2020年肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的规范化管理(完整版)

2020版：中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（全文版）中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者是一组特殊的疾病人群。

由于免疫功能低下，炎症相关临床症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如未及时给予恰当的抗菌药物治疗,感染相关死亡率高。

因此,充分认识粒缺伴发热患者的相关风险、诊断方法以及如何合理使用抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发生率和死亡风险至关重要。

《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》发表至今4年，对临床诊疗发挥了很好的指导作用。

期间国际及国内关于粒缺伴发热的诊疗理念发生了一些重要变化，我国在粒缺伴发热的病原学，尤其是耐药菌监测方面也积累了大量临床硏究和流行病学数据，新型靶向药物及免疫治疗的应用带来新的危险因素。

因此,参考欧洲白血病感染相关指南（ECIL指南）［123］、美国感染病学会（IDSA ）肿瘤合并粒缺患者治疗指南（IDSA指南）［4］、2019年西班牙血液恶性肿瘤患者粒缺伴发热管理共识［5］等，结合我国当前细菌流行病学、耐药菌监测数据及抗菌药物临床应用经验总结，中华医学会血液学分会和中国医师协会血液科医师分会对2016年版指南进行修订。

一、定义1 .粒缺：扌旨外周血中性粒细胞绝对计数（ANC ）<0.5x109/L z或预计48 h后ANC<0.5x109/L ;严重粒缺指ANC<0.1 x109/L o2 •发热：扌旨单次口腔温度n38.3 °C（腋温》38.0 °C），或口腔温度n38.0 °C （腋温>37.7 °C）持续超过1 h o粒缺期间应避免测定直肠温度,以防止定植于肠道的微生物侵入。

需要指出的是,发热是粒缺患者应用抗菌药物的指征,由于这群患者临床表现差异较大，临床医师的判断在决定是否需要给患者使用抗菌药物治疗时起着关键性作用。

即使患者不能满足上述定义，也需要医师仔细甄别是否需要应用抗菌药物治疗,例如，对于全身状况不良的患者（尤其是老年患者）应警惕感染时可能无发热或表现为低体温。

2020版：淋巴瘤化疗所致血小板减少症防治中国专家共识（全文）淋巴瘤是淋巴结和（或）结外淋巴组织的恶性肿瘤，通常分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）．淋巴瘤在我国发病率约为6.68/10万，居常见恶性肿瘤的第8位[1]。

我国每年约有10万例新发淋巴瘤患者，且仍以较高的速度递增。

2011年，由中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会组织，中国淋巴瘤病理研究协作组进行的一项包括24个中心10 002例病例样本的分析报告指出，我国淋巴瘤患者中NHL占87.69%，HL占8.54%[1]。

NHL是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，包括B细胞、T细胞和NK细胞来源。

所有淋巴瘤及B细胞淋巴瘤中最常见的亚型均为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在我国DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%，是最常见的NHL，约50.0% DLBCL患者可以治愈[2,3]。

淋巴瘤常用的临床治疗策略是应用足量、足疗程强烈的联合免疫化疗及化疗方案以求肿瘤在短期内得到缓解。

Lyman等[4]研究发现，美国使用CHOP方案或类似方案治疗的4 522例NHL患者中，有40%的患者所用剂量低于标准剂量15%以上，24%的患者疗程延迟7d以上，这就使53%的患者的相对剂量强度低于6个周期化疗最小剂量强度的85%。

另一项研究显示，加大CHOP方案的剂量强度，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下，有可能将CHOP方案每3周为1个疗程改为每2周为1个疗程，剂量不变，即剂量强度提高1/6，提高了国际预后指数（IPI）高危或中高危患者的疗效[5]。

肿瘤CIT是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板计数（Plt）<100×109/L[6]。

CIT的病情严重程度按血小板减少程度进行评估：Ⅰ级为Plt≥75×109/L 且<100×109/L；Ⅱ级为Plt≥50×109/L且<75×109/L；Ⅲ级为Plt≥25×109/L且<50×109/L；Ⅳ级为Plt<25×109/L；Ⅴ级为死亡[6,7]。

2020肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的规范化管理2020年10月10日~18日，第三届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十六届全国癌症康复与姑息医学大会以直播形式召开，主题是“支持与姑息使癌症治疗更有效”。

会议期间，中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授解读了肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南。

中性粒细胞减少症危害严重中性粒细胞减少症是放化疗引起的最常见的血液学毒性：25%~40%化疗初治患者会出现中性粒细胞减少；超过60%患者化疗延迟和减量首要原因是中性粒细胞减少；剂量改变患者中有超过60%再次出现中性粒细胞减少。

肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症与患者死亡密切相关，且影响患者生存中性粒细胞减少症的减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关。

不同瘤种中性粒细胞减少伴发热（FN）致死率不同，实体瘤约为8%。

-大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少6-8天。

-FN并发症严重，20%~30%患者需入院进行治疗。

-FN患者中，出现明显感染或隐性感染者超过60%，发生菌血症的患者超过20%。

一项回顾性研究纳入了610例早期乳腺癌患者，使用的化疗方案为耐受良好、骨髓抑制较少的AC方案（多柔比星+环磷酰胺），结果显示，与无FN患者相比，发生FN的患者中位OS减少了22.4个月（P＜0.001）。

因此，为提高医护人员对化疗相关中性粒细胞减少症的认识，建立我国化疗相关中性粒细胞减少症的风险评估，优化我国化疗相关中性粒细胞减少症的管理流程，规范我国化疗相关中性粒细胞减少症的预防与治疗，由CSCO牵头制定了《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》并于2017年发表在《中华肿瘤杂志》。

肿瘤放化疗相关肿瘤中性细胞减少症的诊断和分级中性粒细胞减少症的定义：外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）低于2*109/L。

根据中性粒细胞减少的程度可分为：轻度：ANC≥1*109/L、中度：ANC（0.5-1.0）*109/L、重度：ANC＜0.5*109/L。

《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》要点近年来，随着肿瘤基础研究的深入，肿瘤治疗的方式及药物的选择也更加个体化，靶向药物和免疫治疗药物不断涌现，但化疗依然是肿瘤治疗的基石。

中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性，中性粒细胞减少伴发热（febrile neutropenia，FN）是最主要的临床并发症。

中性粒细胞减少的程度、持续时间与感染甚至死亡风险直接相关，严重影响了化疗药物相对剂量强度（RDI）与既定周期，临床上不得不降低药物剂量、延迟治疗时间或更改方案，最终难以达到预期的疗效。

因此，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。

重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）与聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，但我国临床医师对中性粒细胞减少症的危害缺乏重视，对粒细胞集落刺激因子（G-CSF）这类药物的认识不足，特别是对中性粒细胞减少症的风险评估与防治尚不规范。

一、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症概述中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的最主要不良事件，其减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关。

肿瘤患者出现FN后可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，从而降低了临床疗效，也可出现严重感染并发症，甚至死亡。

大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少6～8d，FN并发症严重，20％～30％的患者需入院接受治疗。

在目前国内医疗条件下，当患者中性粒细胞减少症持续时间＞21d 时，其感染的发生率明显增高。

在FN患者中，感染或隐性感染的发生率＞60％，菌血症的发生率＞20％，FN的致死率较高，实体瘤、淋巴瘤和白血病患者中FN的致死率分别为8.0％、8.9％和14.3％。

二、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的生理及病理1. 中性粒细胞形成的生理过程及分布：2. 中性粒细胞减少症的病理生理：3. 细胞因子对中性粒细胞发育分化的调节：三、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的诊断及分级中性粒细胞减少症指外周血中性粒细胞绝对值（ANC）＜2.0×109/L。

中性粒细胞减少和粒细胞减少性发热等化疗副作用预防与治疗化疗导致的中性粒细胞减少和粒细胞减少性发热会增加侵袭性感染的发生风险，可引起治疗费用增加、抗生素使用、住院时间延长、化学药物的减量或延迟，严重者可导致感染性休克、脓毒综合征等危及生命的并发症，甚至导致患者死亡。

中性粒细胞减少是使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对计数降低，即血常规结果中ANC＜2.0×109/L。

中性粒细胞减少分为4级；1级：ANC（1.5～＜2.0）×109/L；2级：ANC（1.0～＜1.5）×109/L；3级：ANC（0.5～＜1.0）×109/L；4级：ANC＜0.5×109/L。

中性粒细胞降低的程度与使用化疗药物的种类和剂量有关。

当使用氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉类等细胞周期特异性药物时，外周中性粒细胞的谷值一般出现在化疗后7～14d，14—21d逐渐恢复至正常值以上；当使用环磷酰胺、阿霉素等细胞周期非特异性药物时，中性粒细胞减少的谷值通常出现在化疗后的10—14d，于21—24d逐渐恢复正常。

当采用高剂量或密集方案化疗时，外周血中性粒细胞更可能出现低于正常范围的长时间谷值。

粒细胞减少性发热是严重的中性粒细胞降低合并发热。

严重的中性粒细胞降低指ANC＜0.5×109/L（4级）或ANC为（0.5～<1.0）×109/L（3级），预计在随后的48h将下降至＜0.5×109/L；发热是单次口腔温度测定≥38.3 ℃或≥38.0 ℃持续超过1 h。

常见可能引发高危或中危化疗方案G-CSF的预防可用于FN的一级预防、二级预防以及接受根治性剂量密集方案化疗的患者在化疗后进行G-CSF的支持治疗。

粒细胞减少性发热一级预防一级预防指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24～72 h使用G-CSF，以预防发生。

以下情况推荐使用G-CSF进行一级预防：（1）接受FN高危化疗方案的患者；（2）接受FN中危化疗方案的患者如果伴有上述≥1个患者自身风险因素；（3）接受根治性或辅助性化疗的患者，为保障化疗剂量足量进行；（4）接受辅助或根治性剂量密集方案化疗的患者，如尿路上皮癌接受新辅助剂量密集MVAC方案、高危乳腺癌接受剂量密集AC-T方案等。