药物化学第二章
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第二章新药研究的基本原理与方法概论新药上市临床前药学研究药效学药代动力学安全性等临床Ⅰ:健康志愿者Ⅱ:患者Ⅲ:大规模、多中心的临床实验新药发现治疗靶分子的确定和选择靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的优化药物的化学结构与生物活性的关系理化性质与生物活性脂水分配系数与生物活性酸碱性与生物活性解离度药物-受体相互作用化学键的作用化学键离子键氢键疏水键范德华力离子-偶极键及偶极-偶极键电荷转移复合物金属配合物立体化学的作用几何异构光学异构构象异构官能团的作用烷基卤素羟基与巯基磺酸基和羧基氨基和酰胺基醚键药物产生药效的两个主要决定因素:药物的理化性质以及药物和受体的相互作用先导化合物的发现从天然产物得到先导化合物植物微生物海洋动植物爬行类两栖类动物例:从植物黄花蒿中分离出含有过氧桥的倍半萜内酯化合物以现有药物作为先导化合物由药物副作用发现先导化合物通过药物的代谢研究发现先导化合物以现有突破性药物作为先导化合物用活性内源性物质作为先导化合物内源性物质神经递质受体酶利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物先导化合物的优化现代的方法传统的药物化学方法生物电子等排体经典非经典前药设计分类载体前药生物前药目的和应用提高生物利用度和生物膜通透性提高前药的靶向性设计一个前药(部位指向性药物运输)设计一种前药(部位特异性药物释放)改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要软药设计定量构效关系计算机辅助设计自学。
第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs中枢神经系统药物按治疗的疾病或药物作用分类。
主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。
这些药物对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的作用,用于治疗相关的疾病。
在中枢神经系统药物的发展历史中,有三位科学家在神经系统的信号传导方面作出了巨大的贡献,三位科学家分别在2000年获得了诺贝尔生理学奖。
Göteborg University Rockefeller University Columbia University Göteborg, Sweden New York, NY, USA New York, NY, USA 1923 - 1925 - 1929 -第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics镇静药和催眠药之间没有绝对的界限,此类药物,在使用小剂量的时候,对中枢神经系统仅有轻微的抑制作用,可消除患者的紧张和不安,患者仍能保持清醒的精神活动和自如的运动机制;使用中等剂量时则可使患者进入睡眠状态。
镇静催眠药的研究历史:1、很早发现乙醇,鸦片等有镇静、催眠作用。
2、早年无机溴化物曾用作镇静药,但易产生毒副反应,而且溴离子在体内有积蓄作用。
3、不久被水合氯醛(Chloral Hydrate)所代替。
4、其后又相继出现了三聚乙醛、索佛那(Sulfonal)及氨基甲酸乙酯等。
5、1903年费希尔(Fischer)等确证了巴比妥类的药效后,相继合成了一系列巴比妥类药物。
6、20世纪60年代以后,苯二氮卓药物问世,成瘾性小,安全范围大,逐渐替代了巴比妥类药物。
7、20世纪90年代,出现了新型结构的唑吡坦,在发达国家成了主要使用的镇静催眠药物。
镇静催眠药按照结构类型主要分为以下三种类型:巴比妥类、苯二氮卓类、其他类。
一、巴比妥类(一)、巴比妥类药物的共性只有5,5双取代的巴比妥酸才具有一定的药理活性,巴比妥酸存在着内酰胺-内酰亚胺和酮-烯醇互变异构现象。
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A:1位取代基为环丙基时抗菌活性增强
B:5位有烷基取代时活性增加
C:3位羧基和4位酮基是必需的药效团
D:6位F 取代可增强对细胞的通透性
E:7位哌嗪取代可增强抗菌活性
答案:B
2、在喹诺酮类抗菌药的构效关系中,这类药物的必需基团是 A:1位N 原子无取代
B:5位的氨基
C:3位上羧基和4位上羰基
D:8位氟原子取代
E:7位哌嗪取代
答案:C
3、对甲氧苄啶的叙述有误的一项是
A:结构中含有三个甲氧基
B:属于磺胺类抗菌药
C:与磺胺类药物合用,使其抗菌作用增强
D:是二氢叶酸还原酶抑制剂
E:又名为甲氧苄胺嘧啶
答案:B。
第二章 中枢神经系统药物
一、单项选择题
1)异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用,生成
A. 绿色络合物
B. 紫色络合物
C. 白色胶状沉淀
D. 氨气
E. 红色溶液
2)异戊巴比妥不具有下列哪些性质
A. 弱酸性
B. 溶于乙醚、乙醇
C. 水解后仍有活性
D. 钠盐溶液易水解
E. 加入过量的硝酸银试液,可生成银沉淀
3)盐酸吗啡加热的重排产物主要是:
A. 双吗啡
B. 可待因
C. 苯吗喃
D. 阿朴吗啡
E. N-氧化吗啡
4)结构上不含含氮杂环的镇痛药是:
A. 盐酸吗啡
B. 枸橼酸芬太尼
C.二氢埃托啡
D. 盐酸美沙酮
E. 盐酸普鲁卡因
5)咖啡因的结构如下图,其结构中 R 1、R 3、R 7分别为 A. H 、CH 3、CH 3 B. CH 3、CH 3、CH 3
C. CH 3、CH 3、H
D. H 、H 、H
E. CH 2OH 、CH 3、CH 3 6)盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药
A. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂
B. 单胺氧化酶抑制剂
C. 阿片受体抑制剂
D. 5-羟色胺再摄取抑制剂
E. 5-羟色胺受体抑制剂
7)盐酸氯丙嗪不具备的性质是:
A. 溶于水、乙醇或氯仿
B. 含有易氧化的吩嗪嗪母环
C. 遇硝酸后显红色
D. 与三氧化铁试液作用,显兰紫色
E. 在强烈日光照射下,发生严重的光化毒反应
8)盐酸氯丙嗪在体内代谢中一般不进行的反应类型为
A. N-氧化
B. 硫原子氧化
C. 苯环羟基化
D. 脱氯原子
E. 侧链去N-甲基
9)造成氯氮平毒性反应的原因是:
A. 在代谢中产生的氮氧化合物
B. 在代谢中产生的硫醚代谢物
C. 在代谢中产生的酚类化合物
D. 抑制β受体
E. 氯氮平产生的光化毒反应
10)不属于苯并二氮卓的药物是:
A. 地西泮
B. 氯氮卓
C. 唑吡坦
D. 三唑仑
E. 美沙唑仑
二、配比选择题
1)A. 苯巴比妥 B. 氯丙嗪 C. 咖啡因 D. 丙咪嗪 E. 氟哌啶醇
1.N ,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[B , f ]氮杂卓-5丙胺
2.5-乙基-5苯基-2,4,6--(1H ,3H ,5H )嘧啶三酮
3.1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1哌啶基]-1-丁酮
4.2-氯-N ,N-二甲基-10H -吩噻嗪-10-丙胺
5.3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物
2)A. 作用于阿片受体 B. 作用多巴胺体 C. 作用于苯二氮卓ω1受体
D. 作用于磷酸二酯酶
E. 作用于GABA 受体
1.美沙酮
2. 氯丙嗪
3.普罗加比
4. 茶碱
5. 唑吡坦
3)A.苯巴比妥 B.氯丙嗪 C.乙酰水杨酸
1. 5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮
2. 2-(乙酰氧基)-苯甲酸
3. 2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-丙胺
三、比较选择题
1)A. 异戊巴比妥 B. 地西泮 C. A 和B 都是 D. A 和B 都不是
1. 镇静催眠药
2. 具有苯并氮杂卓结构
3. 可作成钠盐
4. 易水解
5. 水解产物之—为甘氨酸
2)A. 吗啡 B. 哌替啶 C. A 和 B 都是 D. A 和B 都不是
1. 麻醉药
2. 镇痛药
3. 主要作用于μ受体
4. 选择性作用于κ受体
5. 肝代谢途径之一为去N-甲基
3)A. 氟西汀 B. 氯氮平 C. A 和B 都是 D. A 和B 都不是 N N N N O O R 13R 7
1. 为三环类药物
2. 含丙胺结构
3. 临床用外消旋体
4. 属于5-羟色胺重摄取抑制剂
5. 非典型的抗精神病药物
四、多项选择题
1)影响巴比妥类药物镇静催眠作用的强弱和起效快慢的理化性质和结构因素是
A. pKa
B. 脂溶性 C . 5位取代基的氧化性质 D. 5取代基碳的数目
E. 酰胺氮上是否含烃基取代
2)巴比妥类药物的性质有
A.具有内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构体
B.与吡啶和硫酸酮试液作用显紫蓝色
C.具有抗过敏作用
D.作用持续时间与代谢速率有关
E.pKa值大,未解离百分率高3)在进行吗啡的结构改造研究工作中,得到新的镇痛药的工作有
A. 羟基的酰化
B. N上的烷基化
C. 1位的脱氢
D. 羟基烷基化
E. 除去D环
4)下列哪些药物的作用于阿片受体
A. 哌替啶
B. 美沙酮
C. 氯氮平
D. 芬太尼
E. 丙咪嗪
5)中枢兴奋剂可用于
A.解救呼吸、循环衰竭
B.儿童遗尿症
C.对抗抑郁症
D.抗高血压
E.老年性痴呆的治疗6)属于5-羟色胺重摄取抑制剂的药物有
A. 氟斯必林
B. 氟伏沙明
C. 氟西汀
D. 纳洛酮
E. 舍曲林
7)氟哌啶醇的主要结构片段有
A. 对氯苯基
B. 对氟苯甲酰基
C. 对羟基哌啶
D. 丁酰苯
E. 哌嗪
8)具三环结构的抗精神失常药有
A. 氯丙嗪
B. 匹莫齐特
C. 洛沙平
D. 丙咪嗪
E. 地昔帕明
9)镇静催眠药的结构类型有
A. 巴比妥类
B. GABA衍生物
C. 苯并氮卓类
D. 咪唑并吡啶类
E. 酰胺类10)属于黄嘌呤类的中枢兴奋剂有
A. 尼可刹米
B. 柯柯豆碱
C. 安钠咖
D. 二羟丙茶碱
E. 茴拉西坦
五、问答题
1)巴比妥类药物的一般合成方法中,用卤烃取代丙二酸二乙酯的 氢时,当两个取代基大小不同时,应先引入大基团,还是小基团?为什么?
2)试说明异戊巴比妥的化学命名。
3)巴比妥药物具有哪些共同的化学性质?
4)为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效?
5)如何用化学方法区别吗啡和可待因?
6)合成类镇痛药的按结构可以分成几类?这些药物的化学结构类型不同,但为什么都具有类似吗啡的作用?
7)根据吗啡与可待因的结构,解释吗啡可与中性三氯化铁反应,而可待因不反应,以及可待因在浓硫酸存在下加热,又可以与三氯化铁发生显色反应的原因?
8)试说明地西泮的化学命名。
9)试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。
10)请叙述说普罗加比(Pragabide)作为前药的意义。
参考答案
一、单项选择题
1) B 2) C 3) D 4) D 5) B 6) D 7) D 8) D 9) B 10) C
二、配比选择题
1) 1.D 2. A 3.E 4.B 5.C 2) 1.A 2. B 3.E 4.D 5.C 3) 1.A 2. C 3.B
三、比较选择题
1) 1.C 2. B 3.A 4.C 5.B 2) 1.D 2. C 3.C 4.D 5.C 3) 1.B 2. A 3.A 4.A 5.B
四、多项选择题
1) ABDE 2) ABDE 3) ABD 4) ABD 5) ABCE 6) BCE 7) ABCD 8) ACDE 9) ACDE 10) BCD。