状及进展编者按：Klotho是一种新抗衰老基因，主要表达器官是肾脏（主要在肾脏远端小管上皮细胞）、脑部和甲状旁腺，分为膜型和分泌型，具有抗氧化、抗炎、抑制凋亡、抑制肾脏纤维化及抑制血管钙化等多种与肾脏病密切相关的生物学作用，因此，Klotho被认为是新发现的肾脏保护蛋白，本文主要围绕Klotho与糖尿病肾病、肾脏纤维化、慢性肾脏病、急性肾损伤和血管钙化等疾病的研究现状与进展情况，并对Klotho相关研究进行分析展望。
Klotho与糖尿病肾病由肾小管上皮细胞吸收的白蛋白诱导炎症并在促进糖尿病肾病（DKD）进展中起关键作用，尿白蛋白异常排泄已被证明是加速DKD进展的主要驱动因素。
已有研究证实白蛋白处理的HK-2细胞分泌的EV可以影响巨噬细胞的极化，从而促进DKD的发展，研究发现靶向巨噬细胞Klotho可以通过减少炎症来减轻DKD的进展，但是当前Klotho在调节巨噬细胞极化中的作用及其潜在机制尚不清楚。
考虑到尿EV-miR-199a-5p可能反映肾脏的炎症状态，未来通过阻断EV miR-199a-5p从肾小管上皮细胞向巨噬细胞或靶向巨噬细胞Klotho的传播,或成为治疗DKD的新方法。
Klotho与肾脏纤维化长期以来肾脏纤维化一直是国际肾脏病领域极其关注的研究热点，当前肾脏纤维化的诊断依赖肾活检，属创伤性检查，难以多次重复。
因此，寻找生物标志物，对发病过程进行无创而准确的动态监测是临床亟待解决的问题，分析尿液/血液中生物标志物可能是有效诊断肾脏病的新方法。
比如，分泌型Klotho蛋白在血液、尿液和脑脊液中都可以检测到，它在循环系统内作为一种体液因子发挥多种生物学功能，如抑制炎症、抗氧化、调控肾脏内离子通道以及抑制Wnt信号通路、抑制细胞凋亡和衰老等等，且Klotho蛋白表达水平与肾功能密切相关，这也为临床上肾脏疾病的诊断提供了全新的生物标志物。
遏制肾脏纤维化进展是所有人的愿望，急性肾损伤（AKI）后肾脏纤维化是目前学界的研究热点，研究发现，降低肾组织Klotho基因启动子甲基化率上调Klotho蛋白表达可以减轻AKI后肾脏纤维化，为寻找临床治疗新靶点提供新思路。
Klotho基因作用机制的研究现状甄江涛【摘要】Klotho基因是与衰老有关的基因，编码分泌型和膜型两种蛋白质，在全身多系统表达。
其表达产物可以作为糖苷酶水解TRPC-6发挥心肌保护作用，抑制心肌肥大并减少冠心病的发生；并可以作为循环因子抑制胰岛素样生长因子（IGF）发挥抗衰老作用，抑制转化生长因子（TGF）-β1发挥肾脏保护及抗肿瘤作用；作为FGF-23的共受体而对钙磷代谢产生影响。
Klotho基因表达的调节也非常复杂，但因其各个系统的抗衰老作用，越来越受到人们的关注。
%Klotho gene is associated with aging, encoding two kind of protein: membrane protein and secreted protein. It is expressed in multiple systems. The protein can act as aglycosidase and hydrolyze TRPV-6, in turn to inhibit myocardial hypertrophy and reduce the occurrence of coronary heart disease, it also act as circulating factor, inhibit insulin-like growth factor (IGF) and plays a role of anti-aging protein, inhibit transforming growth factor (TGF)-beta 1 to exert renal-protect anti-tumor effect;It modulate calcium/phosphorus metabolism as a co-receptor of FGF-23. The regulation of Klotho gene expression is very complex, but because of its anti-aging effect in various systems, more and more attention is paid to it.【期刊名称】《继续医学教育》【年(卷),期】2014(000)009【总页数】5页(P50-54)【关键词】Klotho;抗衰老【作者】甄江涛【作者单位】天津医学高等专科学校基础医学部，天津300222【正文语种】中文【中图分类】R34Klotho基因是由日本学者Kuro-o发现的，并被一系列实验证实与衰老相关。
探究长寿基因的功能及其在人类健康中的应用人类的寿命在不同的文化和社会环境中具有显著差异。
然而，身体健康和长寿对所有人来说都是重要的生命目标。
在这个目标中，长寿基因作为一个特殊的领域，已经成为一个非常热门的话题。
本文将探讨长寿基因的功能及其在人类健康中的应用。
1. 什么是长寿基因？长寿基因是会影响人体寿命的基因。
它们可以控制细胞老化和死亡的过程，从而延长细胞寿命，并进一步延长整个生物个体的寿命。
长寿基因在所有的生物中都存在，而在人类中发现的一些特殊基因，被称为长寿基因。
2. 长寿基因的功能？长寿基因的功能非常复杂。
在人类中已经发现的一些长寿基因包括：FOXO3、SIRT1、KLOTHO等。
这些基因在人体中如何独立或协同工作，仍需要更进一步的研究。
Foxo3是一个参与调节细胞的生长和死亡的转录因子。
研究发现，具有某些Foxo3等位基因的个体，在100岁时比普通人寿命更长。
Sirt1是另一个长寿基因，它参与调节许多重要的生物过程，包括能量代谢、DNA修复等。
如果Sirt1失活，会导致机体的许多生理机能失调，加速人体的衰老。
Klotho是一种在多种组织中表达的跨膜蛋白，特别是在肾脏、脑、卵巢和睾丸中。
研究表明，Klotho可以影响氧化应激、炎症反应等，并对细胞凋亡和自噬的调节具有重要作用。
因此，Klotho 可能对减缓衰老、维持健康生长以及抵御某些慢性疾病（如癌症）的发生具有潜在的作用。
3. 长寿基因的应用在生物医学领域中，长寿基因是一个热门的研究方向。
一些研究已经将长寿基因的应用扩展到了人类健康领域。
癌症药物研发研究表明，某些长寿基因可能与癌症的发生和发展有关。
因此，即使不与衰老或寿命有直接联系，研究长寿基因对于研究癌症的发病机理和研究新型癌症药物开发也非常有价值。
抗衰老长寿基因的潜在作用之一是延长生命。
虽然还没有完全理解长寿基因对人体寿命的影响，但是已经开始涉及一些潜在的方法来防止或减缓身体的自然衰老过程。
Klotho与肾脏疾病马振勇;田玖玲;刘克祥【摘要】Klotho基因是一种与衰老相关的基因,多种因素可调控其表达.Klotho通过基因表达,产生两种蛋白物质:一种是膜结合型蛋白,即膜结合受体;二种是分泌型蛋白,即体液调节因子.Klotho参与多种疾病的发生发展,Klotho基因对肾病、心血管疾病、癌症、高血压、神经系统疾病、代谢性疾病有重要意义.近年研究发现,Klotho与肾病关系密切,通过多种生物学功能保护肾脏.Klotho基因在急性肾损伤、高血压肾损害、糖尿病肾病、慢性肾脏病中起重要作用,且Klotho基因对慢性肾脏病的心血管损伤具有保护作用.研究证明,慢性肾脏病正是一种Klotho缺乏的状态,本文探讨Klotho对肾脏的保护作用.【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2017(039)020【总页数】4页(P3150-3153)【关键词】Klotho;急性肾损伤;高血压肾损害;糖尿病肾病;慢性肾脏病【作者】马振勇;田玖玲;刘克祥【作者单位】050800 河北省正定县,中国人民解放军白求恩国际和平医院256临床部;河北医科大学;050800 河北省正定县,中国人民解放军白求恩国际和平医院256临床部【正文语种】中文【中图分类】R692Klotho基因是一种与衰老相关的基因，是1997年日本人Kuro-o等在小鼠模型上发现的，Klotho 蛋白主要在肾脏及脑组织中脉络膜、甲状旁腺等组织中表达，尤其是肾皮质小管上皮细胞[1]。
大量研究证实，多种因素调控Klotho的表达。
通过基因表达，产生两种蛋白物质：一种是膜结合型蛋白，即膜结合受体；二种是分泌型蛋白，即体液调节因子，后者的表达明显高于前者。
Klotho 参与多种疾病的发生发展，Klotho基因对肾病、心血管疾病、癌症、高血压、神经系统疾病、代谢性疾病有重要意义。
Klotho基因缺陷可表现与慢性肾脏病、衰老相近的症状,如生长迟缓、生殖器官萎缩、免疫功能异常、骨质疏松、异位钙化、皮肤萎缩、动脉硬化、肺气肿、耳聋和角膜混浊、糖代谢异常等[2]。
图１ｌ（１和ＦＧＦ２３介导的骨一肾一甲状旁腺内分泌轴调节模式（引自：ＭａｋｏｔｏＫｕｒｏ一０．ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ。
２００９）７展望Ｉ（１是哺乳动物体内第一个高表达延长生命、低表达加速衰老的衰老抑制基因。
它同时具有配体、受体和酶的功能，有调节钙磷代谢、抗衰老、抗氧化、抗凋亡的作用并以此实现对脏器的保护。
但Ⅺ基因的许多问题还没有全面解决，如临床对多个早衰性冠状动脉疾病进行研究发现，其Ⅺ基因的表达并无异常ｍ】。
所以进一步对ｌ（１蛋白的具体信号转导通路的过程（其中涉及信号转导体及这些信号与其他衰老途径的关系）进行研究，有望在实践中通过对Ⅺ表达的调控对上述疾病提供一种新的治疗方法。
参考文献［１］Ｋｕｒｏ—ＯＭ，ＭａｔｓｕｍｕｒａＹ，ＡｉｚａｗａＨ，ｅｔａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍｏｕｓｅｋｌｏｔｈｏｇｅｎｅｌｅａｄｓｔｏａｓｙｎｄｒｏｍｅｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇａｇｅｉｎｇ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３９０（６６５５）：４５—５１２［２］ＫａｍｅｍｏｒｉＭ，ＯｈｙａｍａＹ，ＫｕｒａｂａｙａｓｈｉＭ，ｅｔａ１．Ｅｘ・ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＫｌｏｔｈｏｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｈｅｉｎｎｅｒｅａｒ［Ｊ］．ＨｅａｒＲｅｓ，２００２，１７１（１—２）：１０３—１１０［３］ＮａｇａｉＴ，ＹａｍａｄａＫ，Ｋ／ｍＨ．Ｃ，ｅｔａ１．Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎｉｍ・ｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｍｏｄｅｌｏｆａｇｉｎｇｌｄｏｔｈｏｇｅｎｅｍｕｔａｎｔｍｉｃｅ：ａｒｏｌｅｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＦａｓｅｂＪ，２００３，１７（１）：５０—２［４］ＡｎａｍｉｚｕＹ，ＫａｗａｇｕｃｈｉＨ，ＳｅｉｃｈｉＡ，ｅｔａ１．Ｋｌｏｔｈｏｉｎ－ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙｃａｕｓｅｓｄｅｃｒｅａｓｅｏｆｒｉｂｏｓｏｍａｌＲＮＡｇｅｎｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｃｔｉｖｉｔｙ，ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃＲＮＡａｎｄｒｏｕｇｈＥＲｉｎｔｈｅｓｐｉｎａｌａｎｔｅｒｉｏｒｈｏｒｎｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｃｔｓＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，２００５，１０９（５）：４５７—６６［５］ＡｒｋｉｎｇＤＥ，ＢｅｃｋｅｒＤＭ，ＹａｎｅｋＬＲ，ｅｔａ１．ＫＬＯＴＨＯａｌｌｅｌｅｓｔａｔｕｓａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｅａｒｌｙ—ｏｎｓｅｔｏｃｃｕｌｔｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＡｍＪＨｕｍＧｅｎｅｔ，２００３，７２（５）：１１５４－６１［６］ＸｉａｏＮＭ，ＺｈａｎｇＹＭ，ＺｈｅｎｇＱ，ｅｔａ１．Ｋｌｏｔｈｏｉｓａｓｅｒ－ｕｌｎｆａｃｔｏｒｒｅｌａｔｅｄｔｏｈｕｍａｎａｇｉｎｇ［Ｊ］．ＣｈｉｎＭｅｄＪ（ｒ：ｎｓｌ），】２６２００４，１１７（５）：７４２—７［７ｌＬｉＳＡ，ＷａｔａｎａｂｏＭ，ＹａｍａｄａＨ，ｅｔａ１．Ｉｍｍｕｎｏｌｌｉｓｔｏ－ｃｈｅｍｉｃａｌｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＫｌｏｔｈｏｐｒｏｔｅｉｎｉｎｂｒａｉｎ，ｋｉｄｎｅｙ，ａｎｄｒｅ—ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｏｒｇａｎｓｏｆｍｉｃｅ［Ｊ］．ＣｅｌｌＳｔｒｕｃｔＦｕｎｃｔ，２００４，２９（４）：９１—９［８］ＮａｔｈＫＡ，ＮｏｒｂｙＳＭ．Ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓａｎｄａ－ｃｕｔｅｒｅｎａｌｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．ＡｍＪＭｅｄ，２０００，１０９（８）：６６５—７８［９］ＭｉｔｏｂｅＭ，ＹｏｓｈｉｄａＴ，ＳｕｇｉｕｒａＨ，ｅｔａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｄｅｃｒｅａｓｅｓｌｄｏｔｈｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｍｏｕｓｅｋｉｄｎｅｙｃｅｌｌｌｉｎｅ［Ｊ］．ＮｅｐｈｒｏｎＥｘｐＮｅｐｈｒｏｌ，２００５，１０１（２）：６７—７４［１０】ＰａｄａｎｉｌａｍＢＪ．Ｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｃｕｔｅｒｅｎａｌｉｎ．ｊｕｒｙ：ａｐｃｍｐｅｃ—ｔｉｖｅｏｎｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｕｅｃ－ｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌ，２００３，２８４（４）：６０８—６２７［１１］ＨａｍｎａＹ，ＫａｓｈｉｈａｒａＮ，ＳａｔｏｈＭ，ｅｔａ１．ＡｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｒｅｎａｌｉｎｊｕｒｙｂｙｇｅｎｅｔｉｃｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎｏｆＫｌｏｔｈｏｇｅｎｅ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｉｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００７，１０４（７）：２３３１—６［１２］ＹａｍａｍｏｔｏＭ，ＣｌａｒｋＪＤ，ＰａｓｔｏｒＪＶ，ｅｔａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｂｙｔｈｅａｎｔｉ—ａｇｉｎｓｈｏｒｍｏｎｅｋｌｏｔｈｏ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００５，２８０（４５）：３８０２９—３４［１３］ＩｋｕｓｈｉｍａＭ，Ｒａｋｕ６Ｈ，ＩｓｈｉｋａｗａＫ，ｅｔａ１．Ａｎｔｉ—ａｐｏｐｔｏｔｉｃａｎｄａｎｔｉ——ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＫｌｏｔｈｏｏｎｖａｓｃｕｌａｒｅｎ・・ｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２００６，３３９（３）：８２７—３２［１４］ＫｕｍｓｕＨ，ＹａｍａｍｏｔｏＭ，ＣｌａｒｋＪＤ，ｅｔａ１．ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｇｉｎｇｉｎｍｉｃｅｂｙｔｈｅｈｏｒｍｏｎｅＫｌｏｔｈｏ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０９（５７４２）：１８２９—３３．［１５］ＲａｚｚａｑｕｅＭＳ，ＳｉｔａｒｓＤ，ＴａｇｕｅｈｉＴ，ｅｔａ１．Ｐｒｅｍａｔｕｒｅａｇｉｎｇ—ｌｉｋｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎｆｉｂｍｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ２３ｎｕｌｌｍｉｃｅｉｓａｖｉｔａｍｉｎＤ—ｍｅｄｉａｔｅｄｐｒｏｃｅｓｓ［Ｊ］．ＦａｓｅｂＪ，２００６，２０（６）：７２０—２［１６］ＫｏｈＮ，ＦｕｊｉｍｏｒｉＴ，ＮｉｓｈｉｇｕｅｈｉＳ，ｅｔａ１．Ｓｅｖｅｒｅｌｙｒｅ．。
·综述·系统医学SYSTEMS MEDICINE 系统医学2016年2月第1卷第2期关于Klotho基因的发现，最早来源于日本学者Kuro-o。
Kuro-o在一篇关于自发性高血压的研究报告中指出，Klotho基因与机体衰老具有某种相关性[1]。
他还进一步指出，klotho基因主要存在于肾脏及脑组织中，通过基因表达，产生膜结合受体和体液调节因子两种蛋白物质。
该研究报告提示，老鼠的机体内一旦缺乏Klotho基因，将出现类似于人体动脉粥样硬化、皮肤萎缩、骨质疏松等功能紊乱现象。
本研究旨在对Klotho蛋白在衰老、心血管疾病、肾损伤以及癌症中的影响进行探讨。
1klotho蛋白与临床疾病的相关性1.1klotho蛋白在抗衰老中的重要性以老鼠为例，一旦klotho缺失或突变，将出现与人体极为相似的衰老体征。
根据最新研究报告显示，在哺乳动物机体内，klotho蛋白的重要性尤为明显，据推测，该蛋白物质极有可能为抗衰老激素，而且，该蛋白物质出现缺失，人体立即呈现衰老趋势。
最近，我们对一位动脉粥样硬化患者进行检查时发现，该患者的血管内皮细胞内产生衰老症状。
因此，我们初步判断机体衰老可能与klotho蛋白缺失有关。
根据与衰老相关的β-半乳糖染色法提示：Klotho 对HUVEC的衰老起到了明显的抑制作用，而且，Klotho 对p53、p21的表达程度明显降低。
王健等人[2]指出，Akt 活性增强，将减少人体内皮细胞寿命；但Klotho基因存ｋｌｏｔｈｏ蛋白与疾病的研究进展孙俊1，周丁华21.山西医科大学第二临床医学院，山西太原030024；2.火箭军总医院肝胆外科，北京100088[摘要]klotho基因主要存在于肾脏及脑组织中，通过基因表达，产生两种蛋白物质：（1）膜结合型蛋白，即膜结合受体；（2）分泌型蛋白，即体液调节因子。
以上两种蛋白物质，均对心血管疾病起到显著的保护效果，其作用途径为调节机体相关元素代谢，比如维生素D，再比如钙和磷等元素。
·综述·Klotho在慢性肾脏病中的作用研究进展陈智渊1吴颖1马红珍2关键词Klotho；慢性肾脏病；综述Klotho基因由日本学者于1997年首先在小鼠模型中发现，它是一种与衰老有关的基因。
相关实验表明，Klotho基因缺陷的小鼠寿命缩短，并且表现出动脉钙化、皮肤和肌肉萎缩、骨质疏松等类似人类衰老的各种症状[1]。
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，其全球患病率为8%~16%，是继高血压、糖尿病之后最常见疾病之一[2]。
多项动物实验证实，Klotho基因缺陷是CKD进展和肾外并发症的致病因素，包括心血管疾病、甲状旁腺功能亢进和矿物质代谢紊乱等[3]。
因此，本文就Klotho在慢性肾脏病中的作用作一综述。
1Klotho的结构和功能特点Klotho基因位于人类第13号染色体上，其编码的α-Klotho蛋白（以下简称Klotho）是一种I型单程跨膜糖蛋白，可分为膜型和分泌型两种形式[4]。
膜型Klotho蛋白的胞外区又可被金属蛋白酶切割，作为可溶性Klotho释放到循环中。
膜型Klotho作为成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor23，FGF-23）的受体辅助因子，参与钙磷代谢的调节，维持矿物质稳态；可溶性Klotho以体液因子的形式在循环系统中发挥调节肾脏离子通道、抗氧化、抗凋亡等保护肾脏的作用[5]。
2Klotho与CKD的关系Klotho的主要表达部位是肾近端和远端小管、大脑脉络丛和甲状旁腺，而在人类和啮齿动物中，肾脏是Klotho基因和蛋白水平最高的器官[6]。
Hirokazu 等[7]对Klotho的人类活检组织进行染色观察，发现Klotho的mRNA表达从CKD早期阶段便开始下降，血清Klotho随CKD的进展而降低。
实验证明，5/6肾切除大鼠有蛋白尿、高血压、高磷血症和血管钙化等表现，而人类CKD患者也有相似的表现[8]。
Klotho的研究进展*常晋瑞1，△孙娜1南瑛1于玮1齐永芬2（1西安医学院基础医学部生理学教研室，西安710021；2北京大学医学部基础医学院生物活性小分子研究室，分子心血管学教育部重点实验室，北京100191）摘要Klotho是新发现的一种抗衰老基因，其表达受多种因素的调控，如活性肽降钙素基因相关肽、成纤维细胞生长因子2等可以上调Klotho表达，而肾素-血管紧张素、尿毒素、炎症反应与氧化应激则可下调Klotho表达。
Klotho蛋白有膜结合型和分泌型两种形式。
现有研究表明，Klotho参与了多种疾病的发生发展，包括血管钙化、动脉粥样硬化、高血压、肾病损伤、甲状旁腺功能亢进、糖尿病及肿瘤等。
本文就Klotho的表达调控及其与疾病的关系简要作一综述。
关键词Klotho；调节因子；疾病中图分类号Ｒ335；Ｒ332；Q74Ｒesearch Progress of Klotho CHANG Jin-Ｒui1，△，SUN Na1，NAN Ying1，YU Wei1，QI Yong-Fen2（1Department of Physiology，Basic Medical College of Xi＇an Medical University，Xi＇a n710021，China；Bioac-tive small molecules Laboratory，Basic Medical College of Peking University Health Science Center，Key La-boratory of Molecular Cardiovascular Science，Ministry of Education，Beijing100191，China）Abstract Klotho，a newly identified anti-aging gene，can be regulated by many factors，such as calcito-nin gene-related peptide，fibroblast growth factor2could up-regulate Klotho expression；whereas renin-angiotensin system，urinary toxins，inflammation and oxidative stress could reduce expression of Klotho．There are two forms of Klotho protein：membrane-bound Klotho and secreted Klotho．Existing studies showed that Klotho was involved in the development of many diseases，including vascular calcification，atherosclerosis，hypertension，kidney damage，hyperparathyroidism，diabetes and tumors．In this paper，the regulation of Klotho expression and its role in diseases are reviewed briefly．Key words Klotho；regulators；diseases1997年Kuro-o等在类似于人类衰老的小鼠模型上发现一种衰老相关基因，并采用古希腊神话中纺织生命之线的女神名字-Klotho命名［1］。
血清可溶性Klotho蛋白与终末期肾脏病患者认知功能的关系血清可溶性Klotho蛋白与终末期肾脏病患者认知功能的关系摘要：随着人口老龄化的加剧，终末期肾脏病（End-stage kidney disease，ESKD）患者也越来越多。
已知终末期肾脏病会影响患者的认知功能，而最近的研究表明，血清可溶性Klotho蛋白（sKlotho）对于维持大脑健康起到重要作用。
本文的目的是探究血清sKlotho与终末期肾脏病患者认知功能之间的关系。
通过检索PubMed、Web of Science等数据库，并应用包括“sKlotho”、“cognitive function”、“renal failure”等词语进行筛选，我们共获得了14篇文献。
其中9篇文献得出了血清sKlotho与认知功能之间的负相关，这说明血清sKlotho水平降低可能导致认知功能下降。
另外5篇文献的结果并未发现血清sKlotho与认知功能之间的相关性。
结论：本次综述调查发现血清sKlotho与终末期肾脏病患者认知功能呈现负相关。
由此，sKlotho可能成为预测和改善终末期肾脏病患者认知功能的新指标。
关键词：血清可溶性Klotho蛋白，认知功能，终末期肾脏病。
终末期肾脏病是一种常见疾病，患者存在着严重的肾功能损伤，需要通过透析或肾移植等治疗手段来维持生命。
除了肾功能受损之外，很多患者还存在认知功能的下降，这就直接影响其生活质量和生存期。
血清sKlotho蛋白是一种来自肾脏的多功能细胞因子，最近的研究表明，sKlotho可能通过多种途径对大脑健康起到重要作用。
因此，研究血清sKlotho与终末期肾脏病患者认知功能之间的关系，对于我们认识终末期肾脏病的机制、提高患者生活质量及寿命有着重要的指导意义。
本次综述共筛选出14篇文献，其中9篇文献得出了血清sKlotho与认知功能之间的负相关，而另外5篇文献则未找到两者之间的关系。
这说明血清sKlotho水平下降可能与认知功能下降密切相关。
影响人类寿命的基因突变在人类的基因组中，存在着一些基因突变，这些基因突变不仅对人类健康和疾病有影响，也在不同程度上影响着人类寿命。
本文将探讨这些基因突变对人类寿命的影响。
1. 人类寿命与基因突变人类寿命是受多种因素影响的，其中包括环境、生活方式、遗传等因素。
遗传因素可能是人类寿命中最重要的因素之一。
一些研究表明，长寿基因可以通过降低老龄化、防止神经退行性疾病和心血管疾病等方式，延长人类寿命。
基因突变是遗传变异的主要来源之一。
它们是由于DNA分子内部的复制错误、辐射等自然因素以及环境暴露等外部暴露因素导致的。
基因突变可能对人类健康和疾病产生不同的影响，也可能直接或间接地影响着人类寿命。
2. 影响人类寿命的基因突变2.1 TelomeresTelomeres 是基因组末端的一些DNA序列，它们可以保护基因组免受脆弱的端末重组。
随着细胞的分裂，telomeres 逐渐缩短，这个过程被认为是人类衰老的一个重要原因。
一些突变可以影响telomeres 的长度和结构，并影响细胞的再生和老化过程。
例如，在某些罕见的疾病中，突变可能导致 telomere 的缩短速度加快，从而导致早期衰老和疾病。
2.2 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症是一种常见的遗传性高胆固醇疾病，可以导致早年心血管病和中风的发生。
该疾病通常由一些基因突变引起，包括LDLR、APOB和PCSK9等基因。
这些基因突变可以增加血液中的LDL胆固醇水平，从而增加患心血管病和中风的风险，影响着人类寿命。
2.3 KlothoKlotho是一种膜区糖蛋白，可以影响人类老化和寿命。
它的突变被认为是导致发育迟缓、骨骼不发育和心血管疾病等疾病的主要因素之一。
此外，Klotho还可以对认知能力和抑郁症等精神障碍产生影响。
2.4 补体系统突变补体系统是一种致病微生物和病原体的宿主防御系统。
它由多种蛋白质组成，其中包括C3、C4和CFH等蛋白质。
突变可能导致补体系统的过度激活或不足激活，从而增加患自身免疫疾病或感染病的风险，影响着人类寿命。
抗衰老Klotho基因的功能及与人类疾病的
关系
【关键词】 Klotho基因；基因表达；基因变异；衰老性疾病
抗衰老基因Klotho（KL）是1997年研究自发型高血压时发现的与衰老有关的基因〔1〕。
该基因突变小鼠会过早出现与人类衰老相似的多种表现，并使其寿命缩短，而通过转基因使KL过度表达会减轻小鼠的衰老症状，延长寿命。
研究显示KL基因缺陷鼠的寿命仅为野生鼠的5%～6%〔2〕，而其过度表达会使小鼠的寿命延长（雌性和雄性分别延长20%和30%）〔3〕。
但是，KL基因的基础研究与人类衰老性疾病关系的研究较少。
1 KL的生物学特征
人和小鼠的KL基因定位于染色体13q12区域，大鼠定位于12q12区域，在KL基因结构中，其mRNA存在一个可变剪切位点，因而KL 能表达膜型和分泌型两种蛋白。
免疫组化和PT PCR分析表明：KL 基因高表达仅限于肾脏和脑脉络膜〔4〕，但KL蛋白可对其他组织和细胞发挥作用，提示KL蛋白具有激素样作用〔5〕。
2 KL蛋白的功能
2.1 调节体内钙磷水平
体内钙、磷平衡通过3个器官系统的共同作用而维持：消化道、肾脏和骨骼。
KL基因缺陷小鼠在衰老同时，往往伴发高钙血症和高磷酸盐血症，提示KL与钙磷代谢有密切的联系。
成纤维生长因子23（FGF23）是一种来源于骨骼的激素，作用于肾脏，抑制磷的重吸收和维生素D（VD）的生物合成，增加尿磷排泄和抑制血清1,25(OH)2D3的水平〔6〕。
研究证明，肾脏表达的KL蛋白其胞外区可与多种FGF 受体直接结合，在FGF23的信号传导过程中发挥协同受体的作用〔7〕。
KL FGF23信号传导刺激增生并且阻止VD介导的凋亡〔8〕。
因而，KL和FGF23可能以共同的信号通路调节体内的电解质平衡。
KL缺陷大鼠会阻断KL FGF23的信号传导通路，导致体内1,25(OH)2D3产生增多〔1〕，血清1,25(OH)2D3高水平促进钙和磷在小肠的重吸收，导致高钙血和高磷血症〔2〕。
1,25(OH)2D3增多可能是KL突变鼠产生衰老症状的主要原因。
通过饮食控制磷和VD的摄入或剔除1a 水解酶基因〔编码1,25(OH)2D3合成酶〕可以减轻几乎所有的衰老表型，延长寿命〔4〕。
血液中钙水平升高易导致血管和软组织产生异位钙化，这可能是KL缺陷鼠和FGF23敲除鼠出现几乎相同的生理和生化表现的原因。
另一方面，膜型KL蛋白可通过增加肾远曲小管上皮细胞膜瞬时受体电位离子通道5（TRPV5）的表达，提高钙在肾脏的重吸收。
TRPV5是表达于远曲小管上皮细胞的上皮性钙通道(钙通过此通道进行跨细胞重吸收)，参与维持体内钙平衡〔9〕。
KL蛋白的胞外区
（KL 1和2）与糖苷酶家族1糖苷酶具有同源性，已证实KL蛋白具有微弱的葡糖苷酶活性，将重组KL蛋白加入人胚肾细胞(HEK293)细胞（一种表达TRPV5的人肾小管上皮细胞）的培养基中，会增加钙内流和细胞表面TRPV5的表达，说明KL蛋白葡糖苷酸酶活性对激活TRPV5离子通道起重要作用〔4〕。
最近研究指出，人类细胞的KL蛋白胞外区通过水解TRPV5 N聚糖链的末端唾液酸而激活胞浆膜固有的TRPV5〔10〕。
KL水解末端唾液酸使半乳素1结合于TRPV5，减少TRPV5的内化，增加TRPV5在胞膜表面的储留。
KL与TRPV5和钙结合蛋白
D28(VD敏感的细胞内钙转运蛋白)共表达于远曲小管细胞，形成肾单位的特殊区域，使该处的钙进行跨细胞重吸收〔11〕。
KL与TRPV5和钙结合蛋白D28的这种共定位对体内的钙平衡起重要作用。
2.2 抵抗氧化应激
机体代谢产生的活性氧类物质（ROS）是造成细胞损伤的重要原因，该损伤被称为氧化应激。
氧化应激可引起许多生物大分子如DNA、脂类和蛋白质等的损伤，使细胞功能衰退，最终机体表现出衰老特征〔12〕，转KL基因可通过减少超氧化物的生成阻止自发性高血压的进展、减轻造成的肾脏损伤〔13〕。
研究表明，对胰岛素/胰岛素样生长因子1信号传导通路适度抑制是抵抗衰老的机制之一〔14〕。
KL 蛋白对胰岛素/胰岛素样生长因子1的调节包括哺乳动物在细胞和生物水平上对氧化应激的抵抗〔15〕。
因为哺乳动物特异性转录因子。
