南京中医药大学与澳大利亚格里菲斯大学合作举办生物制药

高校中外合作办学的实践和启示［摘要］中外合作办学是我国高等教育国际化的重要形式之一，通过中外合作办学，不仅可以加强国际交流合作，而且可以利用国外优质教育资源实现自身的快速发展。

南京中医药大学与澳大利亚格里菲斯大学联合举办的生物制药中外合作办学“3+1”项目已经有9年的时间，联合培养的学生普遍受到澳方的认可，并且大部分毕业生继续在澳洲名校深造。

南京中医药大学生物制药合作办学通过探索实践已经逐步形成了人才、教学、课程、制度、管理五个方面的办学特色，初步实现了培养国际化复合型生物制药人才的办学目的。

不仅为我国生物制药领域培养出更多高素质、国际化的人才奠定了基础，也为其他高校开展生物医药相关专业的中外合作项目积累了较为丰富的办学经验。

［关键词］中外合作办学；生物制药专业；办学特色［基金项目］2016年度江苏省教育厅，江苏省中外合作办学高水平示范建设工程培育点，南京中医药大学与澳大利亚格里菲斯大学合作举办生物制药本科教育项目［作者简介］袁天杰（1985—），男，江苏南通人，博士，南京中医药大学药学院讲师，主要从事生物制药相关研究；潘扬（1964—），男，江苏扬州人，博士，南京中医药大学药学院生物制药与食品科学系主任，教授（通信作者），主要从事生物制药相关研究。

［中图分类号］G648.9［文献标识码］A［文章编号］1674-9324（2021）09-0099-04［收稿日期］2020-12-28一、引言随着1982年第一个基因重组药物胰岛素Hu-mulin的批准上市，全球生物制药行业已经经历了37年的发展。

目前，在生物技术的推动下，生物制药已经成为当今全球医药工业最为重要的领域之一。

据统计，2018年全球生物制药产品达到了255个，销售金额已经达到了2100亿美元。

同时，2019年全球销售额最高的药物———阿达木单抗，一年的销售额更是达到190亿美元[１]。

我们国家也在不断加大对生物技术创新和生物医药产业发展的政策及资金支持力度，目前我国生物药物的数量粗略估算已经超过数百种，2018年的国内生物药物市场销售额在933亿元左右。

南京中医药大学(中外合作）南京中医药大学公共事业管理（中外合作办学）专业解读学历：本科学制：四年。

采用“3＋1”的培养模式，前3年课程在南京中医药大学就读，最后1年课程在澳大利亚斯维本科技大学完成。

授予学位:南京中医药大学授管理学学士学位，澳大利亚斯维本科技大学授Bachelor of Business（Health Management and Communication)（中文译名：卫生管理与沟通专业商学学士学位）培养目标：本专业方向通过积极引进国外先进的教育理念、教育资源、办学模式、教学方式、教学手段等，以中外合作办学为依托,旨在培养系统掌握公共事业管理专业基础理论、基本知识、基本技能和综合应用知识的能力，具备宽广国际视野、较强的创新意识和跨文化沟通能力，专业基础扎实，知识面宽,综合素质高，能在公共事业单位、公共服务性企业等领域，尤其可以在医疗卫生机构、卫生行政部门等单位从事管理工作的高素质应用型人才.主要课程：临床医学概论、基础医学概论、心理学、社会学、管理学概论、公共事业管理概论、微观经济学、统计学、会计学、卫生法学、卫生经济学、医院管理学、专业沟通技能、医院管理信息系统等;第四学年学生赴澳大利亚。

主要课程：Understanding the Modern World、Issues,Crisis and Risk Communication、Sustainable Organization Change Project、Leadership and Management、Social Research、Philosophy and Practice of Public and Environmental Health、Sustainable Health Policy and Planning， Explorations in Sociology。

就业去向:培训类、企业管理类、卫生管理类企事业单位等。

㊀基金项目:南京中医药大学大学生创新创业训练计划项目(Ｎｏ.１０３１５２０２２０２８)ꎻ＃同为第一作者作者简介:金许曈ꎬ男ꎬ研究方向:生物制药ꎬＥ－ｍａｉｌ:３１１８０５９６２７＠ｑｑ.ｃｏｍꎻ江子贤ꎬ男ꎬ研究方向:生物制药ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｎｇｚｉｘ￣ｉａｎ２００２＠１６３.ｃｏｍ通信作者:田吉来ꎬ男ꎬ博士ꎬ讲师ꎬ研究方向:生物医药纳米技术ꎬTel:175****7982ꎬE －ｍａｉｌ:ＪＴｉａｎ＠ｎｊｕｃｍ.ｅｄｕ.ｃｎＨＤＬ向肝转运的生物学基础及作为药物载体应用的研究进展金许曈１＃ꎬ江子贤１＃ꎬ王馨怡２ꎬ田吉来２(１.南京中医药大学泰州校区ꎬ江苏泰州２２５３００ꎻ２.南京中医药大学医学院 整合医学学院ꎬ江苏南京２１００２３)摘要:仿生纳米颗粒给药系统在高效递释方面具有巨大潜力ꎮ而高密度脂蛋白(ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＨＤＬ)作为天然纳米颗粒ꎬ具有高效运输性㊁高度安全性㊁特异靶向性和极强穿透性等特点ꎬ具有作为药物载体应用的潜能ꎮ仿生ＨＤＬ的纳米药物传输系统研究越来越受到关注ꎮ本文综述了ＨＤＬ的组成㊁结构㊁代谢等生物学基础及人工重构的ＨＤＬ作为药物载体结构设计㊁制备方法及应用研究现状ꎬ以期为ＨＤＬ药物载体材料的深入研究提供理论指导ꎮ关键词:高密度脂蛋白ꎻ逆向转运ꎻ清道夫受体ꎻ药物递送系统ꎻ纳米药物中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３７３－０７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.０１１ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｏｆＨＤＬｔｒａｎｓｐｏｒｔｔｏｌｉｖｅｒａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒＪＩＮＸｕｔｏｎｇ１＃ꎬＪＩＡＮＧＺｉｘｉａｎ１＃ꎬＷＡＮＧＸｉｎｙｉ２ꎬＴＩＡＮＪｉｌａｉ２(１.ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＴａｉｚｈｏｕＣａｍｐｕｓꎬＴａｉｚｈｏｕ２２５３００ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ＆ＨｏｌｉｓｔｉｃＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＮａｎｊｉｎｇ２１００２３ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｉｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｆｉｅｌｄｗｉｔｈｅｎｏｒｍｏｕｓｐｏｔｅｎ￣ｔｉａｌｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ.Ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ(ＨＤＬ)ꎬａｓａｎａｔｕｒａｌｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒꎬｐｏｓｓｅｓｓｅｓｆｅａｔｕｒｅｓｓｕｃｈａｓｈｉｇｈｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙꎬｈｉｇｈｓａｆｅｔｙꎬｓｐｅｃｉｆｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇꎬａｎｄｓｔｒｏｎｇｐｅｎｅｔｒａｂｉｌｌｉｔｙꎬｍａｋｉｎｇｉｔａｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒ.ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎＨＤＬ－ｂａｓｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙｇａｉｎｉｎｇａｔｔｅｎｔｉｏｎ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｏｆＨＤＬꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｔｓｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎꎬｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｎｄｉｔｓｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｓａｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬ.Ｔｈｅａｉｍｏｆｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｉｎ－ｄｅｐｔｈｓｔｕｄｙｏｆＨＤＬａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｍａｔｅｒｉａｌｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎻＲｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔꎻＳｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎻＤｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍꎻＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ㊀㊀高密度脂蛋白(ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＨＤＬ)是由多种生物大分子组成的有活性的天然纳米颗粒ꎬ其特殊的尺寸㊁形状和表面化学成分等特性影响着其重要生物功能的发挥[１－２]ꎮＨＤＬ能够逆向转运胆固醇到肝组织ꎬ体现了其向肝输运的功能ꎮ同时ꎬＨＤＬ具有粒径小㊁生物适应性和生理靶向性等特点[３]ꎬ作为药物载体可增强药物的稳定性ꎬ避免在递送的过程中被体内巨噬细胞或酶等降解ꎬ从而提高药物的生物利用度以及靶向性ꎮ为了大规模生产和避免血源性污染[４]ꎬ许多具有ＨＤＬ生物学特性的重组ＨＤＬ(ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬꎬｒＨＤＬ)已被用于纳米颗粒药物载体合成和研究ꎮ１㊀ＨＤＬ结构及其逆向转运胆固醇的生物学基础１.１㊀ＨＤＬ的组成与结构特点㊀ＨＤＬ具有密度大(介于１０６３~１２１０ｇ Ｌ－１)而粒径小(~２０ｎｍ)的特点ꎬ主要由脂质核心及外壳组成ꎮ其中ꎬ脂质核心主要由大量的胆固醇酯(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒꎬＣＥ)以及少量的甘油三酯(ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅꎬＴＧ)组成ꎻ外壳则由游离胆固醇㊁磷脂(磷脂酰胆碱㊁鞘磷脂等)以及载脂蛋白(ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬａｐｏ)组成ꎮ天然ＨＤＬ的表面还存有某些酶ꎬ包括卵磷脂胆固醇酰基转移酶(ｌｅｃｉｔｈｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅꎬＬＣＡＴ)㊁对氧磷酶(ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ)㊁胆固醇酯转移蛋白(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＥＴＰ)㊁急性期蛋白和蛋白酶抑制剂等ꎬ各成分共同参与ＨＤＬ的代谢过程ꎮ１.２㊀ＨＤＬ逆向转运胆固醇(ｒｅｖｅｒｓｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｔｒａｎｓｐｏｒｔꎬＲＣＴ)的过程㊀ＨＤＬ逆向转运胆固醇的过程可分为３个阶段 接受㊁酯化和清除[５]ꎮ在ＲＣＴ的第一阶段中ꎬＨＤＬ的载脂蛋白(主要是ａｐｏＡ１)通过与ＡＴＰ结合盒转运蛋白Ａ１(ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＡ１ꎬＡＢＣＡ１)相互作用ꎬ接受携带ＡＢＣＡ１的肝外细胞流出的胆固醇ꎬ成为新生ＨＤＬꎬ形如圆盘状[６]ꎻＲＣＴ的第二阶段是分布于新生ＨＤＬ表面的游离胆固醇在ＬＣＡＴ的作用下发生酯化ꎬ而后转移至脂质核心处ꎮ圆盘状ＨＤＬ随脂质核心中ＣＥ含量的增加及ＴＧ含量的降低逐渐转变为球形ＨＤＬꎬ继续接受来自低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白等颗粒的磷脂和游离脂肪酸而成为成熟ＨＤＬꎻＨＤＬ随血液转移至肝脏ꎬ进入ＲＣＴ的第三阶段ꎮＨＤＬ通过ａｐｏＡ１结合于肝细胞膜Ｂ族Ｉ型清道夫受体(ｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒｃｌａｓｓＢｔｙｐｅ１ꎬＳＲ－Ｂ１)而被肝摄取ꎮ肝脏将由来自ＨＤＬ的胆固醇转化为胆汁酸而排出ꎮ１.３㊀ａｐｏＡ１在ＲＣＴ中的作用㊀ＲＣＴ各个过程的进行离不开ａｐｏＡ１的作用ꎮ人成熟的ａｐｏＡ１分子是由２４３个氨基酸残基组成的单链多肽ꎬ其中包含着８个由２２个氨基酸残基组成的两亲性α螺旋结构ꎮＡｐｏＡ１具有稳定肽链的功能ꎬ也具有高度的脂质亲和力ꎬ对天然ＨＤＬ的大小和形状起着支撑作用[７]ꎮＡｐｏＡ１在ＲＣＴ中还通过靶向结合ＡＢＣＡ１㊁ＳＲ－Ｂ１等发挥作用ꎮ１.３.１㊀ａｐｏＡ１与ＡＢＣＡ１相互作用促进盘状ＨＤＬ的形成㊀产生于肠道或肝脏的无脂(或低脂)ａｐｏＡ１在生成后以ＡＢＣＡ１为靶点ꎬ与其结合并相互作用[８－９]ꎬ介导肝外细胞的磷脂和胆固醇流出ꎮ由于ａｐｏＡ１具有与磷脂相互作用的内在能力ꎬ其两亲性α－螺旋的疏水面与新获得的胆固醇和磷脂接触ꎬ发生了剧烈的构象变化ꎬ将自身与磷脂组装成圆盘状双分子层颗粒[９－１０]ꎮ圆盘边缘暴露的脂质通过与ａｐｏＡ１两亲α－螺旋的疏水面相互作用而稳定ꎮ１.３.２㊀ａｐｏＡ１与ＬＣＡＴ相互作用促进球形ＨＤＬ的形成㊀新生ＨＤＬ表面的游离胆固醇在ＬＣＡＴ的作用下发生酯化ꎬ而后转移至脂质核心处ꎮＡｐｏＡ１作为ＬＣＡＴ的激活剂ꎬ促进着这个过程的发生[１１]ꎮ随着ＣＥ在脂质核心中含量增加ꎬ新生盘状ＨＤＬ逐渐转化为球形ＨＤＬ颗粒[１２]ꎮＡｐｏＡ１经历了从接触盘状ＨＤＬ双分子层边缘的脂酰链到嵌入球形ＨＤＬ表面磷脂的极头基团过程的显著变化ꎬ其具体机制尚不明了[９]ꎮ１.３.３㊀ａｐｏＡ１靶向ＳＲ－Ｂ１促进胆固醇的肝内摄取㊀ＳＲ－Ｂ１是在分子水平上确认的ＨＤＬ的第一个天然膜受体ꎬ对ａｐｏＡ１具有较高的亲和力ꎮＳＲ－Ｂ１主要表达在肝脏㊁肾上腺㊁睾丸和卵巢组织ꎬ此外血管内皮细胞㊁巨噬细胞以及平滑肌细胞等细胞上也存在ＳＲ－Ｂ１ꎬ肝脏ＳＲ－Ｂ１最多ꎮ球形ＨＤＬ表面的ａｐｏＡ１通过其α螺旋与ＳＲ－Ｂ１结合ꎬ促进肝细胞选择性地摄取ＨＤＬ内的ＣＥ[１３]ꎮ同时ꎬＳＲ－Ｂ１也介导未酯化胆固醇在脂蛋白和细胞之间的双向流动[１４]ꎮ２㊀重组ＨＤＬ(ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐ￣ｏｐｒｏｔｅｉｎꎬｒＨＤＬ)㊀㊀内源性ＨＤＬ在体内循环并向肝递送胆固醇具有诸多优点[１２]:①超小的尺寸使其容易透过血管壁ꎻ②有特定的受体ꎬ包括ＳＲ－Ｂ１㊁ＡＢＣＡ１㊁ＡＢＣＧ１等ꎬ促进其在靶细胞摄取ꎻ③表面嵌有的ａｐｏＡ１使它们具有结构稳定性ꎬ并增加其在血液中的溶解度ꎻ④不被网状内皮系统识别ꎬ清除作用时间较长ꎻ⑤生物相容性和可降解性以及免疫惰性ꎮＨＤＬ的这些显著特点激发了人们对重组高密度脂蛋白(ｒｅｃｏｎｓｔｉ￣ｔｕｔｅｄＨＤＬꎬｒＨＤＬ)作为药物输运载体研究的极大兴趣ꎮｒＨＤＬ的结构设计包含表面支架㊁形状㊁大小和脂质组成等多种要素ꎮｒＨＤＬ不同结构设计的示意图如下图１所示ꎮ２.１㊀表面支架(ｓｃａｆｆｏｌｄ)㊀ａｐｏＡ１作为表面支架ꎬ具有ｒＨＤＬ形态支撑作用ꎬ在体外仍然能将磷脂双分子层囊泡转化为ｒＨＤＬꎮａｐｏＡ１的来源可从人血浆中分离获得ꎬ但具有免疫原性反应的风险[１５]ꎻ或者利用基因工程手段获得大肠杆菌表达的ａｐｏＡ１重组蛋白ꎻ最近有学者开发了分子量较小㊁免疫原性较低的ａｐｏＡ１模拟肽ꎮＳｅｇｒｅｓｔ等[１６]模拟内源性ａｐｏＡ１的两亲性螺旋结构合成了长１８个氨基酸的单螺旋肽ꎬ其中３到７号氨基酸残基为Ｐｈｅꎮ与ａｐｏ图１㊀各种不同ｒＨＤＬ结构设计㊀注:不同的ｒＨＤＬ设计参数包括支架(可以是几种全长载脂蛋白或模拟多肽)㊁形状(可以是盘状或球形)㊁尺寸大小和所含脂质ꎮｒＨＤＬ可由不同磷脂(蓝色/红色表示)和不同载脂蛋白(绿色表示)或多肽(橙色表示)构成的支架组成ꎮＡ１相同ꎬ模拟肽通过ＡＢＣＡ１刺激胆固醇和磷脂外排ꎬ形成盘状ｒＨＤＬ颗粒[１５]ꎮＩｓｌａｍ等[１７]证实ꎬ一种两亲性的只含有Ｇｌｕ㊁Ｌｅｕ㊁Ｌｙｓ或Ａｌａ的 ＥＬＫ 肽具有广泛的疏水性和净电荷ꎮ对于 ＥＬＫ 肽ꎬＡＢＣＡ１依赖性胆固醇外排水平与其电荷有关ꎬ净电荷为零时达到最大ꎮ多项研究表明增加ｒＨＤＬ中ａｐｏＡ１的含量可增强其对氧化低密度脂蛋白的抗氧化活性[１８]ꎮ而ａｐｏＡ１中Ｍｅｔ１１２被氧化后则其抗氧化活性受到抑制但增强了对胆固醇外流的效率[１９]ꎮ２.２㊀形状㊀ｒＨＤＬ在形状上分为两大类ꎬ即盘状ｒＨＤＬ和球形ｒＨＤＬꎮ通过使用全长ａｐｏＡ１或其模拟肽与磷脂组合ꎬ较易制备出盘状ｒＨＤＬ(具体制备方法见本文 ３.１ 项下)ꎮ球形ｒＨＤＬ由装载ＣＥ和ＴＧ和/或疏水药物的核心和含有载脂蛋白的脂质单分子层外壳构成ꎮ由于需要坚固和稳定的核心材料ꎬ球形ｒＨＤＬ通常较难合成[２０]ꎮ研究者探索制备了金属实心的球形ｒＨＤＬꎬ如被脂质和载脂蛋白/多肽包裹的金核心[２１－２２]ꎮ２.３㊀磷脂和ｒＨＤＬ大小㊀ｒＨＤＬ类型的多样性还来自于ｒＨＤＬ的粒径大小和其处方中使用的磷脂类型ꎮ许多类型的ｒＨＤＬ粒径接近７~１３ｎｍꎬ但也有一些甚至超过１００ｎｍ[２３]ꎮｒＨＤＬ的尺寸大小通常与磷脂和载脂蛋白之间的摩尔比有关[２４]ꎮ在制备ｒＨＤＬ时ꎬ常用的磷脂有二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(ＤＭＰＣ)㊁二棕榈酰磷脂酰胆碱(ＤＰＰＣ)和棕榈酰油酸磷脂酰胆碱(ＰＯＰＣ)等ꎮ磷脂成分可影响ｒＨＤＬ的循环半衰期[２５]㊁抗炎和胆固醇外排特性[２５－２６]以及颗粒的稳定性[２７－２８]ꎮ磷脂的类型还决定生物环境中ｒＨＤＬ重塑的程度[２９]ꎬ及与白细胞[３０]的相互作用ꎮｒＨＤＬ中脂质组成和其产生的生物学差异是需要我们关注的ꎮ３㊀基于ｒＨＤＬ的药物传递系统３.１㊀ｒＨＤＬ的制备㊀传统上ꎬ人们主要采用两种方法制备ｒＨＤＬ[９]:直接孵育法和胆酸透析法ꎮ现在也可用微流控技术制备ｒＨＤＬꎮ３.１.１㊀直接孵育法(ｄｉｒｅｃｔｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ)㊀直接孵育法一般适用于人工合成的凝胶－液晶相变温度范围很窄的磷脂ꎬ如ＤＭＰＣꎮ在缺少ａｐｏＡ１时ꎬＤＭＰＣ在水环境中组织成封闭的稳定以水为核心的双分子层囊泡ꎻ在适当孵育条件下ꎬａｐｏＡ１和ＤＭＰＣ的水溶液混合物自发相互作用形成ｒＨＤＬꎮ大致过程:ＤＭＰＣ在器壁上分散和干燥后经缓冲液水化并均质分散ꎮ在该分散体系中加入ａｐｏＡ１ꎬ并在２３.９ħ(ＤＭＰＣ的凝胶－液晶相变温度)下孵育ꎬ脂质悬液随时间将由不透明转变为透明ꎮ获得的产物是９~２０ｎｍ之间的盘状复合物ꎬ且粒径取决于磷脂/ａｐｏＡ１的投料比ꎮ两ａｐｏＡ１分子相互反平行伸展排列成二聚体ꎬ并以带状(ｂｅｌｔ－ｌｉｋｅ)方式围绕盘状ｒＨＤＬ的周边ꎮ此外ꎬ还可以用含有磷脂和ＣＥ的脂质悬浮液添加ａｐｏＡ１后超声制备球形ｒＨＤＬ[３１]ꎮ同时ꎬ也可通过低密度脂蛋白和ＬＣＡＴ孵育诱导脂质交换得方法将盘状ｒＨＤＬ纳米颗粒转化为球形颗粒ꎬ随着进入核心的脂质不断增多ꎬ导致双分子层小叶分离ꎬ磷脂双分子层转化为单分子层ꎬ颗粒呈准球形ꎮ球形ＨＤＬ不具有内部的水相ꎬ也不具有双层磷脂成分ꎮ单层磷脂层中ꎬ磷脂极头基团朝向外部环境ꎬ而其非极尾则与颗粒核心中相邻的磷脂脂酰链和疏水性脂质接触ꎮ除ＤＭＰＣ外ꎬ使用蛋黄磷脂[３２]和心磷脂[３３]采用直接孵育法也可获得ｒＨＤＬꎬ表明该方法在拓宽适用磷脂种类方面具有可能性ꎮ３.１.２㊀胆盐透析法(ｃｈｏｌａｔｅｄｉａｌｙｓｉｓ)㊀采用一些天然磷脂制备ｒＨＤＬ多使用胆盐透析法ꎮ如ꎬ使用表面活性剂制备ＰＯＰＣ为主要磷脂成分的ｒＨＤＬꎮ即用含胆酸钠和ａｐｏＡ１的缓冲液一起水化所得的ＰＯＰＣ干燥脂膜ꎬ随后对样品充分透析以去除胆盐ꎬＰＯＰＣ即和ａｐｏＡ１有序组装成盘状ｒＨＤＬꎮ但值得注意的是ꎬ一些活性成分(包括疏水性药物)很容易被随之透出ꎬ造成载药量的降低ꎮ３.１.３㊀微流控技术制备ｒＨＤＬ㊀除传统制备方法外ꎬＫｉｍ等[３４]学者使用微流控装置获得ｒＨＤＬꎬ以期解决传统方法的局限性ꎮ通过控制混合速度以及脂质与蛋白质的比例ꎬ可以微调ｒＨＤＬ颗粒大小和形态等理化性质ꎮ使用该策略ꎬ细胞色素Ｐ４５０３Ａ４被成功地装载于ｒＨＤＬ的双层组分中ꎬ形成纳米盘状粒子[３５]ꎮ此外ꎬ该技术也已应用于制备载辛伐他汀和荧光化合物的ｒＨＤＬ[３６]ꎮ微流控技术制备ｒＨＤＬ示意图如图２所示ꎮ图２㊀微流控技术制备ｒＨＤＬ颗粒㊀注:利用微流控装置ꎬ将一定比例的ａｐｏ－Ａ１以及脂质作为原料输入装置内ꎬ便可仅在一步生产过程中合成大量高度均匀的重组高密度脂蛋白颗粒ꎮ３.２㊀ｒＨＤＬ的载药方式㊀ＨＤＬ的载药方式大致分为３类[３７]:核心装载法㊁表面装载法以及蛋白装载法ꎮｒＨＤＬ的主要载药方式的示意图如图３所示ꎮ图３㊀ｒＨＤＬ的结构和载药方式㊀注:左图中展示了脂蛋白的主要结构ꎬ其主要包括由甘油三酯㊁胆固醇酯等脂类组成的疏水性脂质核心以及由磷脂和载脂蛋白组成的亲水性外层ꎻ右图展示了３种ＨＤＬ载药方式的具体部位ꎮ３.２.１㊀核心装载法㊀核心装载法ꎬ即利用ｒＨＤＬ的脂质核心进行载药ꎬ通过重组构建的方式ꎬ将难溶性及疏水性的药物载入ｒＨＤＬ的脂质核心ꎮ如Ｌｏｕ等[３８]将脂溶性抗肿瘤药阿克拉霉素(ａｃｌａｒｃｉｎｏｍｙｃｉｎꎬＡＣＭ)取代ＨＤＬ的脂质核心ꎬ与磷脂及ａｐｏＡ１共同制备了ＡＣＭ－ｒＨＤＬꎬ较好地保持了天然ＨＤＬ的理化性质ꎬ同时也保留了与肝细胞受体结合的生物学特性ꎮ一些亲水性药物则需要被进一步地设计和改进ꎬ使其适用于核心装载法并获得较高的稳定性ꎮ如Ｓｈａｈｚａｄ等[３９]将亲水性ｓｉＲＮＡ与含有大约４０个Ｌｙｓ残基的低聚赖氨酸肽进行中和ꎬ成功地使ｓｉＲＮＡ有效地被包裹(>９０％)ꎬ并且ｒＨＤＬ中的ｓｉＲＮＡ含量在２周内没有显著减少ꎬ表明了这种方式装载ｓｉＲＮＡ的稳定性ꎮ３.２.２㊀表面装载法㊀表面装载法ꎬ即利用ＨＤＬ的结构表面载药ꎬ通过非共价力主要是范德华力等ꎬ将药物装载至ＨＤＬ的磷脂单分子层中ꎬ药物嵌入ＨＤＬ表面的程度是由范德华力等弱相互作用力决定的ꎮ插层剂具有两亲性ꎬ该性质能够保证其结构部分埋藏在ＨＤＬ粒子表面的同时ꎬ避免亲水部位受静电作用或者在水环境中形成氢键ꎮ因此ꎬ多种作用力的平衡关系将直接决定药物载体装载的效率以及稳定性[４０]ꎮ该方式虽简单且易完成ꎬ但合成药物的载药量以及稳定性难以控制ꎬ因此具有一定的局限性[４１－４２]ꎮ３.２.３㊀蛋白装载法㊀蛋白装载法ꎬ即通过共价修饰的方式ꎬ使药物偶联到载脂蛋白表面的氨基酸残基上ꎬ从而被携带进入靶细胞ꎮ其中ꎬＬｙｓ㊁Ａｒｇ㊁Ｔｙｒ和Ｃｙｓ残基是用于与药物结合的典型氨基酸[４３]ꎮ如ꎬ蜂毒素是一种潜在的溶细胞肽ꎬ具有抗肿瘤的潜力ꎬ但其引起溶血的特性限制了其广泛的应用ꎮＨｕａｎｇ等[４４]通过ＧＳＧ－ｌｉｎｋｅｒ将蜂毒素与载脂蛋白模拟肽的Ｃ端结合ꎬ使肽与磷脂相互作用并自组装成ｒＨＤＬ纳米颗粒ꎬ不仅提高了抑制黑色素瘤细胞生长ꎬ还避免了溶血作用的发生ꎮ３.３㊀ｒＨＤＬ可装载的活性成分㊀ｒＨＤＬ作为载体可以装载各种活性成分ꎬ如小分子药物㊁核酸㊁蛋白/多肽㊁免疫调节剂等[４５]ꎮ如Ｓｏｎｇ等[４６－４７]利用ＨＤＬ可通过ＳＲ－Ｂ１受体介导的转胞吞作用(ｔｒａｎｓｃｙｔｏｓｉｓ)透过血脑屏障的优势ꎬ制备了载抗淀粉样蛋白α－山竹素的ａｐｏＥ－ｒＨＤＬꎬ使其得以绕过血脑屏障发挥治疗阿尔茨海默病的作用ꎻＣｈｏ等[４８]利用等渗ｒＨＤＬ溶液溶解米诺地尔(Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ)ꎬ使其发挥细胞保护作用并抑制血管内皮炎症ꎮ核酸或蛋白药物及一些免疫调节剂在体内的有效传递存在某些障碍ꎬ如内皮系统的吞噬㊁血清中核酸酶的降解㊁内体/溶酶体酶的降解等ꎮｓｉＲＮＡｒＨＤＬ则可通过ＳＲ－Ｂ１摄取机制规避上述障碍[４９]ꎮ如ꎬＷａｎｇ等[５０]将血管内皮生长因子特异性ｓｉＲＮＡ(ｓｉＶＥＧＦ)和ＰＴＸ共同封装于ｒＨＤＬ中获得ｒＨＤＬ/ｓｉＶＥＧＦ－ＰＴＸꎬ给药后具有高度肿瘤靶向性并无明显副作用ꎮｒＨＤＬ比传统的核酸药物载体更具优势[１１]ꎮ为了抑制ＣＤ４０和肿瘤坏死因子受体相关因子６(ＴＲＡＦ６)在巨噬细胞和单核细胞中的相互作用ꎬＬａｍｅｉｊｅｒ等[５１]将ＣＤ４０－ＴＲＡＦ６抑制剂ＴＲＡＦ６ｉ装载到由ａｐｏＡ１㊁ＤＭＰＣ和ＭＨＰＣ组成的２０ｎｍＴＲＡＦ６ｉ－ｒＨＤＬ中ꎬ结果表明ＴＲＡＦ６ｉ－ｒＨＤＬ可与病变部位的单核细胞和巨噬细胞良好结合ꎬ治疗效果得到改善ꎮ此外ꎬ将金属作为核心载入ｒＨＤＬ还可作为成像工具而发展成为诊断手段ꎮ如ꎬ载入氧化铁用于磁共振成像㊁金纳米颗粒用于ＣＴ㊁量子点纳米晶体则用于细胞内荧光成像[５２]ꎮ３.４㊀ｒＨＤＬ对ＳＲ－Ｂ１的靶向作用㊀生理ＨＤＬ对ＡＢＣＡ１㊁ＳＲ－Ｂ１等靶点具有靶向作用ꎬ而目前基于ｒＨＤＬ的药物运送系统主要通过靶向ＳＲ－Ｂ１而发挥作用ꎮ大量研究表明ꎬｒＨＤＬ与生理ＨＤＬ有着相似的高度靶向ＳＲ－Ｂ１的作用ꎬ这是由于ＳＲ－Ｂ１对于二者共同包含的载脂蛋白ａｐｏＡ１具有高度特异性识别能力[１０]ꎮ３.４.１㊀ＳＲ－Ｂ１对ｒＨＤＬ的选择性摄取㊀ａｐｏＡ１能够特异性识别并结合靶细胞表面的ＳＲ－Ｂ１受体ꎬ仅介导纳米载体的脂质核心部分的选择性摄取ꎮ采用多荧光标记的ＨＤＬ模拟肽磷脂支架(ＨＤＬ－ｍｉｍｉｃｋｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｃａｆｆｏｌｄꎬＨＰＰＳ)纳米颗粒ꎬ可检测ＨＰＰＳ体内荷载摄取的过程[５３]ꎮ结果发现ＨＰＰＳ能够特异性识别并结合ＳＲ－Ｂ１ꎬ然后与ＳＲ－Ｂ１相互作用ꎬ使负载分子直接转运到靶细胞质中ꎬ而非整个颗粒内化入胞ꎮ这种摄取机制依赖受体分子内部形成的疏水通道[１２]ꎬ被称为逆向胞吞作用(ｒｅｔｒｏｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ)ꎮＨＰＰＳ运输的疏水药物经两个过程入胞:第一步ꎬＨＰＰＳ特异性识别和结合ＳＲ－Ｂ１ꎬ在ＳＲ－Ｂ１的Ｃｙｓ３８４结构域发生相互作用ꎬ随后ＨＰＰＳ开始分解ꎻ第二步ꎬ疏水药物通过脂质/小穴介导途径进入细胞ꎬ而ＨＰＰＳ的非摄取成分ꎬ如脂质和肽ꎬ被分解并且保留在细胞膜上ꎮ具体机理的示意图见图４ꎮ图４㊀ＨＰＰＳ纳米颗粒的胞内运输机理㊀注:两个步骤:①ＨＰＰＳ识别ＳＲ－Ｂ１并与之特异性结合ꎬ而后与之相互作用ꎻ②ＨＰＰＳ在与ＳＲ－Ｂ１相互作用的过程中分解ꎬ通过脂质/小穴介导的内吞机制将运载的疏水物质直接运输至细胞胞浆ꎮ３.４.２㊀ＳＲ－Ｂ１对ｒＨＤＬ体内分布的影响㊀ＳＲ－Ｂ１广泛存在于肝癌㊁乳腺癌㊁前列腺癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤细胞的表面ꎮ肿瘤细胞通过表达大量的ＳＲ－Ｂ１介导对胆固醇的摄取以满足增殖的需求ꎮ维生素Ｅ㊁干扰素－α(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－αꎬＩＦＮ－α)及脂多糖(ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅꎬＬＰＳ)能降低ＳＲ－Ｂ１的表达[５４]ꎮＷａｎｇ等[５０]将ＦＡＭ标记的ｓｉＲＮＡ(ＦＡＭ－ｓｉＲＮＡ)和ＤｉＲ染色的ｒＨＤＬ通过尾静脉注射到荷ＭＣＦ－７肿瘤的裸鼠体内ꎬ并用光学成像技术监测其生物分布ꎮ同样方法的天然脂质载体(Ｌｉｐ组)做对照ꎮ实验发现ꎬ给药６ｈ后ꎬｒＨＤＬ组肿瘤㊁肝脏和肾脏均显示饱和荧光水平ꎬ说明ｒＨＤＬ累积的部位与ＳＲ－Ｂ１高表达的部位完全一致ꎮ而给药２４ｈ后ꎬ同样方法的天然脂质载体(Ｌｉｐ组)主要在肝脏中显示出荧光分布ꎬ这显示肝脏对脂质高度的摄取和清除水平ꎻ此时ｒＨＤＬ组的荧光则主要出现在肿瘤部位ꎬ肝脏和其他组织中荧光水平很低ꎮ这表明了ｒＨＤＬ对ＳＲ－Ｂ１的高度靶向性ꎮ这种高度靶向性对减少药物的副作用非常有利[５５]ꎮ４㊀总结与展望在药物应用领域ꎬ天然或重构ＨＤＬ均能通过与人体组织器官的相互作用ꎬ发挥较强的靶向作用ꎬ亦不影响其较高的生物降解水平ꎬ因此以ｒＨＤＬ作为药物载体对于减小药物对正常细胞的损害起着关键的作用ꎮ同时ꎬｒＨＤＬ对一些需经肝代谢产生活性的药物体内传递具有极佳的应用前景ꎮ以ｒＨＤＬ作为药物载体的研究目前仍处于初期阶段ꎮ随着生物科技的不断发展以及纳米技术的不断进步ꎬ人们对ＨＤＬ的改造或修饰也会愈加成熟ꎬｒＨＤＬ作为药物递送载体将展现出更为显著的优势ꎮ然而ꎬ在开发更为可靠的载体制备方法及更好地理解其潜在机制等方面ꎬ仍需要做大量工作ꎮ参考文献:[１]㊀ＴＡＢＥＴＦꎬＬＡＭＢＥＲＴＧꎬＣＵＥＳＴＡＴＯＲＲＥＳＬＦꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄ－ｆｒｅｅａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉａｎｄｄｉｓｃｏｉｄａｌｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｉｎｈｉｂｉｔｇｌｕｃｏｓｅ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].Ａｒｔｅｒｉｏ￣ｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３１(５):１１９２－１２００.[２]ＹＶＡＮ－ＣＨＡＲＶＥＴＬꎬＰＡＧＬＥＲＴＡꎬＳＥＩＭＯＮＴＡꎬｅｔａｌ.ＡＢＣＡ１ａｎｄＡＢＣＧ１ｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｄｕｒｉｎｇｅｆｆｅｒｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１０ꎬ１０６(１２):１８６１－１８６９.[３]ＲＥＮＳＥＮＰＣꎬＤＥＶＲＵＥＨＲＬꎬＫＵＩＰＥＲＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｋｅｌｉｐｉｄｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｉｎｇ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２００１ꎬ４７(２/３):２５１－２７６.[４]ＭＡＸꎬＳＯＮＧＱꎬＧＡＯＸ.Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｎｏｖｅｌｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍＳｉｎＢꎬ２０１８ꎬ８(１):５１－６３.[５]尹凯ꎬ唐朝克.炎症调控胆固醇逆向转运的机制研究[Ｊ].中国动脉硬化杂志ꎬ２０１８ꎬ２６(７):６５５－６５７. [６]ＺＯＵＪꎬＷＡＮＧＧꎬＬＩＨꎬｅｔａｌ.ＩｇＭｎａｔｕｒａｌａｎｔｉｂｏｄｙＴ１５/Ｅ０６ｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣｈｉｍＡｃｔａꎬ２０２０(５０４):１５－２２.[７]贺春霞ꎬ李慧瑾ꎬ秦魏.ＡｐｏＡ－Ⅰ模拟肽抗动脉粥样硬化的研究进展[Ｊ].中国药理学通报ꎬ２０２１ꎬ３７(２):１５５－１６０.[８]ＫＩＮＧＷＥＬＬＢＡꎬＣＨＡＰＭＡＮＭＪꎬＫＯＮＴＵＳＨＡꎬｅｔａｌ.ＨＤＬ－ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ:ｐｒｏｇｒｅｓｓꎬｆａｉｌｕｒｅｓａｎｄｆｕｔｕｒｅ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０１４ꎬ１３(６):４４５－４６４.[９]ＦＯＸＣＡꎬＭＯＳＣＨＥＴＴＩＡꎬＲＹＡＮＲＯ.ＲｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙｄｅｖｉｃｅ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌＬｉｐｉｄｓꎬ２０２１ꎬ１８６６(１１):１５９０２５.[１０]高嘉慧ꎬ莫中成ꎬ唐朝克.ａｐｏＡ－Ⅰ的α螺旋在胆固醇流出中的作用[Ｊ].生物化学与生物物理进展ꎬ２０１８ꎬ４５(６):６２９－６３６.[１１]ＺＡＮＮＩＳＶＩꎬＳＵＳꎬＦＯＴＡＫＩＳＰ.ＲｏｌｅｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＡＢＣＡ１ａｎｄＬＣＡＴｉｎｔｈｅｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｎｏｒｍａｌａｎｄａｂｅｒｒａｎｔｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｍｅｄＲｅｓꎬ２０１７ꎬ３１(６):４７１－４８５.[１２]ＧＵＰＴＡＡꎬＳＨＡＲＭＡＲꎬＫＵＣＨＥＫꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｔｈｅｂｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２１(５９６):１２０２７２.[１３]ＴＲＩＧＡＴＴＩＢＬꎬＦＵＬＬＥＲＭ.ＨＤＬｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｍｅｄＲｅｓꎬ２０１６ꎬ３０(２):９４－１００.[１４]ＭＯＺＣꎬＲＥＮＫꎬＬＩＵＸꎬｅｔａｌ.Ａｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０１６ꎬ１０６(ＰｔＡ):１３２－１４７.[１５]ＤＥＬＫＳＣꎬＣＨＡＴＴＯＰＡＤＨＹＡＹＡꎬＥＳＣＯＬＡ－ＧｉｌＪＣꎬｅｔａｌ.Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｍｉｍｅｔｉｃｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＣａｎｃｅｒＢｉｏｌꎬ２０２１(７３):１５８－１６８.[１６]ＧＥＴＺＧＳꎬＲＥＡＲＤＯＮＣＡ.Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ/ｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆａｐ￣ｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉｍｉｍｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｓ:ａｎｕｐｄａｔｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓꎬ２０１４ꎬ２１(２):１２９－１３３. [１７]ＩＳＬＡＭＲＭꎬＰＯＵＲＭＯＵＳＡＭꎬＳＶＩＲＩＤＯＶＤꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｕｃ￣ｔｕｒａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－ＩｍｉｍｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｓｔｈａｔｐｒｏｍｏｔｅＡＢＣＡ１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):２９５６.[１８]ＮＩＩＳＵＫＥＫꎬＫＵＫＬＥＮＹＩＫＺꎬＨＯＲＶＡＴＨＫＶꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍ￣ｐｏｓｉｔｉｏｎ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆＨＤＬｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ:ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｎｐａｒｔｉｃｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０２０ꎬ６１(３):３０６－３１５.[１９]ＣＵＫＩＥＲＡＭＯꎬＴＨＥＲＯＮＤＰꎬＤＩＤＩＣＨＥＮＫＯＳＡꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｉｎｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬ:Ｆｏ￣ｃｕｓｏｎａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘｃａｐａｃｉｔｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌＬｉｐｉｄｓꎬ２０１７ꎬ１８６２(９):８９０－９００.[２０]ＨＥＮＲＩＣＨＳＥꎬＴＨＡＸＴＯＮＣＳ.Ａｎｕｐｄａｔｅｏｎｓｙｎｔｈｅｔｉｃｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｋｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖｉｅｗｏｆＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙꎬ２０１９ꎬ１９(６):５１５－５２８.[２１]ＴＨＡＸＴＯＮＣＳꎬＤＡＮＩＥＬＷＬꎬＧＩＬＪＯＨＡＮＮＤＡꎬｅｔａｌ.Ｔｅｍｐｌａｔｅｄｓｐｈｅｒｉｃａｌｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃꎬ２００９ꎬ１３１(４):１３８４－１３８５.[２２]ＣＨＵＡＮＧＳＴꎬＳＨＯＮＹＳꎬＮＡＲＡＹＡＮＡＳＷＡＭＩＶ.Ａｐｏｌｉ￣ｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ３－ｍｅｄｉａｔｅｄｃｅｌｌｕｌａｒｕｐｔａｋｅｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｂｅａｒｉｎｇｃｏｒｅ３ꎬ１０ꎬｏｒ１７ｎｍｈｙ￣ｄｒｏｐｈｏｂｉｃｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１７(１２):８４９５－８５１０.[２３]ＤＩＮＧＹꎬＨＡＮＹꎬＷＡＮＧＲꎬｅｔａｌ.ＲｅｒｏｕｔｉｎｇＮａｔｉｖｅＨＤＬｔｏＰｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒＩｍｐｒｏｖｅｄＴｕｍｏｒ－ＴａｒｇｅｔｅｄＧｅｎｅＳｉｌｅｎｃｉｎｇＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＡＣＳＡｐｐｌＭａｔｅｒＩｎｔｅｒｆａｃｅｓꎬ２０１７ꎬ９(３６):３０４８８－３０５０１.[２４]ＰＥＤＥＲＳＢＡＥＫＤꎬＳＩＭＯＮＳＥＮＪＢ.Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２０(３２８):７９２－８０４. [２５]ＦＡＷＡＺＭＶꎬＫＩＭＳＹꎬＬＩＤꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄＣｏｍｐｏ￣ｎｅｎｔＤｅｆｉｎｅｓＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２０２０ꎬ３７２(２):１９３－２０４.[２６]ＳＣＨＷＥＮＤＥＭＡＮＡꎬＳＶＩＲＩＤＯＶＤＯꎬＹＵＡＮＷꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬｏｎｉｔｓｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘａｎｄａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｐ￣ｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０１５ꎬ５６(９):１７２７－１７３７.[２７]ＦＩＳＣＨＥＲＮＯꎬＷＥＩＬＨＡＭＭＥＲＤＲꎬＤＵＮＫＬＥＡꎬｅｔａｌ.Ｅ￣ｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＮａｎｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＰａｒｔｉｃｌｅｓ(ＮＬＰｓ)ａｓａｎＩｎＶｉｖｏＤｅｌｉｖｅｒｙＰｌａｔｆｏｒｍ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(３):ｅ９３３４２. [２８]ＧＩＬＭＯＲＥＳＦꎬＣＡＲＰＥＮＴＥＲＴＳꎬＩＮＧÓＬＦＳＳＯＮＨＩꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｄｉｃｔａｔｅｓｓｅｒｕｍｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｎａｎｏｓｃａｌｅꎬ２０１８ꎬ１０(１６):７４２０－７４３０. [２９]ＰＥＤＥＲＳＢＡＥＫＤꎬＫＲＡＥＭＥＲＭＫꎬＫＥＭＰＥＮＰＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆＲｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ(ｒＨＤＬ)ＤｉｃｔａｔｅｓｔｈｅＤｅｇｒｅｅｏｆｒＨＤＬＣａｒｇｏ－ａｎｄＳｉｚｅ－Ｒｅ￣ｍｏｄｅｌｉｎｇｖｉａＤｉｒｅｃｔＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ３０(１０):２６３４－２６４６. [３０]ＰＥＤＥＲＳＢÆＫＤꎬＪØＮＳＳＯＮＫꎬＭＡＤＳＥＮＤＶꎬｅｔａｌ.Ａｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｘｖｉｖｏｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｒｅ￣ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＲＳＣＡｄｖꎬ２０２０ꎬ１０(７):３８８４－３８９４.[３１]ＰＩＴＴＭＡＮＲＣꎬＧＬＡＳＳＣＫꎬＡＴＫＩＮＳＯＮＤꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｐａｒｔｉｃｌｅｓ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏｓｔｕｄｉｅｓｏｆｔｈｅａｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｖｅｕｐｔａｋｅｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｓｔｅｒｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ１９８７ꎬ２６２(６):２４３５－２４４２.[３２]ＭＯＳＣＨＥＴＴＩＡꎬＶＩＮＥＬＮꎬＬＥＴＨＣＯＥＫꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｅｍｂｌｙａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＢｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅＣｏｅｎｚｙｍｅＱ１０－ＥｎｒｉｃｈｅｄＬｉｐｉｄＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].Ｌｉｐｉｄｓꎬ２０２０ꎬ５５(２):１４１－１４９.[３３]ＩＫＯＮＮꎬＳＵＢꎬＨＳＵＦＦꎬｅｔａｌ.Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｃａｒｄｉｏｌｉｐｉｎｌｏ￣ｃａｌｉｚｅｓｔｏｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｓＴＡＺｋｎｏｃｋｄｏｗｎ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｙｅｌｏｉｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５ꎬ４６４(２):５８０－５８５.[３４]ＫＩＭＹꎬＦＡＹＦꎬＣＯＲＭＯＤＥＤＰꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｇｌｅｓｔｅｐｒｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓｕｓｉｎｇｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(１１):９９７５－９９８３.[３５]ＷＡＤＥＪＨꎬＪＯＮＥＳＪＤꎬＬＥＮＯＶＩＬꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃＰｌａｔｆｏｒｍｆｏｒＥｆｆｉｃｉｅｎｔＮａｎｏｄｉｓｃＡｓｓｅｍｂｌｙꎬＭｅｍｂｒａｎｅＰｒｏ￣ｔｅｉｎＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎꎬａｎｄＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＬａｂＣｈｉｐꎬ２０１７ꎬ１７(１７):２９５１－２９５９.[３６]ＫＩＭＹꎬＦＡＹＦꎬＣＯＲＭＯＤＥＤＰꎬｅｔａｌ.ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐＲｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｉｏｎｏｆＭｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－Ｄｅ￣ｒｉｖｅｄＮａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓＵｓｉｎｇＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(１１):９９７５.[３７]刘畅ꎬ李圣男ꎬ王洋ꎬ等.高密度脂蛋白和低密度脂蛋白纳米复合物作为抗癌靶向药物载体的研究进展[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０１７ꎬ２６(３):２８５－２９０.[３８]ＬＯＵＢꎬＬＩＡＯＸＬꎬＷＵＭＰꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｒｒｉｅｒｆｏｒｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆａｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌｄｒｕｇｉｎｔｏｈｅｐａｔｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏ￣ｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００５ꎬ１１(７):９５４.[３９]ＳＨＡＨＺＡＤＭＭꎬＭＡＮＧＡＬＡＬＳꎬＨＡＮＨＤꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＳｍａｌｌＩｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡＵｓｉｎｇＲｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｅｄＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].Ｎｅｏ￣ｐｌａｓｉａꎬ２０１１ꎬ１３(４):３０９－３１９.[４０]ＢＵＮＫＥＲＡꎬＲÓＧＴ.ＭｅｃｈａｎｉｓｔｉｃＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇＦｒｏｍＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１:ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｏｌＢｉｏｓｃｉꎬ２０２０(７):６０４７７０.[４１]蒋文ꎬ刘宝瑞ꎬ杨觅.高密度脂蛋白作为肿瘤靶向载体的研究进展[Ｊ].现代肿瘤医学ꎬ２０１４(１０):２４７３－２４７６. [４２]ＭＡＬＥＴÍＮＳＫÁＬꎬＢＬＡＫＥＬＹＥＡꎬＢＪＯＲＮＳＴＡＤＫＡꎬｅｔａｌ.Ｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅｓ:ｌｅｖｅｌｓｏｆｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０００ꎬ６０(８):２３００－２３０３. [４３]ＢＥＲＧＴＣꎬＦＵＸꎬＨＵＱＮＰꎬｅｔａｌ.ＬｙｓｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓｄｉｒｅｃｔｔｈｅｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｙｒｏｓｉｎｅｓｉｎＹＸＸＫｍｏｔｉｆｓｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉｗｈｅｎｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓａｃｉｄｏｘｉｄｉｚｅｓｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００４ꎬ２７９(９):７８５６－７８６６.[４４]ＨＵＡＮＧＣꎬＪＩＮＨꎬＱＩＡＮＹꎬｅｔａｌ.ＨｙｂｒｉｄｍｅｌｉｔｔｉｎｃｙｔｏｌｙｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅ－ｄｒｉｖｅｎｕｌｔｒａｓｍａｌｌｌｉｐｉｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｂｌｏｃｋｍｅｌａｎｏｍａｇｒｏｗｔｈｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(７):５７９１－５８００.[４５]ＢＥＮ－ＡＩＣＨＡＳꎬＢＡＤＩＭＯＮＬꎬＶＩＬＡＨＵＲＧ.ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＨＤＬ:ＭｕｃｈＭｏｒｅｔｈａｎＬｉｐｉｄＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(３):７３２.[４６]ＳＯＮＧＱꎬＳＯＮＧＨꎬＸＵＪꎬｅｔａｌ.ＢｉｏｍｉｍｅｔｉｃＡｐｏＥ－Ｒｅｃｏｎｓｔｉ￣ｔｕｔｅｄＨｉｇｈＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＮａｎｏｃａｒｒｉｅｒｆｏｒＢｌｏｏｄ－ＢｒａｉｎＢａｒｒｉｅｒＰｅｎｅｔｒａｔｉｏｎａｎｄＡｍｙｌｏｉｄＢｅｔａ－ＴａｒｇｅｔｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ１３(１１):３９７６－３９８７.[４７]ＪＩＮＹꎬＣＨＩＦＯＤＹＡＫꎬＨＡＮＧꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ｆｒｏｍｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２１(３３８):５６－７０. [４８]ＨＤＬａｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴｏｏｌｓ｜ＳｐｒｉｎｇｅｒＬｉｎｋ[ＥＢ/ＯＬ].[２０２３－０４－０８].ｈｔｔｐｓ://ｌｉｎｋ.ｓｐｒｉｎｇｅｒ.ｃｏｍ/ｃｈａｐｔｅｒ/１０.１００７/９７８－９８１－１３－７３８３－１＿２.[４９]ＫＵＡＩＲꎬＬＩＤꎬＣＨＥＮＹＥꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏ￣ｔｅｉｎｓ:ＮａｔｕｒｅᶄｓＭｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１６ꎬ１０(３):３０１５－３０４１.[５０]ＷＡＮＧＲꎬＺＨＡＯＺꎬＨＡＮＹꎬｅｔａｌ.ＮａｔｕｒａｌＰａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓＩｎ￣ｓｐｉｒｅｄＳｐｅｃｉｆｉｃ－ＴａｒｇｅｔｅｄＣｏｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡａｎｄＰａｃｌｉ￣ｔａｘｅｌｆｏｒＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＡｎｔｉｔｕｍｏｒＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ１４(９):２９９９－３０１２.[５１]ＬＡＭＥＩＪＥＲＭꎬＢＩＮＤＥＲＵＰＴꎬＶＡＮＬＥＥＮＴＭＭＴꎬｅｔａｌ.Ｅｆ￣ｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆａＴＲＡＦ６－ｔａｒｇｅｔｅｄｎａｎｏｉｍ￣ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｍｉｃｅａｎｄｎｏｎ－ｈｕｍａｎｐｒｉｍａｔｅｓ[Ｊ].ＮａｔＢｉｏｍｅｄＥｎｇꎬ２０１８ꎬ２(５):２７９－２９２.[５２]ＣＨＵＡＮＧＳＴꎬＣＲＵＺＳꎬＮＡＲＡＹＡＮＡＳＷＡＭＩＶ.Ｒｅｃｏｎ￣ｆｉｇｕｒｉｎｇＮａｔｕｒｅᶄｓＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＡｃｃｅｐｔｉｎｇＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓａｓＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＰｌａｔｆｏｒｍｓｆｏｒＴｒａｎｓｐｏｒｔａｎｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＴｈｅｒ￣ａｐｅｕｔｉｃａｎｄＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔｓ[Ｊ].Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓꎬ２０２０ꎬ１０(５):９０６.[５３]ＬＩＮＱꎬＣＨＥＮＪꎬＮＧＫＫꎬｅｔａｌ.ＩｍａｇｉｎｇｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌｉｃｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＤＬ－ｌｉｋｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍＲｅｓꎬ２０１４ꎬ３１(６):１４３８－１４４９.[５４]ＧＨＡＮＤＥＨＡＲＩＨꎬＣＨＡＮＨＫꎬＨＡＲＡＳＨＩＭＡＨꎬｅｔａｌ.Ａｄｖａｎｃｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ２０２０－Ｐａｒｔｓ１ꎬ２ａｎｄ３[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０２０(１５６):１－２.[５５]ＣＲＵＺＷꎬＨＵＡＮＧＨꎬＢＡＲＢＥＲＢꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ＬｉｋｅＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＣａｒｒｙｉｎｇＳｍａｌｌＩｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡＡｇａｉｎｓｔＳｐａｌｔ－ＬｉｋｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒ４ＥｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙＴａｒｇｅｔｓＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａＣｅｌｌｓａｎｄＤｅｃｒｅａｓｅｓＴｕｍｏｒＢｕｒｄｅｎ[Ｊ].ＨｅｐａｔｏｌＣｏｍｍｕｎꎬ２０２０ꎬ４(５):７６９－７８２.(收稿日期:２０２３－０４－１０)。

2010年度中医药十大新闻评选在京揭晓。

1.中医药积极参与医改、全面落实《若干意见》取得成效。

各地普遍提高中医药报销比例、降低报销起付线，推进中药基本药物的增补、配备和使用，县中医院、乡镇卫生院中医药科室得到加强，中医坐堂医进一步规范，将中医药内容作为基本公共卫生服务绩效考核内容，安徽、北京、甘肃等地探索有利于发挥中医医院特色优势的体制机制。

中央安排50多亿元，重点支持了16个国家中医临床研究基地、41所地级市以上中医院和147所县中医院建设。

吉林、上海等9个省（区、市）出台扶持促进中医药发展的专门文件。

卫生部、国家中医药管理局出台意见支持甘肃中医药发展。

国家中医药管理局首次召开全国民间医药和民营中医医疗工作座谈会，提出鼓励和引导社会资本举办中医医疗机构，形成多元办医格局。

2.中医针灸列入人类非物质文化遗产代表作名录。

中医药申报人类非物质文化遗产代表作名录取得突破。

11月，“中医针灸”正式被联合国教科文组织列入人类非物质文化遗产代表作名录，这是目前213项代表名录中的第一个传统医药类项目。

《本草纲目》、《黄帝内经》两部中医古籍成功入选世界记忆亚太地区名录。

3.由南京中医药大学与澳大利亚皇家墨尔本理工大学合办的中医孔子学院成立，为国外民众开启了一扇了解中医和中国文化的新窗口。

6月，由南京中医药大学与澳大利亚皇家墨尔本理工大学合办的中医孔子学院在墨尔本成立，中医药学凝聚着深邃的哲学智慧和中华民族几千年的健康养生理念及其实践经验，是中国古代科学的瑰宝，也是打开中华文明宝库的钥匙。

该院是继2008年黑龙江中医药大学、哈尔滨师范大学与伦敦南岸大学合办伦敦中医孔子学院之后全球第二家中医孔子学院，为国外民众开启一扇了解中医和中国文化的新窗口。

4.国际标准化组织（ISO）确定中医药技术委员会秘书处落户中国上海，并召开第一次会议。

国际标准化组织成立中医药技术委员会（暂定名），并将秘书处设在我国，国际疾病分类与代码（ICD-11）首次将中医药等传统医学纳入。

1429药品退药验收记录表、药品存放规律（即按批号前后来放置）。

3.2药品的库存管理由于国家对医院的投资不到位，病人对医院设施要求很高，迫使医院将有限的节余资金投入到基础设施上，加强资金周转是每个医院迫在眉睫的工作，这就要求药剂科必须在保证药品供应的情况下增加药品周转率，减少药品的库存。

门诊药房应根据自己医院的特点，排除“人为”因素，制定出一个合理的库存量，并作为考核指标。

3.3药品数量管理通过增加录象设施、以及重点药品每天清点将药品的数量管理落实到每个人，发动大家的力量共同看管药品等手段，用每月的药品盘点来检验管理的成功与失败。

4药品调剂质量的管理4.1提高药品调剂正确性调剂差错是难免的，但我们要善于总结，亡羊补牢，做一些防止差错的工作。

如：长期开展“万张配方无差错”的评比竞赛活动，药品配方正确性与奖金挂钩等措施，将差错控制在最低范围。

4.2调剂时的服务态度大力开展人性化的服务，改变或调整调剂流程，制定出《药房服务规范》，由科内评审监督成员根据服务规范进行评审。

同时由组内成员相互评分，并邀请医院有关人员进行暗查等方法，对每位员工的服务态度进行综合评分，作为医德医风的考核依据。

4.3药品供应质量考核根据医院实际情况制定出相应的药品供应率，减少因计划不好引起的断药现象。

对市场上无法供应的药品，应向医生推荐其它代用药品；向病人做好解释工作。

5药学服务质量的管理现在医院药学部门提供的服务，还不能适应新时期中国医院内涵质量发展的需求。

我们的药师要主动参与药物治疗全过程的药学服务，并通过审方用药指导，咨询服务保障患者用药安全等手段来实现。

就现在我国的药学教育是重化学，轻临床，使我们医院药师在工作时轻临床、重实验、重操作，很难配合临床开展药学服务。

我们应该从实际出发，根据自身特点，在门诊药房开展一些力所能及的药学服务。

5.1增开药物咨询窗口设立独立的咨询窗口，配备计算机查询系统，构建以病人为中心的环行组织结构，为药师提供了一个崭新的药学服务平台。

中国医科大学生物技术中外合作办学考研方向
中国医科大学生物技术中外合作办学的考研方向包括但不限于以下内容：
1. 分子生物学与遗传学：研究分子水平上的生物学过程，包括基因结构与功能、蛋白质合成、基因调控等。

2. 细胞生物学与生物化学：研究细胞的结构、功能和活动，以及与生物化学相关的分子过程和代谢途径。

3. 生物信息学与计算生物学：应用计算机和信息科学技术研究生物学问题，包括基因组学、蛋白质组学、基因调控网络等。

4. 生物医学工程与生物材料：研究将工程原理与生物学应用结合的技术和材料，包括人工器官、生物传感器、生物材料等领域。

5. 药物学与药物分析：研究药物的发现、设计、合成、分析以及药理学和药代动力学等方面的内容。

请注意，具体的考研方向可能会因学校的设定和合作伙伴的要求而有所不同。

建议您直接联系中国医科大学了解更详细的信息。

生物医药创新创业——“药神”的成长之路_南京大学中国大学mooc课后章节答案期末考试题库2023年1.推出制药史上传奇式的靶向药物，成功地把不治之症----白血病变成了慢性病的药品“格列卫/Gleevec”的制药公司是：答案:诺华Novartis2.目前，同时拥有有效的疫苗和筛查双保险的癌症是：答案:宫颈癌3.强生在华子公司西安杨森制药有限公司宣布在国内上市的新药_____，该药是世界首个全人源“双靶向”白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）抑制剂，主要用于治疗中重度斑块状银屑病。

答案:乌司奴单抗注射液4.因从古方中发现治疗疟疾的特效药青蒿素，而成为我国第一位诺贝尔奖得主的科学家是：答案:屠呦呦5.在20世纪70年代，基因泰克因接连研发成功多种药物获得对资本的选择权，下列哪个药物不是基因泰克成功合成的_______答案:肾上腺素6.第三代克隆技术是______答案:动物克隆7.关于生物技术，下列说法错误的是_______答案:现代生物技术为人类疾病治疗和健康带来的改变非常有限。

8.由单一克隆的B淋巴细胞产生的高度均一的，仅针对某一特定的抗原决定簇起反应的抗体是答案:单克隆抗体9.大规模生物制药的工艺整合的一个趋势是模块化的设计、加工和安装，并大量使用______取代不锈钢系统。

答案:一次性系统SUS system（single-use system）10.中试放大的方法不包括答案:投射放大法11.在工厂化生产基因药物的过程中，细胞培养最需要注意的问题是：答案:微生物污染12.美国FDA的职责范围不包括：答案:禁止烟草产品流通13.创业需要一个团队。

在生物医药这样一个对专业基础的积累具有鲜明的厚积薄发要求的领域，团队更是必不可少的，任晋生先生给我们的建议是用三个通用的维度来评价和选择自己企业的管理人员。

以下哪个不是：答案:性格14.在生物医药领域的新创公司，若没有产品问世，不能在哪个板块上市：答案:上交所15.初创企业时，在考虑资金用途时，理想的情况下，募集______的现金，会比较合适，会有更多的时间着手“真正的工作”。

本科中外合作办学机构与项目(江苏地区)名单·“▲”为依据《中外合作办学条例》和《中外合作办学条例实施办法》批准设立和举办的中外合作办学机构和项目·“●”为根据原《中外合作办学暂行规定》依法批准设立和举办，现经复核通过的中外合作办学机构和项目·“■”为同属本科和硕士研究生教育的部分合作办学机构地区项目/机构名称(含内地与港澳台)合作办学机构1.西交利物浦大学（Xi’an Jiaotong-Liverpool University ）▲2.江南大学北美学院（North American College,Jiangnan University）●3.中国人民大学中法学院（Sino-French Institute, Renmin University of China）▲1.昆山杜克大学（Kunshan Duke University）▲江苏合作办学项目1.江苏科技大学与澳大利亚拉筹伯大学合作举办工商管理专业本科教育项目●2.江苏科技大学与法国巴黎高等计算机学院合作举办计算机科学与技术专业本科教育项目●3.南京中医药大学与澳大利亚西悉尼大学合作举办电子商务专业本科教育项目●4.南京师范大学与英国诺森比亚大学合作举办电气工程及其自动化专业本科教育项目●5.南京师范大学与英国诺森比亚大学合作举办通讯与电子工程专业本科教育项目●6.常州大学与加拿大圣西维尔大学合作举办工商管理专业本科教育项目●7.常州大学与加拿大圣西维尔大学合作举办信息管理与信息系统专业本科教育项目●8.常州大学与加拿大圣西维尔大学合作举办计算机科学与技术专业本科教育项目●9.常州大学与加拿大圣西维尔大学合作举办化学工程与工艺专业本科教育项目●10.南京工程学院与英国诺森比亚大学合作举电气工程及其自动化（电气与电子工程）专业本科教育项目●11.南京工程学院与英国诺森比亚大学合作举国际经济与贸易（金融与投资管理）专业本科教育项目●12.江苏理工学院与德国梅泽堡应用技术大学合作举办机械设计制造及其自动化专业本科教育项目●13.江苏技术师范学院与德国梅泽堡应用技术大学合作举办市场营销专业本科教育项目●14.江苏技术师范学院与德国梅泽堡应用技术大学合作举办环境工程专业本科教育项目●15.江苏技术师范学院与德国梅泽堡应用技术大学合作举办应用化学专业本科教育项目●16.扬州大学与澳大利亚查理•斯窦大学合作举办国际商务专业本科教育项目●17.南京审计学院与澳大利亚科廷科技大学合作举办会计学专业本科教育项目▲18.常熟理工学院与德国北黑森应用技术大学合作举办机械电子工程专业本科教育项目▲19.常州工学院与英国赫特福德大学合作举办软件工程专业本科教育项目▲20.苏州科技学院与英国南威尔士大学（原英国格拉摩根大学）合作举办工程管理本科教育项目▲21.南京晓庄学院与英国基尔大学合作举办人文地理与城乡规划专业本科教育项目▲22.盐城工学院与英国格林威治大学合作举办电气工程及其自动化专业本科教育项目▲23.金陵科技学院与美国纽约州立大学科贝尔斯基尔农业与技术学院合作举办园艺专业本科教育项目▲24.南京信息工程大学与英国雷丁大学合作举办应用化学专业本科教育项目▲25.常州大学与爱尔兰国立大学梅努斯合作举办电子信息工程专业本科教育项目▲26.常州大学与爱尔兰国立大学梅努斯合作举办制药工程专业本科教育项目▲27.金陵科技学院与澳大利亚昆士兰科技大学合作举办软件工程专业本科教育项目▲28.金陵科技学院与英国德蒙福特大学合作举办通信工程专业本科教育项目▲29.南京大学与加拿大滑铁卢大学合作举办资源环境与城乡规划管理专业本科教育项目▲30.南京航空航天大学与英国伦敦城市大学合作举办自动化专业本科教育项目▲31.南京中医药大学与澳大利亚格里菲斯大学合作举办生物制药专业本科教育项目▲32.苏州大学与加拿大维多利亚大学合作举办金融学专业本科教育项目▲33.盐城工学院与英国格林威治大学合作举办机械设计制造及其自动化专业本科教育项目▲34.中国矿业大学与澳大利亚格里菲斯大学合作举办土木工程专业本科教育项目▲35.中国矿业大学与澳大利亚拉筹伯大学合作举办电气工程及其自动化专业本科教育项目▲36.江南大学与澳大利亚蒙纳士大学合作举办工商管理专业本科教育项目▲37.南京理工大学与英国考文垂大学合作举办工业设计专业本科教育项目▲38.南京航空航天大学与澳大利亚皇家墨尔本理工大学合作举办交通运输专业本科教育项目▲39.南京林业大学与加拿大不列颠哥伦比亚大学合作举办林学专业本科教育项目▲40.南京林业大学与加拿大不列颠哥伦比亚大学合作举办木材科学与工程专业本科教育项目▲41.南京工业大学与英国谢菲尔德大学合作举办化学专业本科教育项目▲42.南京工业大学与爱尔兰塔拉理工学院合作举办机械工程及自动化专业本科教育项目▲43.南京中医药大学与澳大利亚斯维本科技大学合作举办公共事业管理专业本科教育项目▲44.中国矿业大学与澳大利亚皇家墨尔本理工大学合作举办建筑环境与设备工程专业本科教育项目▲45.苏州大学与英国曼彻斯特大学合作举办纺织工程专业本科教育项目▲46.江苏大学与美国阿卡迪亚大学合作举办数学与应用数学专业本科教育项目▲47.江苏科技大学与乌克兰马卡洛夫国立造船大学合作举办船舶与海洋工程专业本科教育项目▲48.苏州科技学院与英国格拉摩根大学合作举办机械设计制造及其自动化专业本科教育项目▲49.常州工学院与丹麦VIA大学学院合作举办学前教育专业本科教育项目▲50.南京工业大学与英国谢菲尔德大学合作举办数学与应用数学（金融数学）专业本科教育项目▲51.南京邮电大学与美国纽约理工学院合作举办数字媒体技术（传媒艺术）专业本科教育项目▲52.南京邮电大学与美国纽约理工学院合作举办通信工程（电子与计算机工程）专业本科教育项目▲53.江苏师范大学与俄罗斯圣彼得堡交通大学合作举办金融工程专业本科教育项目▲54.南京财经大学与加拿大滑铁卢大学合作举办工商管理（环境商务）专业本科教育项目▲55.南京信息工程大学与英国曼彻斯特大学合作举办大气科学专业本科教育项目▲56.常熟理工学院与德国米特韦达应用技术大学合作举办电气工程及其自动化专业本科教育项目▲57.河海大学与英国阿伯瑞斯特维斯大学合作举办环境科学专业本科教育项目▲58.南京信息工程大学与英国安格利亚鲁斯金大学合作举办数字媒体艺术本科教育项目▲59.三江学院与美国纽黑文大学合作举办电气工程及其自动化专业本科教育项目▲60.南京工业大学与爱尔兰塔拉理工学院合作举办制药工程专业本科教育项目▲61.南京中医药大学与澳大利亚皇家墨尔本理工大学合作举办食品质量与安全专业本科教育项目▲62.南京邮电大学与美国纽约理工学院合作举办计算机科学与技术专业本科教育项目▲63.徐州工程学院与俄罗斯圣彼得堡国立电子技术大学合作举办电气工程及其自动化专业本科教育项目▲64.江苏师范大学与俄罗斯彼得堡国立交通大学合作举办轨道交通信号与控制专业本科教育项目▲65.盐城工学院与美国底特律大学合作举办车辆工程专业本科教育项目▲66.南京信息工程大学与爱尔兰沃特福德理工学院合作举办软件工程专业本科教育项目▲67.苏州大学与美国阿肯色大学合作举办物流管理专业本科教育项目▲68.南京晓庄学院与英国基尔大学合作举办应用化学专业本科教育项目▲69.南京邮电大学通达学院与英国密德萨斯大学合作举办信息管理与信息系统本科教育项目▲70.苏州科技学院与英国格拉摩根大学合作举办物流管理（采购与供应链管理）专业本科教育项目▲71.淮阴师范学院与美国萨姆休士顿州立大学合作举办小学教育专业本科教育项目▲72.南京晓庄学院与韩国又松大学合作举办学前教育专业本科教育项目▲73.南京信息工程大学与英国雷丁大学合作举办国际经济与贸易专业本科教育项目▲74.苏州大学文正学院与美国爱达荷大学合作举办电气工程及其自动化专业本科教育项目▲75.苏州大学应用技术学院与美国加州州立大学圣贝纳迪诺分校合作举办物联网工程专业本科教育项目▲76.徐州工程学院与俄罗斯圣彼得堡国立电子技术大学合作举办机械电子工程专业本科教育项目▲77.中国药科大学与英国斯特拉斯克莱德大学合作举办药学专业本科教育项目▲78.盐城师范学院与俄罗斯莫斯科国立文化艺术大学合作举办音乐表演专业本科教育项目▲。