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2020 缓释、控释和迟释制剂指导原则—、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中，缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用更持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者用药依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质（pH1.0～3.0）中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5～8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容）一、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0〜3.0)中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5〜8.0 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH 值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
药物释放度研究概述药物释放度是指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度，是评价药物制剂质量的内在指标，是制剂质量控制的重要手段。
释放度是随着科学技术和生物药剂学的发展而迅速发展起来的一种新的药品检验方法。
20世纪70年代确立了溶出度在口服固体制剂中的重要地位，至20世纪80年代，缓释、控释技术发展迅速，释放的概念随之提出。
美国药典1985年版（第21版）率先引入释放度检查法，对缓释制剂、肠溶制剂的溶出进行监控，2000年版（第24版）收载释放度检查品种36个。
中国药典1995年版引入释放度检查法，2000年版收载释放度检查品种15个，2005年版收载释放度检查品种26个。
1释放度研究的意义释放度研究的对象一般为半衰期相对较短（2～4h），首过效应明显，治疗剂量范围较窄，在很广的pH值内较稳定，并经胃肠道充分吸收的药物。
将此类药物制成缓、控释制剂，可通过控制释药速率来降低临床不期望的高峰血药浓度，减少“峰谷”现象，避免血药浓度频繁波动起伏或是控制血药浓度在一个较长的时间内维持在有效浓度以上，从而提高药物疗效，提高患者用药的顺应性。
与普通制剂相比较，药物治疗作用持久，毒副作用低，用药次数减少，药物缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，能保持在有效浓度范围内以维持疗效。
研究药物释放度，在有效控制制剂质量，指导制剂处方筛选和指导制剂制备工艺优化方面有着重要意义。
2体外药物释放度试验体外药物释放度试验是在模拟体内消化道条件（如温度、的pH值、搅拌速率等）下，对制剂进行药物释放速率试验，以监测产品的生产过程与对产品进行质量控制，同时也是筛选缓、控释制剂处方的重要手段。
仪器装置 USP25共收录了7种装置用于释放度测定。
装置1（转篮法）、装置2（桨法）、装置3（往复筒法）、装置4（流通池法）用于缓释制剂释放度的测定。
装置5和装置6用于透皮给药系统释放度的测定。
装置7（往复夹法）两者均适用。
口服缓控释制剂研发的理论基础口服缓控释制剂可按需要在预定期间内向人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数和不良反应，从而获得良好的治疗效果，降低治疗的费用。
国外对口服缓控释制剂的研究始于20世纪50年代，到了70年代被医学界认可上市的缓控释制剂品种逐渐增多。
我国于20世纪70年代末80年代初开始研制缓释控释制剂，在过去几十年中，由于新型药物开发的复杂性及其所需非较大，制剂工作者更加重视对各种给药系统的研制与开发其中缓控释制剂给药系统成为了研究焦点。
下面我从三个方面和大家共同简单的了解一下缓控释制剂：一、口服缓控释制剂的概念《中国药典》2005年版对缓释、控释制剂的定义：缓控释制剂系指与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少的制剂。
口服缓控释制剂按释药速率的差异可以分为缓释制剂和控释制剂两类。
缓释制剂：缓释制剂通常是根据药物的扩散、溶出、渗透及离子交换和胃肠道特性，以制剂的手段延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程中的释药速率和制剂的输送速度，从而使药物达到长效作用的制剂。
控释制剂：控释制剂是在缓释制剂基础上发展起来的一类新型给药系统，系指通过制剂手段提供释放药物的程序，在预定的时间内自动以预定速度从剂型中释放到作用器官或特定靶部位，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
缓控释制剂根据根据释药类型又可以分为定速释放给药系统、定位释放给药系统和定时释放给药系统。
二、口服缓控释制剂较速释制剂的优点（1）降低给药频率，提高病人顺应性：普通口服制剂一般需一日给药数次，因此常会造成漏服现象，达不到预期的治疗目的，而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长的时间内褒词有效的血药浓度，因此为了达到方便用药加强患者的顺应性，发展缓控释品种会是今后的重要趋势。
（2）吸收完全，提高药物疗效：普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很可能低于治疗浓度不能发挥疗效。
缓释制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”，且与普通制剂相比，缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，重而起到增加疗效的作用。
中国新药杂志2009年第18卷第16期[作者简介] 许真玉,女,硕士,主管药师,主要从事药品的技术审评工作。
联系电话:(010)68585566-514,E -m a i l :x u z h y @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(十一)化学药物制剂处方工艺的变更研究许真玉(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 文中根据国家食品药品监督管理局颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》,对已上市化学药品的与处方工艺相关的变更研究,包括确定变更分类时需要关注的问题,关联变更的问题,注射剂处方中影响产品质量的特殊辅料的质控要求等问题进行了分析。
[关键词] 已上市化学药品;处方;工艺;变更研究[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2009)16-1496-04V a r i a t i o n r e s e a r c ho nt h e f o r m u l a t i o na n d m a n u f a c t u r i n g p r o c e s sf o r a p p r o v e d c h e m i c a l d r ug sX UZ h e n -y u(C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ] T h i s p a p e r a n a l y z e d t h e p r o b l e m s o f t e n e n c o u n t e r e d i n t h e v a r i a t i o n r e s e a r c h o n t h e f o r m u l a t i o n a n d m a n u f a c t u r i n g p r o c e s s f o r a p p r o v e d c h e m i c a l d r u g s o n t h e b a s i s o f t h e “G u i d e l i n e f o r V a r i a t i o n R e s e a r c h o n t h e A p p r o v e d C h e m i c a l D r u g s ”r e l e a s e d f r o mS F D A .T h e v a r i a t i o n r e s e a r c h i n c l u d e s t h e c o n c e r n s o n t h e c l a s s i f i c a t i o n f o r v a r i a t i o n r e s e a r c h e s ,r e l a t e d v a r i a t i o n s ,a n d t h e q u a l i t y c o n t r o l o f t h e s p e c i a l e x c i p i e n t s i n t h e f o r m u l a t i o n o f i n -j e c t i o n s .[K e y w o r d s ] a p p r o v e d c h e m i c a l d r u g s ;f o r m u l a t i o n ;m a n u f a c t u r i n g p r o c e s s ;v a r i a t i o n r e s e a r c h 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》[1]已于2008年5月13日由国家食品药品监督管理局(S F D A )正式颁布执行了。
C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010,19(8)中国新药杂志2010年第19卷第8期[作者简介] 许真玉,女,主管药师,主要从事药品的技术审评工作。
联系电话:(010)68585566-514,E -m a i l :x u z h y @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(十九)化学药物口服缓释制剂释放度研究许真玉,马玉楠(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 文中根据“化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则”,对释放度研究方法的建立、缓释制剂释药行为研究的内容、质量标准中释放度检查方法的建立进行了讨论。
其中对释放度研究方法的建立包括仪器装置、释放介质、转速等方面;缓释制剂释药行为研究的内容包括不同条件下释药特性的考察、释药重现性和均一性的考察、与原研产品的释放度比较研究;质量标准中释放度检查方法的建立包括取样点的设置、释放度限度确定等内容。
[关键词] 缓释制剂;释放度;质量标准[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)08-0654-04R e s e a r c h o nD i s s o l u t i o nT e s t o f E x t e n d e d R e l e a s e O r a l D o s a g e F o r m sX UZ h e n -y u ,M AY u -n a n(C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ] A c c o r d i n gt o“G u i d a n c ef o r P h a r m a c e u t i c a l R e s e a r c h e s o nE x t e n d e dR e l e a s eO r a l D o s a g e F o r m s ”,e s t a b l i s h m e n t o f d i s s o l u t i o n m e t h o d ,r e l e a s e p e r f o r m a n c e o f e x t e n d e d r e l e a s e d r u g a n d d e v e l o p m e n t o f d i s -s o l u t i o n l i m i t i n s p e c i f i c a t i o n w e r e d i s c u s s e d .E s t a b l i s h m e n t o f d i s s o l u t i o n m e t h o d i n c l u d e d a p p a r a t u s e s ,d i s s o l u t i o nm e d i u ma n d r o t a t i n g s p e e d e t c ,r e l e a s e p e r f o r m a n c e o f d r u g c o m p r i s e d r e l e a s e c h a r a c t e r i s t i c s a n d r e l e a s e c o m p a r i -s o n w i t h o r i g i n a l d r u g p r o d u c t a t d i f f e r e n t c o n d i t i o n s ,d e v e l o p m e n t o f d i s s o l u t i o n l i m i t i n s p e c i f i c a t i o n c o n s i s t e d o f s e l e c t i o n o f s a m p l i n g t i m e -p o i n t s a n d r e l e a s e l i m i t e t c .[K e y w o r d s ] e x t e n d e d r e l e a s e ;d i s s o l u t i o n ;s p e c i f i c a t i o n 口服缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。
缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放,血药浓度“峰谷”波动较小,可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用,又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。
与普通制剂比较,缓释制剂可延长治疗作用持续时间,降低毒副作用,减少用药次数,改善用药的依从性。
缓释制剂的释放度系指缓释制剂在规定溶剂中释放的速度和程度,是处方工艺筛选的重要指标,同时也是有效控制产品质量、验证批内与批间产品质量是否一致、确定产品是否可以放行以及产品在效期内质量是否符合要求的重要指标。
在“化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则”[1]中,对释放度研究的基本原则与要求,从释放度研究的总体考虑、具体的技术要求、质量标准中释放度检查方法的建立等方面进行了论述。
这里就其中几点具体问题进行进一步的讨论。
1 释放度研究方法的建立释放度研究方法的建立包括测定条件的选择及释放量测定方法的建立,这里主要就测定条件的选择进行讨论。
药物的体外释放行为受制剂本身因素和外界因素的影响,制剂因素系指主药的性质、处方、工艺,外界因素系指释放度测定的仪器装置、释放介质、转速等条件。
释放度测定条件的选择就是要结合制剂本身的特点,包括主成分的性质、处方工C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010,19(8)中国新药杂志艺特点等,通过研究确定释放度检查的仪器装置、释放介质、转速等。
1.1 仪器装置 各国药典附录中对口服制剂的溶出度/释放度检查的仪器装置均有所介绍。
美国药典介绍了篮法、桨法、往复圆筒法、流通池法,英国药典介绍了篮法、桨法、往复圆筒法、流通池法,欧洲药典介绍了篮法、桨法、流通池法,中国药典介绍了篮法、桨法、小杯法。
对于缓释制剂,选择仪器装置时需要考虑具体的剂型及可能的释药机制。
通常情况下,建议选择药典收载的仪器装置进行释放度检查。
片剂一般倾向于选择桨法,胶囊剂多选择转篮法,如采用其他特殊仪器装置,需提供充分的依据。
例如,某一化合物由不同的研究者开发研制了缓释片和缓释胶囊,缓释片采用凝胶骨架技术,缓释胶囊采用缓释微丸技术。
考虑到凝胶骨架技术是以亲水胶体为骨架,在液体中逐渐吸水膨胀,药物逐渐扩散到表面而释放,制剂在释放度测定过程中会吸水膨胀变大,研究者首先考虑采用桨法。
而缓释胶囊的研究者发现采用桨法时,胶囊壳破裂后,内容物缓释微丸容易聚集在溶出杯底部,影响释放情况,故经过研究采用了篮法。
1.2 释放介质 释放介质的选择依赖于药物的理化性质(溶解性、稳定性、油水分配系数等)、生物药剂学性质(吸收部位等)及口服后可能遇到的生理环境。
由于不同p H 下药物的溶解度、控制药物释放行为的关键辅料的水化、溶胀、溶蚀速度可能不同,需要对不同p H 值(模拟胃肠道的生理环境)条件下的释放行为进行考察。
通常情况下可以选择类似胃肠液的p H 值,如p H 1.2的盐酸溶液、p H 4.5和6.8的缓冲液,有些情况下亦可考虑p H 7.8及以上的释放介质,或者不同p H 介质的更换。
张霖泽等[2]报道,两家不同生产单位生产的葡萄糖酸奎尼丁缓释片,一种为原研产品,一种为仿制产品,在0.1m o l ·L -1盐酸溶液,或者先在0.1m o l ·L -1盐酸溶液然后转移至p H 7.4的磷酸盐缓冲液中测定释放度时,两者的释放曲线都很相似,但两者体内生物利用度却分别为90%和40%左右。
后经研究采用p H 5.4的缓冲液为释放介质,两者在8h 的释放度分别>80%和40%,显示出了很大的不同。
这一研究结果显示采用0.1m o l ·L -1盐酸溶液或者先采用0.1m o l ·L -1盐酸溶液然后转移至p H 7.4的磷酸盐缓冲液为释放度检查介质显然不能有效控制产品质量,而p H 5.4的缓冲液为相对更加合理的释放介质。
这个研究实例提示,充分研究产品在不同释放条件下的释放行为,有助于全面了解产品质量,此时,可以通过绘制产品的三维释放曲线图的方式更加直观地了解产品的释放特性。
如上述提到的在对原研厂生产的葡萄糖酸奎尼丁缓释片和仿制的葡萄糖酸奎尼丁缓释片的释放度进行研究时,通过研究两者在不同p H 条件下的释放度,绘制了时间-释放量-p H 的三维释放图,结果发现,在p H 约为1的条件下,两者释放行为基本一致,基本完全释放,随着p H 值的升高,两者的释放均呈下降趋势,但仿制产品较原研产品下降得更加明显,两者均在p H 4.2左右达到了释放曲线最低点,此时原研厂产品释放60%左右,而仿制产品几乎不释放。
随后,随着p H 的升高,两者的释放曲线均呈现逐步升高的趋势,两者均在p H 5.3左右达到了释放曲线最高,但原研产品几乎完全释放,而仿制产品仅释放50%左右。
从此项研究中,可以清楚地发现两者在不同p H 条件下的释放度情况有明显差别,从而为判断两者释放行为是否一致及质量是否相当提供丰富的信息。
在释放度研究过程或者处方工艺筛选研究过程中,有些研究者考虑到人体的胃肠道的生理p H 值变化范围是1～7.8,而且是一个连续的逐渐变化的过程,所以采用梯度介质法,先采用酸性介质,再逐步升高p H 值[3]。
这种情况下,对于变更介质的方式,变更p H 值的时间间隔等都需要详细的研究。
考虑到介质更换的操作比较复杂,引入的影响因素增加,对测定的准确性也会有所影响,故对于最终确定的质量标准中的释放度检查方法,除非有特殊的原因,一般不再采用复杂的梯度介质法。
关于介质的体积,需使药物符合漏槽条件,一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍。
如药物的溶解性很差,也可在其中加入少量的表面活性剂。
一般情况下不建议使用有机溶剂。
1.3 转速 某些缓释制剂在不同转速下的释放行为基本一致,说明其释放特性受释放介质的流动形态影响较小。
但对于大部分制剂而言,不同转速下的释放行为会有不同。
