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他汀强化降脂的循证历程杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院 心内科，北京 100029）基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰 Email：azzyj12@1 他汀——自然界送给人类的完美礼物1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。
ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。
尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。
1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。
之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。
因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。
漩涡他汀立普妥百亿故事"漩涡他汀"立普妥百亿故事"漩涡他汀"立普妥百亿故事现今，辉瑞可以说道就是全球第一小药厂，这一地位的成就，不得不加及其两小产品：万艾可和公佋。
其中，“公佋”这个曾经低超过百亿美元销售额的“重磅炸弹”，为辉瑞沦为全球第一小药厂打下了稳固的基础。
立普妥的诞生可以追随到上世纪80年代。
1985年，帕克-戴维斯制药公司的科学家继山德士公司去适可（氟伐他汀）之后，顺利研发出来第二个全系列人工合成的他汀—阿托南征他汀(atorvastatin)。
之后的临床研究表明，疗效与安全性相当卓越，均强于已上市的他汀药物。
华纳-兰伯特公司(warner-lambert，帕克-戴维斯制药公司的控股公司）意识到他们挖到了金矿。
但又对其子公司的市场开拓能力深为担忧，必须借助外部销售力量方能将市场做大，在众多的追求者中，华纳-兰伯特对辉瑞制药公司情有独钟。
当时，辉瑞制药公司凭借其强大的营销能力而创造出多个年销售超过10亿美元的重磅炸弹药物，在药界名声鹊起，公司已上升为全球第5大制药公司。
这时的辉瑞自己没有能够研发他汀类降血脂药物，但早就虎视眈眈这个火热的市场。
当华纳-兰伯特公司扣响辉瑞的大门时，双方一拍即合。
1996年，两家公司达成一致了共同推展的协议。
1997年，fda批准了阿托伐他汀，商品名立普妥，一段药品史上传奇销售的神话就此上演。
庾黔弼佋刚上市时，便归功于默克公司的4-s研究进展：人们对患高血脂的危机意识和医生对降脂药的信任获得了普遍提高。
公佋快速在市场反弹城拔纳，上市仅一年，即1998年6月，公佋已经攻占了18%的市场，仅次于占到37%的舒降之。
通过与辉瑞的联姻，华纳-兰伯特获得远远超过其预期的收益。
1999年底，华纳-兰伯特趁热打铁，与美国家庭用品公司（americanhomeproducts）——也就是后来的惠氏公司(weyth)达成合并协议。
分拆可能将而令共同推展协议出走，这对于辉瑞来说将就是一个非常大的损失。
降脂药物——他汀的历史治疗冠心病的药物主要有针对冠脉管腔口径狭窄而需要扩冠的硝酸类药物，针对血小板凝聚的药物如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等，另外就是针对降低血脂的他汀类药物。
在前面我们讲了阿司匹林和硝酸甘油发明的历史，今天我们简略讲讲他汀类降脂药物的发展过程。
继阿司匹林之后，他汀类药物逐渐成为防治心血管疾病的又一重要基石，在降低心血管事件，改善预后等方面起到了重要作用。
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶。
是因为这类药物的英语的结尾都有一个词语statins(抑制素),国内便翻译成“他汀类药物”，他汀是目前降低血脂尤其是降低胆固醇的主要药物，而且其种类繁多。
1913年俄国科学家安尼什科夫用鸡蛋喂兔子，用70个鸡蛋喂兔子60天，最后兔子出现动脉粥样硬化。
后来，人们就发现血脂异常与动脉粥样硬化之间存在正相关关系，这也促使人们寻找能抑制血脂升高的药物。
一、从美伐他汀、辛伐他汀到洛伐他汀与很多药物是欧洲或者美国人发明的不一样，他汀类药物的第一个发明者是亚洲人，他就是出生于1933年的日本生物化学家远藤章。
远藤章毕业于日本东北大学后就职于东京药企三共公司（现在名为第一三共制药）。
根据当时药理学的共识，胆固醇合成的限速酶是HMG-CoA还原酶。
只要控制住这个酶，就能阻断胆固醇的合成。
HMG-CoA还原酶就是抑制胆固醇合成的关键靶点。
他汀的作用机制远藤章受发现青霉素的启发，设想真菌的生长也需要胆固醇，真菌为了保护自己，可能会生成一种物质，降解前来侵犯的细菌内的胆固醇，这个推理成立，就可以找到真菌产生的这种物质，从而发现人体内胆固醇合成的抑制剂(真菌与人之间能够勾连起来的想象力，在药物发明历史上也是绝无仅有了)。
循着这条思路，他开始培养起各种真菌来，并对各种真菌的肉汤培养基进行抑制羟甲基戊二酸合成的测试。
两年多的时间，他测试的真菌超过了6000种，最终发现了一种可以抑制胆固醇合成的真菌——青霉菌(腐烂水果、蔬菜等表面的霉菌就是青霉菌，从其里面可以提取青霉素和灰黄霉素)。
他汀强化降脂的循证历程杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院 心内科，北京 100029）基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰 Email：azzyj12@1 他汀——自然界送给人类的完美礼物1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。
ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。
尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。
1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。
之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。
因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。
他汀轶事
历史既有推陈出新的一面，也有经久不衰，历久弥新的一面。
医学的历史也是这样，某些在过去被用来治疗疾病的药物，后来证明是无效甚至有害的，所以被抛弃，或者被效果更好的药物所取代，某些则在大浪淘沙之中被保留下来，闪闪发光，例如阿司匹林，胰岛素等，成为明星药物。
他汀就是这其中的明星之一。
民以食为天，吃饭是我们生存的基本要素之一，还有一种说法叫药食同源，也就是说食物中有可以作为药物的成分，他汀就是这种成分之一。
大家常说发酵食品有益健康，这其中就有他汀的一份功劳，例如红曲。
红曲是中国及周边国家特有的大米发酵传统产品，古代称丹曲，既是中药，又是食品，是用红曲霉属真菌接种于大米上经发酵制备而成的，红曲中就含有天然他汀物质。
与以往相比，当今医药科技高度发达，受自然界他汀的启发，人类已经开发出更好，更强效的他汀，例如普伐他汀，匹伐他汀，阿托伐他汀等等。
它们是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可以阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，使血清胆固醇清除增加、水平降低。
曾经认为动脉粥样硬化无药可治，但是他汀的出现扭转了这一局面，虽然尚不能逆转，但是已经可以明显减缓动脉粥样硬化，从而减少心脑血管事件。
此外，新一些的研究还发现他汀可以降低老年痴呆的风险，促进肺炎患者痊愈，降低部分肿瘤的发病率等等，确实令人感到历久弥新。
最后提醒两点，一是要获益，需注意长期坚持服用，二是注意监测可能的不良反应，及时应对。
阿托伐他汀是一种常用的他汀类药物，用于降低患者的血脂水平和预防心脑血管疾病。
以下是阿托伐他汀的发展历史：早在上个世纪70年代，研究人员就开始了对他汀类药物的研究。
在这个时期，一些研究者发现了某些物质可以抑制人体内胆固醇的合成，从而起到降低血脂的作用。
在这个领域内，人们开始了大量的研究和探索工作。
随着研究的深入，一些药物如辛伐他汀和洛伐他汀等被开发出来，这些药物在一定程度上缓解了血脂异常患者的高危状况。
然而，这些药物仍然存在一些问题，如副作用和药物相互作用等。
因此，人们一直在寻找更加安全、有效的药物。
在众多研究过程中，阿托伐他汀被开发出来。
它是一种新型的合成药物，通过抑制HMG-CoA 还原酶的活性，从而抑制胆固醇的合成。
与传统的他汀类药物相比，阿托伐他汀具有更好的安全性和有效性，同时也有更高的治疗效益。
在临床试验中，阿托伐他汀表现出良好的效果和安全性。
许多研究结果显示，使用阿托伐他汀可以显著降低患者的血脂水平和心脑血管疾病的发病率。
同时，阿托伐他汀对肝脏和其他器官的毒性较小，与其他药物的相互作用也较少。
因此，阿托伐他汀逐渐成为临床上常用的他汀类药物之一。
随着时间的推移，阿托伐他汀的生产工艺和质量控制标准也得到了不断的完善。
目前，阿托伐他汀已经成为国内外市场上广泛使用的药物之一，被广泛应用于临床治疗中。
总的来说，阿托伐他汀的发展历史可以追溯到上个世纪70年代的研究工作，经过多年的研究和探索，最终被开发成为一种安全、有效的药物。
阿托伐他汀的出现为血脂异常患者带来了新的治疗选择，也为心脑血管疾病的预防和治疗提供了新的手段。
希望这个回答对你有所帮助。
