概述
• 大肠癌是常见恶性肿瘤之一,在世界范围内西方发达国家为明显高发地区,美国 大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。
• 我国大肠癌发病率在80年代初远低于美国,约相差3倍以上。但近年来我国大肠癌 发病率增长幅度呈持续上升趋势,大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、 农村为第五位,均较20年前增高。
• DPD活性在不同个体中的波动范围在8-21倍之间。
• DPD酶活性降低可导致5-Fu分解代谢率下降,5-Fu活性代谢产物增多,以致造血 系统、神经系统及胃肠道毒性反应增加 .
• 大约3-5%的人群携带杂合性失活突变基因DPYD,0.1%携带DPD纯合性失活突变。
• DPD的功能缺陷影响嘧啶的代谢,导致一系列临床症状的出现,特别是神经系统 症状。
Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 7 (March 1), 2005: pp. 1365-1369
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二氢嘧啶脱氢酶基因多态性
• 5-Fu在体内的清除模式为分解代谢,与尿嘧啶的降解相同。
• 在 肝 脏 内 , 超 过 80% 的 5-Fu 被 其 分 解 代 谢 限 速 酶 — 二 氢 嘧 啶 脱 氢 酶 (Dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)所灭活。
关系
• 与5-FU化疗疗效相关的基因多态存在于TS基因的5’区和3’UTR区。
• TS基因起动子5’区的28bp序列重复多态(TS2R 和TS3R) 将影响基因的表达。 • 2R表现为TS基因低表达,3R表现为TS基因高表达。3’区-6bp表现出细胞内
TS基因低表达。 • 3R/3R的mRNA表达是2R/2R的3.6倍。 • 3R/3R的mRNA表达是2R/3R的2.1倍。 • 28%-56%的3R等位基因上存在G>C的单核苷酸多态,2R/3G、3C/3G、