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肿瘤遗传学

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肿瘤遗传学

肿瘤遗传学

第十一章肿瘤遗传学 Cancer Genetics1.肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的所有脏器和组织器官。

2.2018年2月，《2018中国肿瘤登记年报》发布，2014年新发肿瘤病例约为380.4万例，平均每天确诊1万余人，每分钟就有7人被诊断为癌症。

估计每年因癌症死亡病例达270万例。

我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7-8人中会有1人因癌症死亡。

3.全国恶性肿瘤发病率前三位是肺癌、胃癌、结直肠癌，死亡率前三位是肺癌、肝癌、胃癌。

4.近20年来，我国癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。

5.四个特点：（1）男性死亡率高于女性，为1.68:1（2）肺癌居癌症死亡首位（3）癌症呈地域分布明显（4）癌症发病呈现年轻化趋势6.肿瘤遗传学：研究遗传因素在恶性肿瘤的发生、发展、易感、防治及预后中作用的学科。

交叉学科第一节肿瘤与遗传的关系1.肿瘤发病率的种族差异2.肿瘤的家族聚集现象3.环境因素致癌的个体差异4.致癌因子代谢与肿瘤5.免疫缺陷与肿瘤核辐射可引起白血病、皮肤癌、甲状腺癌电离辐射可引起白血病紫外线照射可致皮肤癌3,4-苯并芘可引起肺癌亚硝酸盐可导致肝癌和食道癌黄曲霉素可诱发肝癌乙肝病毒可引起肝癌乳头瘤病毒、疱疹病毒可引起子宫颈癌EB病毒可引起鼻咽癌和某些淋巴瘤肿瘤的易感性6.个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因-染色体组合决定的。

迄今为止，对这些易感基因如何发挥作用还不很清楚，但有一些事件表明，它们可能是通过生化代谢途径、免疫反应和细胞分裂等机制促进肿瘤发生。

7.酶活性异常酶活性改变可影响致癌物质在体内的代谢反应；另一方面，酶的缺乏也可导致对肿瘤的易感状态。

8.遗传性免疫缺陷机体正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入，同时也能识别成为“异已”的突变细胞并加以排斥，免疫缺陷能使突变细胞逃脱这种监视而发展成为肿瘤。

许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向。

一、肿瘤的家族聚集现象(一)癌家族(cancer family,CF)癌家族: 指一个家系中恶性肿瘤的发病率高。

肿瘤遗传学

肿瘤遗传学
20世纪70年代初，美国生化遗传学家A·G·克努森提出了恶性肿瘤发生的两次突变假说，认为恶性肿瘤必须 经过两次突变才能形成。在此基础上，1976年H·L·林奇系统地总结了前人的研究结果并发表了《肿瘤遗传学》 专著。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。

ch12 肿瘤遗传学

ch12 肿瘤遗传学

①突变
②基因扩增
③染色体重排 ④病毒诱导与启动子插入
突变
（point mutation ）
体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因， 产生异常的基因产物；也可以由于点突变使基因摆 脱正常的调控而过度表达。
膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位密码子GGC
有转化细胞的特征。
变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具
肿瘤抑制基因-P53
P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝 癌、肺癌等。 P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编 码393个氨基酸，其分子量为53KD。 野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子 可与特异的DNA序列结合。 P53是基因组保卫者： 一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋 白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周 期G1期阻断、诱导细胞调亡、诱导细胞分化、保护基因组 的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。
视网膜母细胞瘤 （RB）


遗传性 AD遗传 家族史 双侧 早发 20～25%
非遗传性（散发型） 散发 无 单侧(约90%） 晚发 75～80%
二次突变学说的主要论点（两次打击学说）
遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细 胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，第二 次突变随机发生在体细胞中。在这种情况下， 双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变并形 成肿瘤。（生殖细胞突变+体细胞突变 遗传性肿瘤） 非遗传性肿瘤是同一个体细胞发生两次独立 的突变，而在双侧视网膜同一细胞都发生二次突 变的可能性较小。（正常体细胞两次突变 散发性肿瘤）
第十二章 肿瘤遗传学
(cancer genetics)

肿瘤遗传学

肿瘤遗传学
在散发性病例中，两次突变均发生在同一体细胞（如 视网膜母细胞）内，使两份正常的等位基因均突变而 失活，这种机会一般较少。故散发性病例在临床上具 有单发性和单侧性的特点。（图10-5）
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。

肿瘤遗传学

肿瘤遗传学

激活的癌基因可以引起家族性肿瘤吗？
体细胞的遗传改变不能传递给后代。相反生殖 系突变可能传递给后代。那么，如果多数散发 性肿瘤是由于多个癌基因在体细胞内连续突变 所致，是否某些家族性肿瘤是由于生殖系的癌 基因激活所致的呢？
但研究发现，尽管原癌基因突变在散发性肿瘤 的体细胞突变中发挥重要作用，但在家族性肿 瘤的生殖系中一般没有该基因的突变。
RB
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化 E2F
G1
S
M
G2
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白 (cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI)
对细胞同期调控机制的深入了解导致一类重要 的抑癌基因——CKI的发现，包括多种成员， 其中P21、P27、P57属广谱的CDK抑制特，而 P15、P16、P18、P19是CDK4/CDK6的特异性 抑制物。它们在细胞同期调控及肿瘤发生中的 作用已引起广泛的关注。
进一步分析表明，许多视网膜母细胞瘤中， 这个RB发生缺失，在另外一些RB瘤中，基因 虽完整，但在剪接点有一个点突变，从而产生 异常的RB蛋白，用表达载体把RB基因导入肿 瘤细胞，可使其生长特性恢复正常，说明这个 克隆的基因具有人们期待的肿瘤抑制基因的应 有特性，RB基因是人们克隆的第一个肿瘤抑 制基因。
胞进程
人类c-onc编码蛋白质的功能
癌基因的激活机制：
1、点突变 如RAS蛋白产物12位密码子突变阻止 Ras从活性形成向失活形成的转变，从而引起 细胞生长失控。
2、病毒诱导与启动子插入 细胞癌基因附近一旦 被插入一个强大启动子，如逆转录病毒的LTR， 也可被激活。
3、基因扩增 某些癌基因DNA片断有时可扩增 数十倍乃至数百倍

肿瘤遗传学

肿瘤遗传学

致癌因子
体细胞
DNA损伤
修复 突变细胞
死亡 增殖 肿瘤
突变阶段
促癌阶段
两次击中假说
1971，Knudson 研究了视网膜母细胞瘤发生过程后提
出，它认为恶性肿瘤的发生必须经过 二次或二次以上的突变。 第一次突变发生在生殖细胞或由父母遗传得来，为合子 前突变，也可能发生在体细胞； 第二次突变则均发生在体细胞
末端缺失
中间缺失
p- 表示短臂缺失 q- 表示长臂缺失
杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）
是一种特殊类型的染色体缺失，常指正常等 位基 因的丢失而保留异常的突变等位基因。
缺失的遗传学效应
破坏了生物长期适应的基因平衡，从而出现不 育或致死效应
缺失导致原癌基因的激活功能加强或肿瘤抑制 基因的失活
物理、化学和生物学因素 父亲年龄：
男性年龄对突变的影响远大于女性。 父亲的年龄越大，DNA复制的次数越多，精子出现
突变的概率也越高
性别：男性突变率高于女性 遗传背景
个体的易感性差异
癌家族综合征 家族性癌
种族的易感性差异
华人的鼻咽癌发生率较白人高34倍
2. DNA损伤和修复 单个细胞的DNA在24小时内约出现1万次损伤。 DNA损伤的产生
的这些DNA序列。
癌基因（oncogene）原癌基
突变
因的变异形式
原癌基因
癌基因
理解：
细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需 的，是生长发育过程中所不可缺少的。 在发育过程中的一定时间、一定组织中定 量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白 质，促进某些生命过程的进行，使生长发 育得以实现。在机体生长发育过程完成后 多处于关闭状态，即不表达或低表达。 一 旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表 达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶 性转化。

第十二章癌(肿瘤)遗传学Cancer(Tumor)Genetics

第十二章癌(肿瘤)遗传学Cancer(Tumor)Genetics

爱是什么？ 一个精灵坐在碧绿的枝叶间沉思。 风儿若有若无。 一只鸟儿飞过来，停在枝上，望着远处将要成熟的稻田。 精灵取出一束黄澄澄的稻谷问道：“你爱这稻谷吗？” “爱。” “为什么？” “它驱赶我的饥饿。” 鸟儿啄完稻谷，轻轻梳理着光润的羽毛。 “现在你爱这稻谷吗？”精灵又取出一束黄澄澄的稻谷。 鸟儿抬头望着远处的一湾泉水回答：“现在我爱那一湾泉水，我有点渴了。” 精灵摘下一片树叶，里面盛了一汪泉水。 鸟儿喝完泉水，准备振翅飞去。 “请再回答我一个问题，”精灵伸出指尖，鸟儿停在上面。 “你要去做什么更重要的事吗？我这里又稻谷也有泉水。” “我要去那片开着风信子的山谷，去看那朵风信子。” “为什么？它能驱赶你的饥饿？” “不能。” “它能滋润你的干渴？” “不能。”爱是什么？ 一个精灵坐在碧绿的枝叶间沉思。 风儿若有若无。 一只鸟儿飞过来，停在枝上，望着远处将要成熟的稻田。 精灵取出一束黄澄澄的稻谷问道：“你爱这稻谷吗？” “爱。” “为什么？” “它驱赶我的饥饿。” 鸟儿啄完稻谷，轻轻梳理着光润的羽毛。 “现在你爱这稻谷吗？”精灵又取出一束黄澄澄的稻谷。 鸟儿抬头望着远处的一湾泉水回答：“现在我爱那一湾泉水，我有点渴了。” 精灵摘下一片树叶，里面盛了一汪泉水。 鸟儿喝完泉水，准备振翅飞去。 “请再回答我一个问题，”精灵伸出指尖，鸟儿停在上面。 “你要去做什么更重要的事吗？我这里又稻谷也有泉水。” “我要去那片开着风信子的山谷，去看那朵风信子。” “为什么？它能驱赶你的饥饿？” “不能。” “它能滋润你的干渴？” “不能。”
第十二章 癌（肿瘤）遗传学 Cancer（Tumor）Genetics
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 肿瘤发生的遗传因素 遗传性肿瘤 遗传性癌前病变 肿瘤的染色体异常 染色体不稳定综合征与肿瘤

肿瘤遗传学(cancer-genetics)

肿瘤遗传学(cancer-genetics)
第八页，编辑于星期日：十八点 十二分。
第九页，编辑于星期日：十八点 十二分。
染色体畸变是肿瘤发生的原因？结 果？
第十页，编辑于星期日：十八点 十二分。
二、癌基因（Oncogene）
• 概念
一类影响正常细胞生长发育的基因。
原癌基因：一类控制细胞增殖与分化的基因， 其突变或过度表达能够使细胞癌变。
3、染色体不稳定与肿瘤
染色体不稳定是许多肿瘤所具有的共同 特征。包括染色体数目异常和结构异常。
（1）数目异常的特征描述
染色体数目极度紊乱（非整倍体、假二倍体、 三倍体、四倍体等）。
第五页，编辑于星期日：十八点 十二分。
a. 同一染色体数目的某种细胞系占优势（%），即 该肿瘤的干系（stem line）。
• 此外，肿瘤转移基因和转移抑制基因， 血管生成基因和抗血管生成基因，细胞 凋亡与抗凋亡基因、信号传导基因与肿 瘤发生的关系也是研究的热点。
第十六页，编辑于星期日：十八点 十二分。
四、肿瘤二次突变论学说
主要论点：
遗传性肿瘤 生殖细胞或 生殖细胞形成前 发生一次突变
非遗传性肿瘤 两次突变均发生在体细胞
• 一种肿瘤细胞中可以有多种结构异常，同一种结 构异常可以出现在多种肿瘤中。
• 标记染色体：一种结构异常的染色体较多出现在某 种肿瘤细胞中，即称为该肿瘤的标记染色体。（ph 染色体及临床意义）
• 标记染色体、特异性标记染色体、非特异性标记染 色体概念的区别。
第七页，编辑于星期日：十八点 十二分。
4.某些有遗传缺陷的疾病易导致肿瘤的发生
肿瘤遗传学(cancer genetics)
肿瘤遗传学从遗传方式、遗传流行病学、 细胞遗传和分子遗传等不同方面分析肿瘤发 生的机制与规律，探讨肿瘤防治新途径，研 究恶性肿瘤（癌）的发生与遗传和环境间的 关系的学科。

第十八节 肿瘤遗传学

第十八节 肿瘤遗传学

特点：1.肿瘤发生率高； 2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的 癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤， 横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺 皮质癌等。
同卵双生子发病一致率研究
（三）毛细血管扩张性共济失调症（AT)
常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。
患者1岁起进行性小脑共济失调。
4-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤
样毛细血管扩张。
常伴发白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。
染色体自发断裂率增高。14q12为断裂热点，所以形
成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。
（四）着色性干皮病（XP)
常染色体隐性遗传病
临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光
照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为 基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性 肿瘤，并死于癌转移。 病因：缺少核酸酶， DNA的切除修复系统有缺陷， 不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突 变率增高。
——种族差异主要是遗传差异所致， 在肿瘤发生中也起作用。
癌家族(cancer family)
特点：（1）人体各部位均可发生 （2）家族中发病率高 （3）发病年龄早 （4）AD遗传
第二节 遗传性恶性肿瘤
一.视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)
儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤 发生率约1/21000～1/10000 临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以 后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被 发现，称为“猫眼”。 遗传型多为双侧发病，发病早， 有家族史。

对于肿瘤遗传学的认识

对于肿瘤遗传学的认识

对于肿瘤遗传学的认识
肿瘤遗传学是研究肿瘤发生、发展和转移过程中遗传变异的学科。

它研究肿瘤细胞内基因的突变、染色体的异常、DNA甲基化等遗传变异，以及这些变异对肿瘤的发生和发展的影响。

肿瘤遗传学的认识主要包括以下几个方面：
1. 肿瘤是由遗传变异引起的：肿瘤的发生和发展与遗传变异密切相关。

遗传变异可以是基因的突变、染色体的异常、DNA甲基化等。

这些变异会导致正常细胞的恶性转化，形成肿瘤细胞。

2. 肿瘤是多基因遗传性疾病：肿瘤的发生和发展不仅与单个基因的变异有关，还与多个基因的相互作用和变异有关。

肿瘤遗传学研究揭示了肿瘤发生和发展的复杂基因网络。

3. 肿瘤遗传变异具有个体差异性：每个个体的遗传背景不同，因此对于同一种肿瘤，不同个体的遗传变异也会有所不同。

这种个体差异性对于肿瘤的治疗和预后有重要的影响。

4. 肿瘤遗传学为肿瘤治疗提供了新的方向：肿瘤遗传学的研究为肿瘤治疗提供了新的方向。

通过了解肿瘤的遗传变异特点，可以研发针对特定变异的靶向治疗药物，提高治疗的效果和个体化的治疗。

肿瘤遗传学的认识对于我们了解肿瘤的发生和发展机制，以及指导肿瘤的治疗具有重要意义。

第十一章 肿瘤遗传学

第十一章 肿瘤遗传学
•Bert Vogelstein (1988) •NEJM 1988; 319:525-532.
肿瘤是一种多阶段、多因素、多基因 参与的复杂疾病。 多阶段：不典型增生-早期癌-晚期癌
多因素：遗传因素-环境因素
多基因：癌基因-抑癌基因-肿瘤转移 相关基因-错配修复基因
一、肿瘤的遗传现象 （一）单基因遗传的肿瘤 主要由一对等位基因决定了该肿
肿瘤抑制基因的特征
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 抑癌基因 (anti-oncogene)
参与细胞周期调控的正常调控，对正常细 胞的增殖起负调控作用，抑制细胞的恶性转化。
特点
基因属性 致癌方式 诱发机制 致癌机制 肿瘤类型
癌基因与抑癌基因比较 oncogene
细胞增殖基因 激活，异常表达 突变或易位 显性 白血病，淋巴瘤
Normal genes (prevent cancer)
1st mutation (susceptible carrier)
2nd mutation or loss (leads to cancer)
TSG的正常功能是限制细胞生长，作用主要有: (1)调节细胞生长 (2)维持基因稳定 (3)触发衰老，诱导细胞程序性死亡 (4)诱导终末分化 (5)抑制和调节蛋白酶活性 (6)改变DNA甲基化个生长转化细胞可通过与正常的细胞融合而 得到恢复。
TSG
组织分化基因 基因丢失或失活 突变或缺失 隐性 实体瘤
（三）肿瘤形成的多步骤学说
1. Knudson两次击中学说（two hit model）。 2.多步骤学说：肿瘤的发生是一个多因素、 多阶段、累积渐进的过程。
Knudson二次打击学说
视网膜母细胞瘤40％具家族性，发病早（1 ～ 5岁 发病），而且多为双侧受累； 60％为散发型，发病晚，多单侧发病。 1971年，Knudson提出二次打击学说。 1. 正常视网膜母细胞变为肿瘤需要发生两次或两次以 上的突变。 2. 散发型视网膜母细胞瘤需要发生两次突变，所以发 病晚，且为单侧发病。 3. 家族性视网膜母细胞出生后已经具有了一次突变， 只要再发生一次突变就会发病，所以发病早（1 ～ 5岁发病），而且多为双侧受累。
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结肠腺瘤性息肉基因（adenomatous polyposis coli, APC）产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控 的多功能蛋白。
2）基底细胞痣综合征(BCNS) 抑癌基因 9q22.3-q31
3）神经纤维瘤（NF1) AD
抑癌基因
17q11.2
2．基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome, BCNS） AD
1970 Baltimore和 Temin发现病毒感染宿 主细胞，RNA逆转录出 DNA,整合基因组。
1971 Martin 细胞的恶性转化为RSV基因组中的 一个特定基因相关，即病毒癌基因v-onc，命名 为v-src。 1971 Dresberg证明v-src是位于RSV基因组一端 的一个RNA片断
单基因传递方式的遗传性肿瘤
1.癌家族(cancer family) 2.遗传性恶性肿瘤
3.遗传性癌前病变（ AD）
1、癌家族(cancer
family)
概念：一个家系在几代中有多个成员
发生同一器官或不同器官的恶性 肿瘤。
Warthin（1931）首报G家族，
后Hause（1936）、Lynch（1971）相继研究确认
肿 瘤 遗 传 学
cancer genetics
肿瘤（tumor)
一群生长失去正常调控
的细胞形成的新生物。
环境因素
外源性因素
1、化学致癌
直接致癌物: 烷化剂、亚硝酰胺类 多环芳烃类:烤制、 间接致癌物 熏制鱼类 亚硝胺类:油煎食品 酸菜 促癌物:糖精
2、物理致癌
如:电磁波、放射性同位素、紫外线等 电离 辐射 产生电离 自由基
3.细胞癌基因的分类
1）生长因子
SIS INT2 FMS HST KIT
2) 生长因子受体
ERBB1 ERBA
3) 蛋白激酶 SRC 4）信号转导蛋白 RAS PIM
5）核内转录因子 MYC JUN FOS
4.细胞癌基因的功能
在发育过程中一定时间、一定地 点、一定组织中定量地表达，产生生 命活动中所必需的蛋白质，促进生长 发育。在机体生长发育过程完成后， 多处于封闭状态，即不表达或低表达。 一旦在错误时间、不恰当地点、不适 量地表达，导致细胞恶性转化。
发生机制：二次突变学说
遗传型
第一次突变：生殖细胞或亲代遗传 第二次突变：体细胞
非遗传型
体细胞 体细胞
遗 传 型 RBRB
生殖细 胞突变 RBrb 体细胞 突变
体细胞 突变 rbrb
非遗
体细胞 突变 RBrb rbrb
传型
RBRB
二次突变学说 （分子水平）
抑 癌 基 因 RB
2)肾母细胞瘤（Wilms瘤) 婴幼儿恶性胚胎肿瘤。 WT为一种抑癌基因 3)神经母细胞瘤（NB)
1.肿瘤染色体数目异常
多为非整倍体 超、亚二倍体
实体瘤染色体数目为二倍体或三 倍体、四倍体之间 癌胸、腹水中转移的癌细胞中可 见六倍体、八倍体 胃癌 46，XX（XY）+8 46，XX（XY）+8，+9
2.肿瘤染色体结构异常 标记染色体：在肿瘤的发生发展过
程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因， 导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色 体断裂与重接，形成结构特殊的染色体。

患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣， 青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时 90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。
致病基因已定位9q22.3-q31 。
3. 神经纤维瘤 (neurofibromatosis, NF)
肿瘤为皮色结节，质软；可发生于四肢及头面部，单 发或多发。一般无症状，但部分患者有疼痛；组织病理示 瘤体境界清楚，由大量波纹状梭型细胞及纤细的纤维组成， 基质含丰富粘液。3%-15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌或神经 纤维肉瘤。17q11.2
1976 Bishop 用v-src 的cDNA为探针与正常 鸡细胞杂交，证实鸡细胞基因组有与vsrc同源的序列，提出细胞癌基因或原癌 基因C-SRC。
细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc) 或原癌基因
定义：动物和人类的正常细胞中所具有的
与病毒癌基因顺序大致相同的DNA 片段，具有潜在的细胞转化基因。
标记染色体： 1）特异性标记染色体： 一小部分标记染色体能够在肿瘤细胞
中稳定遗传，称为特异性标记染色体，
是非随机事件，但与肿瘤的恶性程度
及转移能力密切相关
①Ph染色体
1960 诺维尔和亨格福德在美国费城从CML患者的细胞 中发现比G组还小的近端染色体
1971澳瑞尔登荧光显带法
22q大段缺失后剩余部分
1.抑癌基因的发现
1971 Harris发现 融合杂种细胞 不形成肿瘤 出现肿瘤特征
①小鼠恶性肿瘤细胞 正常小鼠细胞
杂种细胞染色体丢失 ②人宫颈癌Hela细胞株 正常成纤维细胞
融合杂种细胞
抑制癌的发生
正常基因组有抑制肿瘤形成的基因
2.已认识的抑癌
基因和其功能 1）视网膜母细胞 癌基因（RB) 细胞水平： 患者都有13号染色体大 小不等的缺失，重叠部 分为13q14
c-cis
②14q+染色体 是Burkitt淋巴瘤 的特异染色体 75%患者有14q+
t(8;14)(q24;q32) 形成14q+ 8q-
③ 实体瘤染色体丢失
肺癌 del(3)(p14p23) 抑癌基因 PTPG丢失 2）非特异性染色体
肺癌中1p—、6q— 胃癌中 1p—、7q—
小结
（一）单基因传递方式的遗传性肿瘤
恶性肿瘤的遗传易感性
一些恶性肿瘤的发生有一定的 遗传易感性（genetic susceptibility），在此基础上接 受了环境因素，导致肿瘤。
恶性肿瘤的遗传易感性
1.染色体脆性部位与肿瘤 2.染色体不稳定综合征与肿瘤
3.免疫缺陷与肿瘤
恶性肿瘤的遗传易感性
肿瘤的发生 特定的易感基因
导致生殖系统及肿瘤
染色体异常与肿瘤 1.肿瘤染色体数目异常 2.肿瘤染色体结构异常
染色体异常与肿瘤 干系（stem line)： 在一个肿瘤的细胞群体中，占主导 地位的克隆就构成其干系。 众数（modal)：干系的染色体数目。 旁系(side line)： 除干系以外，还存在一些非主导的克隆
临床表现：早期 眼底灰白色肿块；后 期肿瘤长入玻璃体， 瞳孔呈黄色光反射被 发现-“猫眼”。
1)视网膜母细胞瘤（RB)
类型：
遗传型（AD) 双侧；发病早， 一岁半前发病 非遗传型 单侧；发病晚， 两岁以后发病
人中、大耳智力低下。
del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长
1)视网膜母细胞瘤（RB)
Bloom’s 综合征（bloom syndrome, BS）
Bloom综合征（BS) 1）姐妹染色体交换率高 2）染色体断裂和重排，染色单体 型交换，四射体
外周血中：超氧化物含量增高，过氧
化物的清除率降低 此病AR ：致病基因位于15q26.1
3、免疫缺陷与肿瘤
人体的免疫系统 T细胞的免疫监视
杀灭新发生恶性细胞
1）遗传性免疫缺陷与肿瘤 严重联合免疫缺陷症：AD 临床表现：胸腺小。缺少T细胞和B细胞,不 能形成抗体，易感染
病因： 腺苷脱氨酶（ADA)缺乏 20q12-q13.1
2）获得性免疫缺陷与肿瘤
获得性免疫缺陷综合征（AIDS)或艾滋病
临床表现： 患者免疫功能缺陷
病因：艾滋病病毒感染 增殖 T4标记T细胞 破坏T4细胞
外界环境因素
1、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤 概念：染色体上的某一点在一定条件 下，
易于发生变化而形成裂隙或断裂。
1、染色体脆性部位与肿瘤
a.罕见型脆性部位
特点：表达率高， 呈孟德尔遗传 5-嗅脱氧尿苷 10q25
远霉素敏感脆性部位 16q22 、17p12
叶酸敏感的脆性部位（如图）
AHH基因位于
按AD遗传
2q23-qter
AA活性高 Aa活性低
遗传因素 + 环境因素
肺癌
第二节
肿瘤发生的分子学机制
一、癌基因（oncogene)
1.定义 正常人体和动物细胞内以及致
癌病毒体内所固有的,能引起
细胞恶性转化的基因。
2.癌基因的发现
1910 Rous发现，鸡 肉瘤的无细胞抽提液， 注入健康鸡身上引起 肉瘤RSV。
3.遗传性癌前病变（ AD）
一些单基因遗传的疾病和综合 征中，有不同程度的恶性肿瘤
1）家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FPC）
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉
症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青 少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些
Lynch 癌家族综合征
7代842个成 员95名癌患 者，113个 癌 48人结 肠癌，18人 子宫内膜 癌;19人40 岁前,13人 多发;72名 双亲之一为 患;男：女 =47 ：48。
2、遗传性恶性肿瘤
1)视网膜母细胞瘤（retinoblstoma RB)
是儿童中一种眼内的恶性肿瘤，1/210001/10000，4岁前发病
b.普通型脆性部位
特点：存在于一般人，表达率低；部 位有71个。 3p14
4q31
6q26
11p13
16q23
2）与恶性肿瘤的关系
1983年yunis提出
罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提 供了条件 例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13, 13% t（12；14）（q13;q32) 普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位 例如 Wilms瘤是del(11)(p13p14)