慢性丙型肝炎的药物治疗进展

中华实验和临床感染病杂志（电子版）２Ｏ０９年５月第３卷第２期Ｏｌｉｎ　ＪＥＷＧｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ（Ｈｏａｒｏｒａｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍ盯２００９，Ｖｏｌ　３，Ｎｏ．２　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，１９９５，９２：５３０７－５３１　１．　２４　Ｓａｔｏ　Ｙ，Ｒｏｍａｎ　Ｍ，Ｔｉｇｈｅ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ　ＤＮＡ　ｓｅ—　ｑｕｅｎｃｅｓ　ｎｅｃｅｓｓａｒｙ　ｆｏｒ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ　ｇｅｎｅ　ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｓｃｉ—　ｅｎｃｅ，１９９６，２７３：３５２－３５４．　２５　Ｃａｌａｒｏｔａ　Ｓ，Ｂｒａｔｔ　Ｇ，Ｎｏｒｄｌｕｎｄ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ＤＮＡ　ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ　ｉｎ　ＨＩＶ—ｌ—ｉｎｆｅｃｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｌａｎｃｅｔ．　１９９８，３５１：１３２０—１３２５．　２６　Ｃａｌａｒｏｔａ　ＳＡ，Ｌｅａｎｄｅｒｓｓｏｎ　ＡＣ，Ｂｒａｔｔ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｌ￣ｍｓｅｓ　ｉｎ　ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ　ＨＩＶ・－１－－ｉｎｆｅｃｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｆｔｅｒ　ＨＩＶ－－ＤＮＡ　ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ　ｆｏｌｌｏｗｅｄ　ｂｙ　ｈｉｇｈｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９９，　１６３：２３３０－２３３８．　２７　Ｍａｎｃｉｎｉ—Ｂｏｕｒｇｉｎｅ　Ｍ，Ｆｏｎｔａｉｎｅ　Ｈ，Ｓｃｏｔｔ・Ａｌｇａｒａ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｒ　ｅｘｐａｎｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｔ－－ｃｅｌｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｂｙ　ａ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ＤＮＡ　ｖａｃｃｉｎｅ　ａｄ—　ｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｔｏ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＢＶ　ｃａｒｒｉｅｒｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，４０：８７４—８８２．　２８　Ｄａｈｍｅｎ　Ａ，Ｈｅｒｚｏｇ　Ｈａｕｆｆ　Ｓ，Ｂｏｃｈｅｒ　ＷＯ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｉｍｍｕ－　ｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ　ｖａｃｃｉｎｅ　ｐｌｕｓ　ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ　ｗｉｔｈ　ｏｒ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｖｉｒ—　ｏｌ，２００２，６６：４５２－４６０．　２９　Ｂｏｎｉ　Ｃ，Ｐｅｎｎａ　Ａ，Ｂｅｒｔｏｌｅｔｔｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉ－　ｖｉｒａｌ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａ－　ｔｉｔｉｓ　Ｂ．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００３，３９：５９５－６０５．　（收稿１３期：２００８－０８－１１）　（本文编辑：温少芳）　任姗，陈新月．乙型肝炎治疗性疫苗研究进展［Ｊ／ｃＤ］．中华实验和临床感染病杂志：电子版，２００９，３（２）：２１５－２２０　幔性丙型肝炎抗病毒治疗进展　霍霏霏　刘晓清周宝桐　李兴旺　２０世纪７０年代提出了输血后非甲非乙型肝炎，一－ｇ用　传统方法寻找其病原体，直至１９８９年，应用现代分子克隆技　术才鉴定出丙型肝炎病毒（ＨＣＶ），并证实ＨＣＶ是输血后肝　炎的主要致病因子。相对乙型肝炎，丙型肝炎更容易慢性　化，导致肝硬化和肝细胞肝癌（ＨＣＣ），治疗更困难，至今尚无　有效疫苗预防。因此，目前丙型肝炎已成为世界主要公共卫　生问题之一。　一、丙型肝炎流行病学　据ＷＨＯ估计，全球约１．８亿人口感染了ＨＣＶ，其中的　１．３亿为慢性丙型肝炎病毒携带者，可能发展为肝硬化和　（或）肝癌。据统计每年大约有３００万～４００万的新发ＨＣＶ　感染病例，其中７０％可能发展为慢性肝炎。我国一般人群抗　ＨＣＶ阳性率为３．２％。以长江为界，北方（３．６％）高于南方　（２．９％）…。ＨＣＶ基因型呈明显的地域性分布。ＨＣＶ基因　１ａ、１ｂ型最常见，几乎呈全球性分布；其中基因１ａ型主要见　于欧美国家，而１ｂ型在亚洲国家多见。其次为基因２ａ和　２ｂ型；ＨＣＶ基因３、４、５、６型最少见。我国ＨＣＶ的主要基因　型为基因１ｂ、２ａ和６型（见于香港）。　感染ＨＣＶ后，病毒血症持续６个月仍未清除者为慢性　感染，丙型肝炎慢性化率为５０％～８５％。肝硬化和ＨＣＣ是　慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化最为重　要。有报道发生肝硬化后，１Ｏ年生存率约为８０％，而一旦发　展至失代偿期，１０年的生存率仅为２５％ｌ】Ｊ。　二、慢性丙型肝炎的抗病毒治疗　对于丙型肝炎的治疗，２０世纪已经开始应用干扰素，９Ｏ　年代开始应用干扰素联合利巴韦林。目前，ＨＣＶ的标准抗病　毒治疗是２４～４８周的聚乙二醇化干扰素（ＰＥＧ—ＩＦＮ）联合利　作者单位：１００７３０北京市，中国医学科学院北京协和医学院、　北京协和医院感染科（霍霏霏、刘晓清、周宝桐）；北京地坛医院感染　性疾病科（李兴旺）　通讯作者：刘晓清，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｘｑ—ｐｕｍｃｈ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ．ｅｎ　巴韦林　。此方案对非ＨＣＶ一１感染者疗效尚可，对我国主　要流行的ＨＣＶ一１感染者半数以上疗效差，而且不论ＰＥＧ．ＩＦＮ　或利巴韦林均有较多不良反应，且ＰＥＧ．ＩＦＮ须定期注射，使　用不方便，患者耐受性、依从性均不理想。因此，迫切需要疗　效好、疗程短、应用方便、不良反应小的治疗药物和方案。　三、慢性丙型肝炎的抗病毒治疗进展　（一）新的干扰素剂型　ＰＥＧ—ＩＦＮ为目前治疗ＨＣＶ标准方案中的基础药物，因　其主要通过免疫调节作用发挥抗病毒疗效，不良反应难于避　免。因此，干扰素的研究主要在于提供使用更方便的剂型，　以提高依从性。口服干扰素（Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）正处于Ｉ期临床试　验中；更长半衰期的剂型，如ＩＬ－２９（ＰＥＧ．ＩＦＮ一　）、Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ干　扰素（长效）、ＢＬＸ．８８３和Ｍｅｄｕｓａ干扰素（Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）大部分　尚处于Ｉ期或Ⅱ期临床研究中。ＩＦＮ．∞可用于可植入式注　射泵，可释放剂量稳定的干扰素。ＡＬＢ—ＩＦＮ（融合于人血白蛋　白的ＩＦＮ—ｃｔ－２ｂ）和ＩＦＮ—Ｂ一１ａ（ＲＥＢＩＦ）已在进行Ⅲ期临床试　验。临床试验显示每２周应用一次ＡＬＢ．ＩＦＮ与ＰＥＧ．ＩＦＮｃｔ．　２ａ产生的疗效和不良反应均相当　Ｊ。　（二）特异性靶向治疗药物　干扰素治疗的主要目的是增强对病毒的自然免疫反应，　新的治疗理念是特异性靶向抗ＨＣＶ治疗（ｓｐｅｅｉｆｉｅａｌｌｙ￣ｔａｒｇｅ．　ｔｅｄ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ＨＣＶ，ＳＴＡＴ—Ｃ），其药物作用靶点是　ＨＣＶ复制需要的各种酶如蛋白酶和多聚酶抑制剂，或者影响　宿主与病毒相互作用的药物如亲环素抑制剂ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ（亲　环素是病毒入侵宿主细胞所需）［４－７］。　ＨＣＶ基因组编码结构蛋白和非结构蛋白，前者组成外膜　和核衣壳，后者为病毒复制所必需，也是直接影响ＨＣＶ复制　的新药所作用的靶点。非结构组分包括蛋白酶和解螺旋酶　（ＮＳ２、ＮＳ３和ＮＳ４Ａ），将复制复合体锚定至细胞质内膜的蛋　白ＮＳ４Ｂ，ＲＮＡ结合蛋白ＮＳ５Ａ和ＲＮＡ依赖的ＲＮＡ多聚酶　ＮＳ５Ｂ。还有２种病毒蛋白酶ＮＳ２－３和ＮＳ３，ＮＳ２—

中华临床医师杂志(电子版)2016年12月第10卷第23期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 1,2016,Vol.10,No.23

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・综述・

索菲布韦治疗慢性丙型肝炎的研究进展

苏晔华 贾因棠

【摘要】 丙型肝炎病毒感染是一个全球性的公共卫生问题。干扰素治疗方案的出现让慢性丙型肝炎的治疗出现了转机，然而这些药物仍然无法满足广大丙型肝炎患者治疗的需求，很多患者因为有干扰素禁忌证，无法耐受不良反应，干扰素治疗无应答而无法得到良好的抗病毒治疗。但直接抗病毒药物的出现却给这些慢性丙型肝炎患者带来了福音。本文就索菲布韦治疗丙型肝炎的研究进展进行综述。 【关键词】 肝炎，丙型，慢性； 抗病毒药； 索菲布韦 Recent advances of sofosbuvir in treatment of chronic hepatitis C Su Yehua, Jia Yintang. Department of Infections Disease, the First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China Corresponding author: Jia Yintang, Email: jiayintang@ 【Abstract】 Hepatitis C virus (HCV) infection is a serious problem worldwide, and the use of interferon-based therapy has made things different. But this still could not help some other patients who have contraindications, those patients can't bear the side effects or even have no response after the treatment of interferon. Though this is tough for those patients, the appearance of direct-acting antiviral agents makes things different. In particular, sofosbuvir, a nucleotide-based NS5B inhibitor, comes to market perfectly is of vital importance to the treatment development. 【Key words】 Hepatitis C, chronic; Antiviral agents; Sofosbuvir 慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）属

１４　Ｌｅｅ　ＪＨ　ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｖｉｒａｌ，２０００；６０：２６４—２６８　

１５　Ｐａ，－ｄｏ　Ｍ　ｅｔ　ａ１．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９７；２６：１３１８—１３２１　１６　Ｙａｍａｓｈｉｋｉ　Ｍ　ｅｔ　ａ１．Ｈｃｐａｔｄｏｇｙ，１９９７；２５：１３９０—１３９７　

１７　Ｌｏｕｉｓ　Ｈ　ｅｔ　ａ１．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９８；２８：１６０７—１６１５　医学・流行病学传染病学　生鱼旦筮　鲞筮　

１８　Ｎａｐｏｌｉ　Ｊ　ｅｔ　ａ１．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９６；２４：７５９—７６５　

１９　Ｎｅｌｓｏｎ　ＤＲ　ｅｔ　ａ１．Ｃ，ｅｓｔｒｏ￣ｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００；１１８：６５５～６６０　

２０　Ｔａｋａｋｉ　Ａ　ｅｔ　ａ１．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９ｆｌ；２８：３２０Ａ　

金刚烷胺治疗慢性丙型肝炎研究进展　

西安交通大学第一医院（７１００６１）　刘正稳韩群英综述　

西安交通大学医学院（７１００６１）　楚雍烈审校　

摘要：本文对金刚烷胺单一应用和联合应用治疗慢性丙型肝炎的效果与毒副作用，以及作用机制的研究进　

展作了综述。　

关键词：金刚烷胺；治疗；慢性丙型肝炎　

金刚烷胺（Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）是一种主要用于防治甲　

型流感病毒感染和治疗巴金森氏病的有多种用途的　

药物。在抗病毒作用方面，金刚烷胺对披膜病毒、多　

粘病毒、沙粒病毒、黄病毒和冠状病毒属等多种病毒　

有抗病毒活性。近几年来，金刚烷胺也被用于慢性　

丙型肝炎的治疗，有关专家对其作用进行了多方面　

的探讨，本文就其治疗的研究进展作一概述。　

１．治疗方法及其疗效　

１．１金刚烷胺单一应用　

１ｊ首先报道一项前瞻性试点研究，对金刚　

烷胺治疗慢性丙型肝炎的安全性和疗效进行观察。　

对以往曾用干扰素（　）Ｉａ－２ｂ治疗但失败的２２例　

慢性丙型肝炎患者，用金刚烷胺１００ｍｇ、２次／ｄ、口　

服，治疗６个月，停药后随访６个月以确定应答的持　

久性。治疗６个月后，２７％的患者ＡＬＴ值正常并　

２０１２　第３３卷　８月　第４期　首都医科大学学报　

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｐｉｔａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ａｕｇ．２０１２　Ｖｏ１．３３　Ｎｏ．４　

［ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－７７９５．２０１２．０４．０２３］　

慢性丙型肝炎直接抗病毒药物耐药研究进展　

成　军　

（首都医科大学附属北京地坛医院，北京１０００１５）　・综　述・　

【摘要】　丙型肝炎病毒感染是导致肝硬化、肝细胞癌以及肝衰竭的主要原因之一。应用目前的标准治疗仅有约一半的患者可　以清除病毒。现有多种直接抗病毒药物正在进行Ｉ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，其作用靶点包括ＮＳ３蛋白酶、ＮＳ５Ａ蛋白、ＮＳ５Ｂ　ＲＮＡ依　赖的ＲＮＡ聚合酶，它们通过与宿主细胞蛋白相互作用起到抑制丙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉｒｕｓ，ＨＣＶ）复制的作用。由于ＨＣＶ具　有高度异质性且复制快速，单一应用直接抗病毒药物极易发生耐药。本文就直接抗病毒药物研发现状、耐药特征以及影响因素　

做一介绍。　【关键词】　丙型肝炎病毒；直接抗病毒药物；耐药　【中图分类号】Ｒ　５１２．６　３　

Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ｄｉｒｅｃｔ－ａｃｔｉｎｇ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　

ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　

ＣＨＥＮＧ　Ｊｕｎ　（Ｂｅｒｉｎｇ　Ｄｉｔａｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｐｉｔａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｌｔｉｎｇ　１０００１５，Ｃｈｉｎａ）　

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌｅａｄｉｎｇ　ｃａｕｓｅｓ　ｏｆ　ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｌｉｖｅｒ　ｔａｉｌｕｒｅ．Ｔｈｅ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ｏｆ　ｃａｒｅ，ａ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｅｇ—ＩＦＮ　ａｎｄ　ｒｉｂａｖｉｒｉｎ，ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎ　ｏｎｌｙ　ａｂｏｕｔ　５０％ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｄｉｒｅｃｔ—ａｃｔｉｎｇ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｇｅｎｔｓ　（ＤＡＡｓ）ａｒｅ　ｉｎ　ｐｈａｓｅ　Ｉ，ＩＩ　ａｎｄ　ｍ　ｔｒｉａｌｓ，ｗｈｉｃｈ　ｔａｒｇｅｔ　ｔｈｅ　ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　３　ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｔｈｅ　ＮＳ５Ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ｔｈｅ　ＲＮＡ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ＲＮＡ—　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ＮＳ５Ｂ．Ｔｈｅｙ　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ＨＣＶ　ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｈｏｓｔ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｂｅｃａｕｓｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｉｇｈ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ　ｏｆ　ＨＣＶ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒａｐｉｄ　ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ＤＡＡｓ　ｐｏｓｓｅｓｓ　ａ　ｈｉｇｈ　ｒｉｓｋ　ｆｏｒ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｖａｒｉａｎｔｓ．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ａｎｄ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｏｆ　ＤＡＡｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉｒｕｓ；ｄｉｒｅｃｔ—ａｃｔｉｎｇ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ；ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ