肝脏毒理学ppt课件
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肝脏毒理学
肝脏毒理学1.什么是肝脏毒理学和化学性肝损伤？肝脏毒理学（toxicology of the liver）：是利用毒理学的基本方法和技术，研究外源化学物对肝的损害作用特点及其机制的学科，它是靶器官毒理学的一个重要研究领域。
化学性肝损害（chemically induced liver injury）：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。
短期暴露：肝细胞内脂质蓄积、肝细胞坏死、肝胆功能障碍长期暴露：肝硬化、瘤样改变2.为什么肝脏是外源化学物作用的重要靶器官？a.在机体内肝脏具有特殊的解剖位置、组织结构和生理生化特性。
肝脏最易作为外来化学物的毒作用靶器官。
b.肝脏是一个被血液充盈的器官，与血液循环密切相关，由于肝脏存在两套入肝血管，分别接受来自胃肠道血液与体循环的动脉血液，化学物质无论从何种途径进入机体，均可通过血液循环达到肝脏，尤其从消化道吸收的毒物，在进入血液循环以前毒物首先与肝脏接触。
c.肝脏作为化学毒物的生物转化器官，在一定条件下，化学毒物极易对肝脏造成损害作用，特别是经体内代谢增毒的外源化学物质在肝脏代谢转化后其有毒代谢产物可首先损害肝脏。
d.由胆汁排泄的有毒化学物质或代谢产物，可通过肝-肠循环系统再次进入肝脏发挥毒作用。
3.肝脏对外源性化学物的毒性反应有哪些？肝脏对外源化学物的毒性反应依赖于化学物性质、受损细胞群种类、接触剂量与方式等。
化学性肝损伤按其损伤发生的快慢可分为急性肝损伤与慢性肝损伤。
急性肝损伤（acute liver injury）一般是短期接触较大剂量肝毒物或肝脏功能不全时接触某种肝毒物引起，病理改变常见于肝细胞坏死、脂肪变性、胆汁淤积等。
慢性肝损伤（chronic liver injury）可因长期接触低剂量肝毒物引起，也可由一次急性坏死引起的后遗症，病理改变包括纤维化、硬变、癌变等。
一．肝细胞死亡（hepatocyte death）化学毒物引起肝细胞死亡有两种情况：细胞坏死（necrosis）；细胞凋亡（apoptosis）二．脂肪变性（steatosis）三、胆汁淤积（cholestasis）胆汁淤积较脂肪肝和肝坏死少见，它常常是肝脏对化学毒物的一种急性毒性反应，其出现频率较脂肪肝与肝细胞坏死低，有时可傍有轻微的胆道炎症和肝细胞坏死。
药物毒理学(肝肾)
20
肝脏受损 的过程
21
22
二 药物对肾的毒作用
（一）肾结构功能特点及对药物的敏感性
解剖位置
组织结构
生理生化特性
23
肾脏解剖位置
24
肾脏结构与功能的生物学基础 肾脏的形态结构
肾小球 曲小管
皮质
肾实质
肾
肾盂
髓质：集合管
基本单位：肾单位
26
正常肾小球
27
肾脏的生理功能
原尿180L/日， 99%被重吸收； 终尿 1500ml/日
抗生素、 非甾体抗炎药
3. 慢性肾功能衰竭(chronic renal failure) 非甾体抗炎药、
锂盐、环孢素A 抗生素
4. 免疫介导肾小球肾炎(immunologically mediated glomerulonephritis)
D-青霉胺 非甾体抗炎药 苯妥英钠
31
具有肾脏毒性的药物
慢性肝损害：
肝纤维化、 肝硬化、 癌变
9
表12-2
肝损伤的类型和药物
典型药物或毒物 对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱 雄激素、黄曲霉素
肝损伤类型 肝细胞死亡 脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化 血管损伤 肿瘤
顺铂：亨利氏襻和集合管
解热镇痛药：髓质和肾乳头
29
1. 急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN） 最常见 氨基糖苷类抗生素、 两性霉素B、万古霉素、 头孢菌素、环孢素A、 造影剂、顺铂等
30
2. 间质性肾炎(interstitial nephritis)
毒理学——5肝毒性改好
四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱 雄激素、黄曲霉素
（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death）
死亡模式
1）凋亡（apoptosis） 2）坏死
凋亡 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常 功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区 别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持 完整、形成凋亡小体及无炎症反应。
鸟氨酸氨甲基转移酶 OCT
本章小结
一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 • 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积； 胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 • 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝 毒性机制） 三、肝损伤的评价 • 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）
门周区
肝腺泡 三带
1 2 3
带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
图5-3 肝小叶和肝腺泡简图
腺泡分带现象
1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈 浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带； 胆盐浓度： 1带>2带>3带
2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈 异质性分布。 1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用 是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁 分泌； 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区 具有很强的脱氧化作用，是肝中毒 的主要靶位。
（3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药 物）形成了药物-蛋白质加合物
图5-6 免疫介导型肝损伤
半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，
（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death）
死亡模式
1）凋亡（apoptosis） 2）坏死
凋亡 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常 功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区 别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持 完整、形成凋亡小体及无炎症反应。
鸟氨酸氨甲基转移酶 OCT
本章小结
一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 • 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积； 胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 • 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝 毒性机制） 三、肝损伤的评价 • 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）
门周区
肝腺泡 三带
1 2 3
带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
图5-3 肝小叶和肝腺泡简图
腺泡分带现象
1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈 浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带； 胆盐浓度： 1带>2带>3带
2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈 异质性分布。 1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用 是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁 分泌； 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区 具有很强的脱氧化作用，是肝中毒 的主要靶位。
（3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药 物）形成了药物-蛋白质加合物
图5-6 免疫介导型肝损伤
半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，
肝脏毒理学、肾脏毒理学ppt课件
表现：
胆三汁形、成胆减少汁，淤胆汁积分泌与排泄受阻
胆小管肿胀，胆栓形成，肝细胞肿胀、死亡和炎症 血清中胆盐和胆红素含量增加 胆红素在胆道排泄受阻时，可在皮肤和眼睛沉积，产生黄疸 胆红素从尿液排出，尿液黄色或深汁淤积
毒性机制： ①损伤肝细胞膜的功能 ②胆管壁上皮细胞通透性降低，使胆汁流降低，发生胆汁淤积 ③化学物在胆管内沉淀，胆栓形成，阻塞胆管，胆汁排泄障碍，胆汁淤积。
肝腺泡
Ⅰ带
Ⅱ带
氧浓度较高 富含线粒体 谷胱甘肽
处于中 间状态
Ⅲ带
氧浓度较低 细胞色素 P450含量 高
（二）肝脏细胞 （三）肝脏生理生化功能 1. 分泌胆汁，促进脂肪和脂质的消化和吸收 2. 具有内分泌作用，合成清蛋白、纤维蛋白原、 凝血酶原等蛋白 3. 物质和能量的代谢
二、常见的肝毒物
1.体质依赖性肝毒物
即超过5亿人。 据统计，全球因慢性肾功能衰竭进行透析人数不断增加：
第一节 概述
一、肾脏是毒物的重要靶器官 二、引起肾毒性的化学物
1. 金属和类金属：镉、镍、锂 2. 有机溶剂：氯仿、甲苯、汽油、润滑油
三、肾脏对毒物的易感性（略讲）
一、肾小球的滤过功能 二、肾脏吸收和分泌
第二节 肾脏结构与功能的生物学基础
概述
肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学物对肝脏的损害作用 及其机制的学科。
化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。
短期暴露：肝细胞内脂质蓄积
肝脏作为毒作用靶器官的原因
第一节 肝脏作为毒作用靶器官
特殊的解剖位置
组织结构
生理生化特性
肝的基本单位： 肝小叶： 肝腺泡：带氧浓度、胆盐、酶分布及活性不同 Ⅰ带 Ⅱ带
药物对肝脏毒性作用精品PPT课件
➢ 脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇
➢ 脂肪变性部位 与药物引起坏死相似
➢ 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等
（三）胆汁淤积（cholestasis）
概念：
胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分 泌障碍。
生化特征：
某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合 物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。
➢ 原因：
胆管系统完整性受损；胆汁形成与分 泌障碍
➢ 药物：
如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄 西林、巴比妥类、卡马西平等
（四）血管损伤 n 肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类
生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药
n 肝紫癜：同化激素
（2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因
对乙酰氨基酚的肝毒性机制 （图5-5）
细胞色素P450将其活化为N-乙酰 -对苯醌（NAPOI），后者可耗 竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合， 最终导致肝细胞死亡。
图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生
（3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药
死亡模式 1）凋亡（apoptosis） 2）坏死
凋亡
✓ 概念：
机体用于清除不再需要或不再有正常 功能细胞的正常生理过程。
✓ 形态学标志（与“坏死细胞”区 别）：
细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持 完整、形成凋亡小体及无炎症反应。
坏死 ✓ 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎
症细胞迁入。 ✓ 血清酶的测定
胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
第四章--肝毒性
（六）肿瘤 有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导 剂如苯巴比妥等
肝损伤的有关机制
药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：
细胞器和结构 线粒体 质膜 内质网 细胞核 溶酶体 功能 影响ATP合成、胞内钙环境稳定 维持胞浆和外环境间的离子平衡 影响药物 核苷类似物、可卡因、 四氯化碳 乙醇
（四）肝脏的组织结构
1.小叶间静脉 2.小叶间动脉 3.小叶间胆管
肝小叶 三区
外周带
肝腺泡 三带
1 2 3
中间带
小叶中心带
（毒性化学物的主要靶位）
门管区
中央静脉
肝小叶和肝腺泡简图
腺泡分带现象
1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈 浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带； 胆盐浓度： 1带>2带>3带
斜率=- /2.303
斜率= -/2.303
6
1．某患者单次静脉注射某单室模型药物2g，测得不同时间的血药浓度 结果如下： 求k，Cl，T1/2，C0，V，AUC和14h的血药浓度。
时间(h) 血药浓度 (mg/ml) 【解】对于单室模型药物静脉注射
logC对t作直线回归，得： a = 0.4954, b = -0.0610,|r| = 0.998 将a、b代入公式
磷脂变性
如胺碘酮、对氯苯丁胺等
（三）胆汁淤积（cholestasis） 概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分 泌障碍。 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合 物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。
原因：
胆管系统完整性受损；胆汁形成与分 泌障碍 6种机制： 摄取抑制、转胞吞作用减弱、分泌障 碍、胆小管收缩性下降、细胞连接 渗漏、近胆小管区有毒物质富集 药物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄 西林、巴比妥类、卡马西平等
肝脏毒理学--整理
功能1--降解
• 进入肝细胞后，就启动降解------营养物质由 大分子变为小分子。小分子被运送到肝静 脉，再流到心脏，泵到身体所有角落。
功能2-----合成
• 肝细胞还有一个很大的功能就是合成。 • 从氨基酸开始组合，生成激素及身体需要
的蛋白质，还有凝血因子，这些也要加入 血液。
功能3--解毒
诱导
• 喝酒，乙醇进入人体后，2个化学反应，一个是乙醇生产 乙醛，第二个乙醛生产乙酸。第一个通过乙醇脱氢酶， CH3CH2OH乙醇 脱掉一个OH基团，变成CH3CHO乙醛，乙 醛是醉酒头疼的坏分子。
• CH3CHO乙醛再通过乙醛脱氢酶变成CH3COOH乙酸，一般 会在细胞中代谢成CO2+H2O,还能产生能量，所以酒也是粮 食就是这个道理。
• 半年要查一次肝功能
设置有肝功能指标的因素
• 镉、砷、砷化氢、磷及其无机化合物、磷 化氢、三烷基锡、铊、苯、四氯化碳、甲 醇、l,2-二氯乙烷、苯的氨基或硝基化合物、 三硝基甲苯、硫化氢、氯乙烯、三氯乙烯、 氯丁二烯、二甲基甲酰胺、氰及腈类化合 物、酚与酚类化合物、五氯酚、偏二甲基 肼、
肝功能包括5个指标
• 体检时的检查指标：低密度脂蛋白、高密度脂蛋白 也是肝脏合成的。
• 胆汁系统损伤后，胆红素排不出去，就会使人变成 金黄色，尿也是黄色，我们叫黄疸。
• 还有一些物质专门损伤胆小管，如MDA会造成黄疸 • 胆红素进入正常细胞会起到破坏作用。
第四类—肝血窦损伤
• 就是血液池，这个结构正常人是密闭的， 血液不能毫无组织的进入肝脏
这是肝脏结构，
由好多六边体组成，称为肝小叶。 中间是静脉，周围是肝细胞
肝小叶立体结构，红色的积木一样的就是肝细胞。肠道来的 营养物质通过上面箭头的位置进入小管道，我们叫肝血窦，
肝脏毒理学试验课件
头皮针左心室进针， 止血钳夹紧，5ml注 射器灌流，总体积
25ml
待用
待肝脏由红变白，完 整取下肝脏称重，生 理盐水清洗，取0.2g ，1.8ml生理盐水匀
浆
26
肝脏毒理学----- 概 述
肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学 物对肝脏的损害作用及其机制的学科。
化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。
概述
肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究外源因子 对肝脏的损害作用及其机制的学科。
化学性肝损伤：化学物引起的各种急性和慢性肝损伤
。 急性暴露：脂质蓄积、 坏死、 肝胆功能障碍
慢性暴露： 纤维化、 肝硬化 瘤样改变
School of Public Health 1
解剖位置
School of Public Health 2
29
组 织 结 构
人正常肝细胞，HE，低倍
30
肝的基本单位
肝小叶是肝结构和功能的基本单位，呈多面棱柱状。在肝小叶 中央有 一纵行中央静脉。
肝细胞以中央静脉为中心，向四周略呈放射状排列，形成肝细 胞素（板）。
肝细胞素之间是肝血窦。肝血窦腔内有库普弗细胞，具有吞噬 功能。
相邻两肝细胞之间有胆小管。胆小管可将肝细胞分泌的胆汁汇
白 3. 物质和能量代谢 4. 解毒和吞噬防御 5. 造血
School of Public Health 35
第二节 肝对外源化学物的毒性反应与机制
根据损伤发生的快慢
1
2
急性肝损害：
肝细胞坏死、 脂肪变性、 胆汁淤积
慢性肝损害：
肝纤维化、 肝硬化、 癌变
School of Public Health 36
25ml
待用
待肝脏由红变白，完 整取下肝脏称重，生 理盐水清洗，取0.2g ，1.8ml生理盐水匀
浆
26
肝脏毒理学----- 概 述
肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学 物对肝脏的损害作用及其机制的学科。
化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。
概述
肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究外源因子 对肝脏的损害作用及其机制的学科。
化学性肝损伤：化学物引起的各种急性和慢性肝损伤
。 急性暴露：脂质蓄积、 坏死、 肝胆功能障碍
慢性暴露： 纤维化、 肝硬化 瘤样改变
School of Public Health 1
解剖位置
School of Public Health 2
29
组 织 结 构
人正常肝细胞，HE，低倍
30
肝的基本单位
肝小叶是肝结构和功能的基本单位，呈多面棱柱状。在肝小叶 中央有 一纵行中央静脉。
肝细胞以中央静脉为中心，向四周略呈放射状排列，形成肝细 胞素（板）。
肝细胞素之间是肝血窦。肝血窦腔内有库普弗细胞，具有吞噬 功能。
相邻两肝细胞之间有胆小管。胆小管可将肝细胞分泌的胆汁汇
白 3. 物质和能量代谢 4. 解毒和吞噬防御 5. 造血
School of Public Health 35
第二节 肝对外源化学物的毒性反应与机制
根据损伤发生的快慢
1
2
急性肝损害：
肝细胞坏死、 脂肪变性、 胆汁淤积
慢性肝损害：
肝纤维化、 肝硬化、 癌变
School of Public Health 36
肝毒理09
第十六章肝脏毒理学卫生毒理学教研室 卫生毒理学教研室徐培渝徐培渝肝脏毒理学（toxicology of the liver）是利用毒理学的基本方法和技术，研究外源化学物对肝的损害作用特点及其机制的学科，它是靶器官毒理学的一个重要研究领域。
主要内容一、肝脏作为毒作用靶器官三、肝对外源化学物的毒性反应与机制三、肝损害所致的生物功能障碍四、化学性肝损伤的检测与评价基础知识•肝结构肝腺泡•肝功能代谢酶人肝脏大鼠肝脏肝损害的程度与类型因素:☻化学物质的种类☻时间长短☻物种差异主要内容一、肝脏作为毒作用靶器官三、肝对外源化学物的毒性反应与机制三、肝损害所致的生物功能障碍四、化学性肝损伤的检测与评价二、肝 毒 物肝毒物(hepatotoxicant):凡是能引起肝损害的化学物质二、肝 毒 物（一）肝毒物的分类（按毒作用机制）�体质依赖性肝毒物�真性肝毒物�直接肝毒物�间接肝毒物二、肝 毒 物（1）体质依赖性肝毒物在具有特异体质（idiosyncrasy）如存在某种遗传特异性或处于某种特殊生理状态的机体中发生毒作用，潜伏期长短不一，其损害作用不易通过动物实验模型复制，亦无剂量依赖性。
多见于药物主要表现：肝细胞坏死与胆汁淤积。
二、肝 毒 物（2）真性肝毒物在接触人群中发生率高，肝损害程度一般有剂量-效应或剂量-反应关系，潜伏期短，造成的肝损害能在动物实验模型中复制。
真性肝毒物可分为- - 直接肝毒物- - 间接肝毒物二、肝 毒 物①直接肝毒物�直接作用于肝细胞膜、细胞器膜或生物大分子的化学毒物；�机制:导致膜脂质过氧化、膜蛋白质变性，最后肝细胞死亡；�例：CCｌ4、CHCL3、四溴化碳、四氯乙烷、碘仿。
二、肝 毒 物②间接肝毒物�指进入肝细胞内具有干扰细胞酶活性从而导致细胞内物质代谢紊乱的化学毒物或指经代谢转化后其代谢产物能与细胞内生物大分子结合，使细胞功能发生改变的化学毒物；�例：乙硫氨酸、乙醇肝毒物按毒作用机制分类肝毒物类别发生率实验复制剂量依赖性组织学表现毒物实例体质依赖性肝毒物过敏反应低——胆汁瘀积、细胞坏死磺胺、氟烷代谢异常低——胆汁瘀积、细胞坏死异烟碱、异丙嗪真性肝毒物直接肝毒物高++细胞坏死、脂肪变性CCL4、CHCL3间接肝毒物高++脂肪变性、细胞坏死乙硫氨酸、乙醇二、肝 毒 物（二）肝毒物的分类（按毒物的化学性质）�无机肝毒物包括砷、铬、镉、汞、铅、铜及四氯化碳等；�有机肝毒物包括天然毒素如黄曲霉毒素、细菌内毒素和人工合成的医用有机药物与化学物如氯丙嗪、保泰松等。
《毒理学基础》肝脏毒理学PPT课件
· 机制：脂肪酸氧化减少；甘油三酯合成增加； 运脂蛋白合成减少；肝外游离脂肪进入肝脏 增加。
3.3 胆汁淤积
· 表现： 胆汁形成减少、分泌与排泄受阻；胆盐和
胆红素在血清中含量增加；黄疸（皮肤粘膜及尿色 变黄）。胆小管肿胀、胆管与胆小管中胆栓形成， 可伴有肝细胞肿胀、死亡和炎症。 · 机制：肝细胞膜胆固醇酯堆积，使肝窦状隙膜的流 动性与钠/钾- ATP酶活性降低，导致胆汁流动性降低 胆小管分泌减少；胆管上皮细胞通透性降低，导致胆 汁流动性降低；化学物在胆管内沉淀，胆栓形成而阻 塞胆管，胆汁排泄障碍。
4 肝损害所致的生物功能障碍
· 4.1 物质代谢障碍： · 营养物质代谢功能障碍 · 化学毒物解毒功能障碍 · 4.2 凝血功能障碍 · 4.3 免疫功能障碍 · 病原微生物感染 · 肠源性内毒素侵害
营养物质代谢功能障碍
· 肝糖原储备和分解减少,血糖降低,机体能量 供应不足。
· 肝脂肪氧化和外运能力下降, 在肝内堆积形 成脂肪肝;血浆胆固醇的酯化作用减弱,使血 浆胆固醇酯浓度降低。
代谢功能
· 糖代谢：食物消化变成葡萄糖经肠道吸收后，肝脏 将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，又能把 肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。
· 蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；
γ球蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血浆蛋白的生成；
氨基酸代谢、尿素合成及氨的处理。 · 脂肪代谢：脂肪的合成和释放﹑脂肪酸分解﹑酮体生
肝小叶、肝腺泡、门管小叶 · 肝细胞 · 肝脏的生理生化功能 · 2.2 常见的肝毒物
2.1 肝脏作为靶器官的原因
· 肝脏最易作为毒作用靶器官的原因： · 其一是肝脏的解剖位置和组织结构：肝脏是个被血液充盈的
器官，与血液循环系统密切相连，因其存在门静脉和肝动脉 两套入肝血管，分别接受来自胃肠道静脉血液和体循环的动 脉血，所以无论何种途径进入人体的毒物都会迅速进入肝脏 尤其是胃肠道吸收的毒物，在进入血液循环前就达到肝脏。 · 其二是肝脏是主要的毒物代谢器官：易受毒物的损害，尤其 是经其活化的毒物首先接触肝脏细胞而引起损害。 · 其三是由胆汁排泄的毒物可通过肝-肠循环而对肝脏重复发 挥毒性作用。
3.3 胆汁淤积
· 表现： 胆汁形成减少、分泌与排泄受阻；胆盐和
胆红素在血清中含量增加；黄疸（皮肤粘膜及尿色 变黄）。胆小管肿胀、胆管与胆小管中胆栓形成， 可伴有肝细胞肿胀、死亡和炎症。 · 机制：肝细胞膜胆固醇酯堆积，使肝窦状隙膜的流 动性与钠/钾- ATP酶活性降低，导致胆汁流动性降低 胆小管分泌减少；胆管上皮细胞通透性降低，导致胆 汁流动性降低；化学物在胆管内沉淀，胆栓形成而阻 塞胆管，胆汁排泄障碍。
4 肝损害所致的生物功能障碍
· 4.1 物质代谢障碍： · 营养物质代谢功能障碍 · 化学毒物解毒功能障碍 · 4.2 凝血功能障碍 · 4.3 免疫功能障碍 · 病原微生物感染 · 肠源性内毒素侵害
营养物质代谢功能障碍
· 肝糖原储备和分解减少,血糖降低,机体能量 供应不足。
· 肝脂肪氧化和外运能力下降, 在肝内堆积形 成脂肪肝;血浆胆固醇的酯化作用减弱,使血 浆胆固醇酯浓度降低。
代谢功能
· 糖代谢：食物消化变成葡萄糖经肠道吸收后，肝脏 将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，又能把 肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。
· 蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；
γ球蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血浆蛋白的生成；
氨基酸代谢、尿素合成及氨的处理。 · 脂肪代谢：脂肪的合成和释放﹑脂肪酸分解﹑酮体生
肝小叶、肝腺泡、门管小叶 · 肝细胞 · 肝脏的生理生化功能 · 2.2 常见的肝毒物
2.1 肝脏作为靶器官的原因
· 肝脏最易作为毒作用靶器官的原因： · 其一是肝脏的解剖位置和组织结构：肝脏是个被血液充盈的
器官，与血液循环系统密切相连，因其存在门静脉和肝动脉 两套入肝血管，分别接受来自胃肠道静脉血液和体循环的动 脉血，所以无论何种途径进入人体的毒物都会迅速进入肝脏 尤其是胃肠道吸收的毒物，在进入血液循环前就达到肝脏。 · 其二是肝脏是主要的毒物代谢器官：易受毒物的损害，尤其 是经其活化的毒物首先接触肝脏细胞而引起损害。 · 其三是由胆汁排泄的毒物可通过肝-肠循环而对肝脏重复发 挥毒性作用。
肝脏毒理学、肾脏毒理学
排泄功能
肾脏通过过滤血液，将废物和多余的水 分转化为尿液排出体外，维持体内水、
电解质平衡和酸碱平衡。
维持酸碱平衡
肾脏通过分泌氢离子和重碳酸盐，维 持体内酸碱平衡。
调节血压
肾脏通过分泌肾素、血管紧张素等激 素，参与血压的调节。
维持骨骼健康
肾脏产生维生素D，有助于骨骼健康。
肾脏毒理学定义
肾脏毒理学是研究化学物质、药物、生物因子等对肾脏结构和功能的影响，以及这些影响与人类和动 物健康之间的关系。
01
肝脏毒理学研究方法
02
肾脏毒理学研究方法
03
相同点：两者都采用体内和体外实验方法进行研究，包括动物实验、 细胞培养和组织样本分析等。
04
不同点：肝脏毒理学更侧重于药物代谢和药物对肝脏功能的影响，而 肾脏毒理学则关注药物对肾脏排泄和过滤功能的影响。
研究对象的比较
肝脏毒理学研究对象
输标02入题
肾脏毒理学研究对象
肝脏毒理学与肾脏毒理学
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 目录
CONTENTS
• 肝脏毒理学概述 • 肾脏毒理学概述 • 肝脏毒理学研究方法 • 肾脏毒理学研究方法 • 肝脏毒理学与肾脏毒理学比较 • 肝脏毒理学与肾脏毒理学展望
01 肝脏毒理学概述
CHAPTER
肝脏的生理功能
代谢功能
肝脏是人体内主要的代谢器官，负责碳水化 合物、脂肪、蛋白质的代谢，以及维生素和 矿物质的转化和储存。
肝脏毒理学的应用
药物研发
01
在药物研发过程中，肝脏毒理学可用于评估新药对肝脏的影响，
预测其安全性。
环境监测
02
肝脏毒理学可用于评估环境污染物对肝脏的损害，为环境保护
提供科学依据。
肾脏通过过滤血液，将废物和多余的水 分转化为尿液排出体外，维持体内水、
电解质平衡和酸碱平衡。
维持酸碱平衡
肾脏通过分泌氢离子和重碳酸盐，维 持体内酸碱平衡。
调节血压
肾脏通过分泌肾素、血管紧张素等激 素，参与血压的调节。
维持骨骼健康
肾脏产生维生素D，有助于骨骼健康。
肾脏毒理学定义
肾脏毒理学是研究化学物质、药物、生物因子等对肾脏结构和功能的影响，以及这些影响与人类和动 物健康之间的关系。
01
肝脏毒理学研究方法
02
肾脏毒理学研究方法
03
相同点：两者都采用体内和体外实验方法进行研究，包括动物实验、 细胞培养和组织样本分析等。
04
不同点：肝脏毒理学更侧重于药物代谢和药物对肝脏功能的影响，而 肾脏毒理学则关注药物对肾脏排泄和过滤功能的影响。
研究对象的比较
肝脏毒理学研究对象
输标02入题
肾脏毒理学研究对象
肝脏毒理学与肾脏毒理学
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 目录
CONTENTS
• 肝脏毒理学概述 • 肾脏毒理学概述 • 肝脏毒理学研究方法 • 肾脏毒理学研究方法 • 肝脏毒理学与肾脏毒理学比较 • 肝脏毒理学与肾脏毒理学展望
01 肝脏毒理学概述
CHAPTER
肝脏的生理功能
代谢功能
肝脏是人体内主要的代谢器官，负责碳水化 合物、脂肪、蛋白质的代谢，以及维生素和 矿物质的转化和储存。
肝脏毒理学的应用
药物研发
01
在药物研发过程中，肝脏毒理学可用于评估新药对肝脏的影响，
预测其安全性。
环境监测
02
肝脏毒理学可用于评估环境污染物对肝脏的损害，为环境保护
提供科学依据。
药物毒理学第五章药物对肝脏的毒性作用课件
（五）肝硬化
➢ 概念:
慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多， 肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重 建，最终肝脏结构由纤维组织壁包 绕互连成为重建肝细胞结节。
➢ 有害因素：
长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤； 甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双 氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及 时停药，也可导致肝硬化）
（六）肿瘤 ➢ 有害因素：
毒性机制） 三、肝损伤的评价 • 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）
一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础
（一）肝脏的血液循环
营养物质
门静脉
小叶间静脉
血窦 肝动脉 O2 小叶间动脉
肝静脉 下腔静脉
（二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态
颗粒滤过 蛋白质合成
生物转化与 解毒
升高主要反映胆汁淤积等损伤 肝损伤也升高 升高主要反映胆汁淤积等损伤
对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤
本章小结
一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 • 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；
胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 • 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝
✓ 坏死模式：
1）灶状
2）带状 1带
少
3带（小叶中心区） 多
对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞
3）全腺泡状（全小叶状）
（二）脂肪肝（fatty liver） ➢ 概念
脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 ➢ 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死
第三章药物对肝脏的毒性作用ppt文档
1.发热、乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疽、皮疹和多型 性红斑。
2.肝肿大、压痛及叩击痛。 慢性药物性肝损害时：肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。 实验室检查：白细胞总数、嗜酸性细胞数增高； 肝功能检查：血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性
第三章药物对肝脏的毒性作用
优选第三章药物对肝 脏的毒性作用
(一)肝小叶 hepatic lobule 肝的基本结构单位
▪ 中央静脉 ▪ 肝板 ▪ 肝血窦 ▪ 窦周隙 ▪ 胆小管
图 肝小叶微细结构
胆小管 ( bile canaliculi ) （ 镀银法）
肝腺泡 三带
1 2 3
门周区 带中区
分类
预 发 实验 测 生 复制 性率
与剂 量关 系
机理
组织学 举例 表现
防治 措施
直 可高可 接
真 性
间 接
可高 可 可高 可
有关 直接损害肝细 坏死和 四氯化碳 控
胞成分致结构 （或） 氯仿
制
破坏，代谢紊 脂肪变
染
乱
性
毒
有关 干扰特异 霉菌毒素 量
构损害
死
能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。 肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到
损害。 肝脏毒物可根据其来源、用途、化学结构类型、
病因学等进行不同分类。 根据病因学对肝脏毒物的分类，有助于我们对其
毒性的性质和特点进行认识，从而更好地进行预 防和治疗。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂
量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相 似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性， 是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产 物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现， 成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。
2.肝肿大、压痛及叩击痛。 慢性药物性肝损害时：肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。 实验室检查：白细胞总数、嗜酸性细胞数增高； 肝功能检查：血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性
第三章药物对肝脏的毒性作用
优选第三章药物对肝 脏的毒性作用
(一)肝小叶 hepatic lobule 肝的基本结构单位
▪ 中央静脉 ▪ 肝板 ▪ 肝血窦 ▪ 窦周隙 ▪ 胆小管
图 肝小叶微细结构
胆小管 ( bile canaliculi ) （ 镀银法）
肝腺泡 三带
1 2 3
门周区 带中区
分类
预 发 实验 测 生 复制 性率
与剂 量关 系
机理
组织学 举例 表现
防治 措施
直 可高可 接
真 性
间 接
可高 可 可高 可
有关 直接损害肝细 坏死和 四氯化碳 控
胞成分致结构 （或） 氯仿
制
破坏，代谢紊 脂肪变
染
乱
性
毒
有关 干扰特异 霉菌毒素 量
构损害
死
能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。 肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到
损害。 肝脏毒物可根据其来源、用途、化学结构类型、
病因学等进行不同分类。 根据病因学对肝脏毒物的分类，有助于我们对其
毒性的性质和特点进行认识，从而更好地进行预 防和治疗。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂
量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相 似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性， 是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产 物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现， 成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。
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3
概述
• 肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究 外源化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科。
• 化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝损 害。
短期暴露：肝细胞内脂质蓄积 肝细胞坏死 肝胆功能障碍
长期暴露： 肝硬化 瘤样改变
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第一节 肝脏作为毒作用靶器官
肝脏作为毒作用靶器官的原因
凝血酶原等蛋白 • 3. 物质和能量的代谢 • 4. 解毒和吞噬防御功能 • 5. 造血功能
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二、常见的肝毒物
• 1.体质依赖性肝毒物
主要为药物 特点： 特异体质，无剂量依赖性，不能复制动物模型
• 2. 真性肝毒物 • 特点：剂量-反应（效应）关系，能复制动物模型
• 直接肝毒物：CCl4、氯仿 • 间接肝毒物：黄曲霉毒素、乙醇
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人类肝脏蛋白质组学（HLPP）
DNA 遗传信息载体
RNA
蛋白质 功能执行体
基因组
生物体所拥有的 全套染色体上
全部基因
转录组
一种细胞、组织 或生物体所对的
全套mRNA
蛋白质组
一种细胞、组织 或生物体所对的
全套蛋白质
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第二节 肝对外源化学物的毒性反应与机制
根据损伤发生的快慢
特殊的解剖位置
组织结构
生理生化特性
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• 肝的基本单位： • 肝小叶： • 肝腺泡：带氧浓度、胆盐、酶分布及活性不同 • Ⅰ带 • Ⅱ带 • Ⅲ带
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肝腺泡
Ⅰ带
Ⅱ带
Ⅲ带
氧浓度较高 富含线粒体 谷胱甘肽
处于中间状态
氧浓度较低
细胞色素 P450含量 高
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• （二）肝脏细胞 • （三）肝脏生理生化功能 • 1. 分泌胆汁，促进脂肪和脂质的消化和吸收 • 2. 具有内分泌作用，合成清蛋白、纤维蛋白原、
• ②激活Ito细胞，胶原合成增多 • ③肝星形细胞被活化，导致细胞外基质合成增多，收
缩力增强，纤维化介质分泌。
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六、肝癌变
• 毒性机制： • ①毒物及其代谢产物对生物大分子（DNA）造成损
害 • ②与生物大分子共价结合 • ③活化肝细胞癌基因 • ④抑制肝细胞抑癌基因
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第三节 肝损害所致的生物功能障碍
• 一、物质代谢障碍 • （一）营养物质代谢功能障碍
• 1.肝糖原贮备量明显减少，肝糖原分解为葡萄糖的功能发生 障碍，机体血糖降低，机体供能不足。
• 2.脂肪代谢障碍 • 3. 清蛋白合成障碍 • 4.氨基酸代谢障碍
• （二）化学毒物解毒功能障碍
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产生黄疸 • 胆红素从尿液排出，尿液黄色或深褐色 • 评价胆道排泄功能：磺溴酞钠
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三、胆汁淤积
• 毒性机制： • ①损伤肝细胞膜的功能 • ②胆管壁上皮细胞通透性降低，使胆汁流降低，发
生胆汁淤积 • ③化学物在胆管内沉淀，胆栓形成，阻塞胆管，胆
汁排泄障碍，胆汁淤积。
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18
1ห้องสมุดไป่ตู้
急性肝损害：
肝细胞坏死、 脂肪变性、 胆汁淤积
2
慢性肝损害：
肝纤维化、 肝硬化、 癌变
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一、肝细胞死亡
细胞死亡
细胞坏死：
细胞肿胀，渗漏， 核崩溃，细胞膜 破裂，炎症, 仅涉及分散的单 个细胞
细胞凋亡：
细胞收缩，核片 段化，凋亡小体 形成，无炎症.， 坏死影响肝小叶 的大部分区域
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• 毒性机制：
• ①脂肪酸氧化减少 • ②甘油三酯合成增加 • ③运脂蛋白合成减少 • ④肝外游离脂肪酸入肝过多
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三、胆汁淤积
• 表现： • 胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻 • 胆小管肿胀，胆栓形成，肝细胞肿胀、死亡和炎症 • 血清中胆盐和胆红素含量增加 • 胆红素在胆道排泄受阻时，可在皮肤和眼睛沉积，
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图5 中毒组海马中期凋亡神经元 （×10000）：神经元固缩，细 胞核染色质浓聚，电子密度明显 增高，胞浆细胞器浓聚。病理改 变程度与治疗组基本相同。
图7中毒组大鼠海马胀亡神经 元（×10000）：胞体明显肿 胀，线粒体肿胀，嵴模糊，胞 浆明显空泡化。
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一、肝细胞死亡
毒性机制：
①毒物产生自由基 肝细胞膜脂质过氧化 通透性增加 细胞死亡
②毒物/代谢产物与生物大分子共价结合
③毒物损伤线粒体 影响细胞呼吸链中酶蛋白的合成，细 胞内呼吸停止 细胞死亡
④毒物致使细胞骨架损伤 细胞膜通透性改变
钙稳态失调 肝细胞死亡
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二、脂肪变性
脂肪肝
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脂滴
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二、脂肪变性
肝脏毒理学
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1
背景资料
• 我国是肝病大国，以河北为例，以往，乙肝的发生率 达到4％，而现在仅为0.3％，而脂肪肝、酒精肝、药肝 和肝硬化等其他肝脏疾病的发病率同比却攀升了17.8％， 达到5000万人，已经成为威胁我国人民生命健康的又 一严重社会问题。
• 有报道表明,在持续饮酒 10-20 年的人群中,酒精性肝纤
四、肝窦状隙损害
• 毒性机制： • ①毒物导致肝窦扩张，窦状隙阻塞，导致肝脏充血 • ②毒物对窦状隙上皮细胞壁进行性损害，导致其屏
障功能丧失，肝窦间隙充血，出现紫癜性肝炎。
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五、肝纤维化与肝硬化
• 表现：广泛的纤维组织蓄积 • 特点：致命性和不可逆性 • 毒性机制：
• ①肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增 生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化
维化的发病率为 20%。有关统计显示，60％的嗜酒者
患有脂肪肝；30%的酒精性脂肪肝可生成肝纤维化；10
％以上可转化为肝硬化。
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2
• 以往脂肪肝、酒精肝常见于发达国家，此病在我国的 患病率迅速攀升，与近些年我国人民生活水平的提高， 饮食结构中高脂、高糖的大量摄入有极大关系。
• 肝病是一种几乎肆虐了大半个地球的人类公敌。我国 和大多数亚洲国家一样是个肝脏病多发国，有超过1亿 人患肝病。目前，全球仍以每年新增肝炎病患者约 5000万人的速度递增。其中我国一年约有2000万人新 感染上各类肝病，全国一年所花费的防治经费高达1千 亿元以上。
• 二、凝血功能障碍 • 1. 凝血因子合成减少 • 2. 清除纤溶酶能力降低，纤溶亢进 • 3. 抗纤溶酶活性减少
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23
• 三、免疫功能障碍
• （一）病原微生物感染
库普弗细胞吞噬能力下降