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一、名词解释1.自然选育：利用微生物在一定条件下产生自发突变的原理，通过分离，筛选排除衰退型菌株，选择维持原有生产水平的菌株。
2.诱变育种：在人为的条件下，利用物理、化学等因素，诱发生物体产生突变，从中选择，培育动植物和微生物的新品种。
3.初级代谢产物：微生物通过代谢活动所产生的、自身生长和繁殖所必需的物质。
4.次级代谢产物：微生物代谢产生的，而与菌体的生长繁殖无明确关系的代谢产物。
5.培养基：是专门用于提供微生物生长繁殖和生物合成各种代谢产物所需要的按一定比例配制的多种营养物质的混合物。
6.分批发酵：一种准封闭式系统，种子接种到培养基后除了气体流通外发酵液始终留在反应器内。
7.连续发酵：发酵过程中一边补入新鲜的料液，一边以相近的流速放料，维持发酵液原来的体积。
8.基因工程：将外源基因通过体外重组后倒入受体细胞内，使这个基因能在受体细胞内复制、转录、翻译表达的操作过程。
9.细胞融合技术：指两种不同的亲株经酶法除去细胞壁得到两个球状原生质体或原生质体球，然后置于高渗溶液中，在以聚乙二醇助溶和氯化钙存在的条件下，促使两者互相凝集并发生细胞之间的融合，进而导致基因重组，获得新的菌株。
10.固定化酶：指经物理或化学方法处理，使酶变成不易随水流失即运动受到限制，而又能发挥催化作用的酶制剂。
11.生物制药的下游技术：从动植物器官与组织、细胞培养液、细胞发酵液中提取、分离、精制有关生物药物的过程。
12.细胞破碎技术：利用外力破坏细胞膜和细胞壁，使细胞内容物包括目的产物成分释放出来。
13、生物药物：是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法，利用生物体、生物组织、细胞、体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。
14、生物制品：是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。
微生物在制药工艺中的应用与工程优化在制药工艺中，微生物的应用起着至关重要的作用。
微生物可以用于生产药物、抗生素、酶和其他重要的生物活性物质。
同时，工程优化也是确保微生物在制药过程中高效工作的关键因素。
本文将探讨微生物在制药工艺中的应用以及如何通过工程优化提高生产效率。
一、微生物在制药工艺中的应用在制药工艺中，微生物可以通过发酵的方式生产药物和其他有益的化合物。
以下是微生物应用的几个典型例子：1. 酿酒酵母的应用酿酒酵母是一种常见的微生物，在制药工艺中被广泛应用。
它们可以将蔗糖和淀粉转化为酒精和二氧化碳，从而生产出各种酒类。
传统的酿酒工艺中，酿酒酵母起到了发酵的关键作用。
2. 抗生素的生产许多抗生素是由微生物产生的，如青霉素和链霉素等。
这些微生物通过自身的代谢活动产生抗生素，从而抑制其他有害微生物的生长。
这种方法被广泛应用于抗生素的生产工艺中。
3. 酶的生产微生物也可以用于生产各种酶，如蛋白酶、淀粉酶和纤维素酶等。
这些酶被广泛应用于制药过程中，用于催化反应、分解有机物等。
通过微生物的生长和代谢活动，可以大量生产这些有用的酶。
二、工程优化在微生物制药中的作用工程优化是确保微生物在制药过程中高效工作的关键因素。
通过工程优化，可以提高生产效率、降低成本、减少废物排放等。
以下是工程优化在微生物制药中的几个方面：1. 发酵条件的优化发酵条件是微生物生长和代谢的关键因素。
通过优化发酵条件，可以提高微生物的生长速率和产物产量。
这包括调节温度、pH值、营养物质浓度等。
合理的发酵条件可以促进微生物的健康生长，并最大限度地提高产物的产量。
2. 基因工程技术的应用基因工程技术可以改变微生物的遗传背景，从而提高其产物产量或改变其代谢途径。
通过引入外源基因或改造内源基因，可以改变微生物的生理特性，使其更适合于特定的生产需求。
3. 反应器的设计和控制反应器是微生物生长和代谢的关键环境。
通过合理的反应器设计和控制，可以确保微生物处于最适宜的生长状态。
生物制药上下游工艺生物制药是利用生物技术和生物工程原理进行药物生产的一种方法，其中包括上游工艺和下游工艺。
上游工艺主要涉及到细胞培养、发酵及分离纯化等步骤，而下游工艺则包括药物纯化、制剂制备和包装等环节。
本文将逐步回答关于生物制药上下游工艺的相关问题。
第一部分：生物制药上游工艺上游工艺是生物制药生产过程中的第一步，它主要涉及到选择合适的细胞株、培养条件和培养基配方等。
下面将一步一步回答关于上游工艺的问题。
问题1：什么是细胞培养？回答：细胞培养是指将种子细胞以无菌的方式放入合适的培养基中，提供适宜的生长条件以使细胞繁殖和生长的过程。
培养细胞是进行生物制药的重要环节之一。
问题2：细胞培养的步骤有哪些？回答：细胞培养一般包括以下几个步骤：1. 细胞株的选择：选择合适的细胞株是保证生物制药生产成功的重要环节；2. 细胞株的扩增：将选定的细胞株扩增至足够的数量，以进行后续的发酵；3. 细胞的接种：将培养好的细胞注入到发酵罐或生物反应器中，使其在无菌环境中持续生长和繁殖；4. 细胞的培养：提供适宜的培养基和培养条件，如温度、pH值、营养物质等，使细胞继续生长和产生目标产物。
问题3：什么是发酵？回答：发酵是指利用微生物或其他细胞系在合适的培养基条件下进行生物化学反应的过程。
在生物制药中，发酵主要是指利用细菌、真菌、动植物细胞等生物来产生药物。
问题4：发酵的步骤有哪些？回答：发酵一般包括以下几个步骤：1. 发酵罐的准备：准备好发酵罐，包括清洗、消毒等过程；2. 培养基的配制：按照特定的配方和工艺要求，配制适合细胞生长和代谢的培养基；3. 初始接种：将培养好的细胞接种到发酵罐中，并提供适宜的环境条件使其生长和繁殖；4. 发酵过程控制：监测培养液的温度、pH值、氧气供应等参数，调节发酵条件，使细胞正常生长和产生药物；5. 产物收获和分离：当目标产物达到一定的浓度时，通过分离纯化等工艺将其提取出来。
第二部分：生物制药下游工艺下游工艺是生物制药生产过程的后续步骤，主要包括药物纯化、制剂制备和包装等环节。
微生物发酵制药-----总体工艺过程流程工业微生物技术是可持续发展的一个重要支撑，是解决资源危机、生态环境危机和改造传统产业的根本技术依托。
工业微生物的发展使现代生物技术渗透到包括医药、农业、能源、化工、环保等几乎所有的工业领域，并扮演着重要角色。
欧美日等国已不同程度地制定了今后几十年内用生物过程取代化学过程的战略计划，可以看出工业微生物技术在未来社会发展过程中重要地位。
微生物制药技术是工业微生物技术的最主要组成部分。
微生物药物的利用是从人们熟知的抗生素开始的，抗生素一般定义为：是一种在低浓度下有选择地抑制或影响其他生物机能的微生物产物及其衍生物。
(有人曾建议将动植物来源的具有同样生理活性的这类物质如鱼素、蒜素、黄连素等也归于抗生素的范畴，但多数学者认为传统概念的抗生素仍应只限于微生物的次级代谢产物。
)近年来，由于基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，报道的微生物产生的除了抗感染、抗肿瘤以外的其他生物活性物质日益增多，如特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制某些微生物生命活动的范围。
但这些物质均为微生物次级代谢产物，其在生物合成机制、筛选研究程序及生产工艺等方面和抗生素都有共同的特点，但把它们通称为抗生素显然是不恰当的，于是不少学者就把微生物产生的这些具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物统称为微生物药物。
微生物药物的生产技术就是微生物制药技术。
可以认为包括五个方面的内容：第一方面菌种的获得根据资料直接向有科研单位、高等院校、工厂或菌种保藏部门索取或购买；从大自然中分离筛选新的微生物菌种。
1.分离思路：新菌种的分离是要从混杂的各类微生物中依照生产的要求、菌种的特性，采用各种筛选方法，快速、准确地把所需要的菌种挑选出来。
实验室或生产用菌种若不慎污染了杂菌，也必须重新进行分离纯化。
具体分离操作从以下几个方面展开。
2.定方案：首先要查阅资料，了解所需菌种的生长培养特性。
生物制药工艺的使用注意事项生物制药工艺是一种利用生物学技术制备药物的过程。
它在药物研发和生产中发挥着重要的作用。
在使用生物制药工艺的过程中，需要特别注意一些事项，以确保制药过程的高效、安全和质量。
首先，要确保生物制药工艺的操作环境严格符合要求。
生物制药工艺通常在洁净室中进行，因为微小的环境污染可能会对生物制药工艺的效果产生不良影响。
因此，操作人员应遵循洁净室操作规程，穿戴干净的工作服、帽子和面罩，以防止身体表面和呼吸道的污染。
同时，对于生物制药工艺的设备和器械，也要定期进行清洁、消毒和验证，以确保其功能的正常和洁净度的维护。
其次，要严格控制生物制药工艺中的时间和温度。
生物制药工艺往往涉及到一系列的微生物培养和酶活化过程，这些过程对于时间和温度的要求非常严格。
任何过早或过晚的操作都可能导致产品的质量下降或无效。
因此，在进行生物制药工艺时，操作人员必须准确掌握每个步骤的时间要求，并且根据实验室或生产线上的温度指标进行准确控制。
同时，还需要对生物制药工艺中的热源和冷源进行合理配置和管理，以确保制药过程中的温度稳定性。
另外，生物制药工艺中的原料质量和用量也是需要关注的重要因素。
原料的质量直接影响到最终产品的质量和安全性。
因此，在采购原料时，必须要确保供应商具有相关的质量管理体系，并且能够提供相应的质量证明文件。
操作人员还需要精确计量原料的用量，以避免过量或不足对工艺产生不良影响。
此外，对于一些特殊的原材料，操作人员还要进行特殊处理，如冷冻保存、滤除杂质等，以确保其质量和稳定性。
此外，生物制药工艺中的废物处理也是需要注意的重要环节。
生物制药过程中会产生一些废液、废气和固体废物，其中可能含有有害物质。
这些废物必须得到合理处理，以避免对环境和人体造成危害。
因此，操作人员应该有相应的废物处理措施和设备，并且遵循相关的环保法规，确保废物的合规处理和安全排放。
最后，生物制药工艺的实施和使用过程中需要严格遵守相关的法律法规和标准。
《微生物制药工艺》期末考试试卷班级学号姓名分数一填空题（每空１分共２０分）1 菌种保存的方法有：、液体石蜡封存保藏法、、大（小）米保存法、冷冻干燥法、液氮冰箱超低温保存法。
2 影响孢子质量的外在原因主要有、、孢子培养和冷藏时间、等。
3 培养基的主要成分有、、无机盐和微量元素、前体、抑制剂、促进剂和水。
4 培养基中最主要的成分是。
5 培养基和发酵液设备的灭菌方法有、和。
6 影响发酵的环境条件主要有、、、搅拌等。
7 下游加工过程可分为、、。
8 色谱法根据实验技术可分为：，，。
二单项选择题（每题只有一个最佳选项，每题２分，共40分）1 下面属于培养基中无机氮源的是（）Ａ尿素Ｂ硫酸铵Ｃ蛋白质Ｄ酒糟2 下列哪种是按照培养基组成物质的纯度进行分类的（）A 合成培养基半合成培养基天然培养基B 固体培养基半固体培养基液体培养基C 孢子培养基种子培养基发酵培养基D 以上皆不对3 青霉合成的最适温度为（）A 30℃B ℃C 28℃D 32℃4 使用紫外线灭菌应注意光复活和黑暗复活作用，最好在（）光下操作。
A 红B 蓝C 黄D 日5 以下能使微生物基因发生突变的因素中，哪种不属于物理诱变因子（）A 紫外线B X射线r射线C 快中子D NTG6 在发酵过程中能够产生热量的有（）A 生物热B 显热C 蒸发热D 辐射热7 溶剂萃取法的理论基础是分配定律，分配定律的使用条件不包括（）A 必须是稀溶液B 必须是浓溶液C 溶质对溶剂的互溶度没有影响D 溶质在两相中须以同一种分子类型存在，不发生缔合或离解。
8 晶体的质量不包括（）Ａ晶体的大小Ｂ晶体的形状Ｃ晶体的密度Ｄ晶体的纯度9 培养基和发酵设备的灭菌方法不包括（）A 空罐灭菌B 实罐灭菌C 连续灭菌D 紫外线灭菌10 对抗生素产生菌来说，（）作碳源效果最差。
A 多糖B 寡糖C 葡萄糖D 双糖11 下列哪项不属于物理灭菌（）A 辐射灭菌B 热灭菌C 实管灭菌D 过滤除菌12 表面积最大、吸附力最强的活性炭是（）A 粉末状活性炭B 颗粒状活性炭C 锦纶活性炭D 以上都不是13 活性炭的吸附作用，在水溶液中最强，在有机溶剂中则较弱，所以水的洗脱能力最弱而有机溶剂则较强，其吸附能力顺序为（）A 水＞乙醇＞甲醇＞乙酸乙酯＞丙酮＞氯仿B 水＞甲醇＞乙醇＞乙酸乙酯＞丙酮＞氯仿C 水＞乙酸乙酯＞乙醇＞甲醇＞丙酮＞氯仿 C 水＞丙酮＞甲醇＞乙醇＞乙酸乙酯＞氯仿14 在萃取过程中青霉素、新霉素、创新霉素以（）状态存在时才能从水相中转入溶剂相。
生物制药领域中的发酵工艺生物制药是指利用生物体表达和生产能产生治疗作用的药物。
发酵工艺是生物制药过程中的核心技术之一，通过生物转化将酵母菌、细菌、真菌等微生物与培养基反应，从而得到目的性的化学物质，进行后续的制药工艺处理，最终制成药品。
发酵工艺具有高效、环保、可控性好等优点，在生物医药产业中具有重要地位。
一、发酵工艺的概述发酵工艺是指利用微生物，如酵母菌、细菌、真菌等进行有机物质的生物合成，从而得到目的性的化学物质和生物制品的技术过程。
这种生物转化过程可以在液态或固态介质中进行。
发酵工艺的主要过程包括培养基的制备、微生物的接种、发酵过程的控制、发酵产物的分离纯化等。
在生物制药中，具有自然和复杂的化学结构的产物，通常通过发酵过程来制造。
二、发酵工艺在生物制药中的应用生物制药是现代医药领域的重要研究方向。
利用发酵工艺可以生产出多种生物药物，如抗体、重组蛋白、基因治疗药物、酶类药物等。
其中，重组蛋白在生物制药中具有重要地位，其制备过程主要是通过基因重组技术将人类生长因子、激素等基因植入到宿主细胞中，在培养基中进行发酵过程将产生的蛋白进行提取和纯化。
三、发酵工艺的控制发酵工艺的控制是指对发酵过程的各个环节进行调节和监控，以实现高产、高质量的目标。
发酵过程涉及到多个因素，如温度、pH、氧气供应、营养物质的供应等。
这些因素对产物的产量和质量都有重要影响。
因此，发酵工艺的控制主要包括以下几个方面：1. 培养基配方的优化。
不同的微生物需要不同的培养基成分。
通过优化培养基的成分和比例来提高产物的产量和质量。
2. 微生物的筛选和改良。
通过筛选高产、高稳定性的微生物，并进行基因工程改造，来提高产物的产量和质量。
3. 发酵过程参数的优化。
针对不同的微生物和产物特点，优化发酵过程的温度、pH、氧气供应、营养物质的供应等参数，以实现高产、高质量的目标。
4. 发酵产物的提取和纯化。
通过合理的提取和纯化工艺，来提高产物的纯度和活性。
制药行业生物制药工艺优化与提升方案第一章生物制药工艺概述 (2)1.1 生物制药工艺的发展历程 (2)1.2 生物制药工艺的分类及特点 (2)第二章工艺流程优化 (3)2.1 前期工艺流程的设计与优化 (3)2.1.1 设计原则 (3)2.1.2 设计方法 (3)2.1.3 优化策略 (4)2.2 后期工艺流程的优化与改进 (4)2.2.1 优化策略 (4)2.2.2 改进措施 (4)第三章培养基优化 (5)3.1 培养基成分的筛选与优化 (5)3.2 培养基配方的优化与改进 (5)第四章发酵过程优化 (6)4.1 发酵条件的优化 (6)4.2 发酵过程的监控与控制 (6)第五章提取与纯化工艺优化 (7)5.1 提取工艺的优化 (7)5.1.1 提取效率的提升 (7)5.1.2 提取过程的控制 (7)5.2 纯化工艺的优化 (7)5.2.1 纯化方法的改进 (7)5.2.2 纯化过程的控制 (7)5.2.3 纯化工艺的集成与自动化 (8)5.2.4 纯化工艺的持续改进与创新 (8)第六章质量控制与检测 (8)6.1 质量控制标准的制定 (8)6.1.1 原料质量控制 (8)6.1.2 生产过程质量控制 (8)6.1.3 成品质量控制 (9)6.2 检测方法的选择与优化 (9)6.2.1 检测方法的选择 (9)6.2.2 检测方法的优化 (9)第七章工艺放大与产业化 (9)7.1 工艺放大的关键因素 (9)7.2 产业化过程中的工艺优化 (10)第八章设备与工程技术优化 (11)8.1 设备选型与优化 (11)8.2 工程技术的创新与应用 (11)第九章环境与能源管理 (12)9.1 环境保护措施 (12)9.1.1 污染物排放控制 (12)9.1.2 生产过程环保优化 (12)9.1.3 环境监测与评估 (13)9.2 能源消耗优化 (13)9.2.1 能源审计与节能评估 (13)9.2.2 生产设备节能改造 (13)9.2.3 能源回收利用 (13)9.2.4 能源管理信息化 (13)第十章发展趋势与展望 (13)10.1 生物制药工艺的未来发展趋势 (13)10.2 我国生物制药工艺的机遇与挑战 (14)第一章生物制药工艺概述1.1 生物制药工艺的发展历程生物制药工艺的发展起源于20世纪初，生物学、生物化学、分子生物学等学科的快速发展，生物制药逐渐成为制药行业的一个重要分支。
生物制药中的纯化工艺
生物制药中的纯化工艺是指通过一系列的工艺步骤将生物制剂中的目标产物从其他杂质中分离提纯的过程。
下面是一般的生物制药纯化工艺流程：
1. 预处理：对生物制剂进行预处理，如过滤、去除大量悬浮物、溶解剂等。
2. 澄清：通过离心、过滤等手段去除悬浮物和不溶性杂质。
3. 离析：采用各种分离技术，如超滤、透析、附着剂吸附、柱层析等，将目标产物与其他成分分离。
4. 杂质去除：采用各种技术（如溶液处理、柱层析、离析、逆向萃取等），去除生物制剂中的杂质，如蛋白质变体、聚集体、有机溶剂、微生物、DNA等。
5. 浓缩：通过浓缩技术（如逆渗透、气泡或刮板蒸发、减压浓缩等），将目标产物从大量的缓冲溶液中浓缩。
6. 脱盐或调质：对浓缩的目标产物进行脱盐处理，调整pH值、离子强度和缓冲剂种类。
7. 洗脱：对某些纯化方法（如柱层析）中吸附的目标产物进行洗脱。
8. 再纯化：对纯度不符合要求的目标产物进行再纯化，可采用
多次纯化步骤。
9. 洗涤：用适当的溶液对目标产物进行洗涤，以去除残留的杂质。
10. 冻干或喷雾干燥：将目标产物在低温和低压下冻干，形成
干粉或冻干块。
11. 成品检测：对纯化后的目标产物进行一系列的质量分析和
生物活性测试，确保产品质量符合要求。
以上是生物制药中常见的纯化工艺流程，具体的纯化步骤和方法会根据目标产物的特性、规模、检测要求等不同而有所区别。
生物制药中发酵工艺技术生物制药是利用生物学技术生产药物的工艺过程。
其中，发酵工艺技术是生物制药中最常用的一种方法。
发酵工艺技术利用微生物如细菌、酵母等生物体的代谢功能来合成药物，具有高效、低成本、环境友好等优点，被广泛应用于药物生产领域。
在生物制药中，发酵工艺技术主要包括以下几个步骤：发酵菌种培养、发酵过程控制、分离纯化和药物制剂等。
首先是发酵菌种培养。
选择合适的菌种是生物制药的关键一步。
常用的菌种包括大肠杆菌、表达宿主酵母、昆虫细胞等。
生产菌种一般通过培养基中添加适当的营养物质，经过发酵培养，菌种得到增殖，并能够产生目标产品。
其次是发酵过程控制。
发酵过程中，需要控制多个因素来保证菌种能够正常生长，并产生目标产品。
这些因素包括温度、pH值、氧气供应、营养物质浓度以及搅拌速度等。
通过调节这些因素，可以提高目标产物的产量和纯度。
然后是分离纯化。
在发酵后，菌体与废液需要进行分离，从而获得目标产物。
分离纯化的方法有多种，如超滤、膜分离、离心等。
通过这些方法，可以将目标产物从菌体中分离出来，并进行纯化，以获得高纯度的药物。
最后是药物制剂。
经过分离纯化的目标产物需要经过一系列工艺处理，最终制成满足药物质量要求的制剂。
制剂的选择与药物的性质密切相关，可以通过冷冻干燥、喷雾干燥等方法将目标产物制成粉末状、固体状或溶液状的制剂。
在发酵工艺技术中，还有一些前沿的研究和应用。
例如，现在越来越多的生物制药公司开始研究利用CRISPR基因编辑技术改造菌种，以提高产物的产量和品质。
同时，某些新型的发酵工艺如连续式发酵、厌氧发酵等也得到了广泛尝试和应用。
总的来说，发酵工艺技术在生物制药领域具有重要的地位。
通过合理地使用发酵工艺技术，可以有效地提高药物的产量和品质，降低生产成本，同时也对环境友好。
随着科技的进步和创新的发展，相信发酵工艺技术会在生物制药领域发挥越来越重要的作用。
生物制药工艺第一章绪论第二章微生物发酵制药工艺第三章基因工程制药工艺第四章动物细胞培养制药工艺生物制药工艺第一章绪论制药工艺学1.1.1 制药工艺学的研究对象制药工艺学是研究药物的工业生产过程共性规律及其应用，包括制备原理、工艺路线、质量控制。
现代制药的特点是技术含量高、智力密集，发展方向是全封闭自动化、全程质量控制，大规模反应器生产和新型分离技术综合利用。
制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。
即使进行仿制药物的生产，也必须要有自主知识产权的工艺。
制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程，贯穿于药物研发的整个过程，是现代医药行业的关键技术领域。
制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。
因此，学习掌握制药工艺学具有重要意义。
1.1.2 制药工艺学的内容制药工艺学是综合应用化学系列、生物系列、机械设备与工程单元操作等课程的专门知识，深化理解并掌握工艺原理，充分考虑药品的特殊性，针对生产条件、所需环境等的具体要求，研究药物制造原理、工艺路线与过程优化、中试放大、生产技术与质量控制，从而分析和解决生产过程的实际问题。
从工业生产角度，改造、设计和开发药物的生产工艺，制定相应的操作规程。
制药工艺学与其他基础课、专业课联系密切，而且与生产实践紧密相关。
通过设计、研究药物大规模生产的工艺条件与设备选型，从中选出最安全、最经济、最可行的工艺路线。
1.1.3 制药工艺的类别可根据典型的药物生产过程，把制药工艺过程分为4类，生物技术制药工艺学、化学制药工艺学、中药制药工艺学和制剂工艺学。
1.1.3.1 生物技术制药工艺以生物体和生物反应过程为基础，依赖于生物机体或细胞的生长繁殖及其代谢过程，利用工程学原理和方法对实验室所取得的药物研究成果进行开发放大，在反应器内进行生物反应合成，进而生产制造出商品化药物。
细胞生长和药物生产与培养条件之间的相互关系是过程优化的理论基础。
生物制药工艺学1. 概述生物制药工艺学是指利用生物学、化学和工程学的原理与技术，研究生物制药产品的生产和工艺流程。
生物制药工艺学是生物制药领域的核心学科，对于生物制药企业的产品开发和生产具有重要的指导意义。
2. 生物制药工艺的分类生物制药工艺根据产品类型的不同可以分为以下几类：2.1.细胞培养工艺细胞培养工艺是指利用细胞对培养基中的营养物质进行代谢，合成所需的生物制药产品。
细胞培养工艺主要用于生产蛋白质类的生物制药产品，如重组蛋白、单克隆抗体等。
2.2.发酵工艺发酵工艺是指利用微生物对培养基中的底物进行代谢反应，合成所需的生物制药产品。
发酵工艺主要用于生产抗生素、酶类和其他天然产物类的生物制药产品。
2.3.基因工程工艺基因工程工艺是指通过对基因的重组和调控，利用细胞进行代谢反应，合成所需的生物制药产品。
基因工程工艺主要用于生产基因治疗药物、基因工程疫苗和其他基因工程产品。
3. 生物制药工艺流程生物制药工艺流程包括以下几个主要步骤：3.1. 预处理预处理是指对原料进行处理，以满足后续生产过程的需要。
预处理的主要工作包括原料清洗、消毒和初步处理等。
3.2. 发酵或细胞培养发酵或细胞培养是生物制药工艺的关键步骤，其目的是利用合适的培养基、适宜的培养条件和适宜的微生物或细胞系，使其合成所需的生物制药产品。
3.3. 分离与纯化分离与纯化是将发酵或细胞培养过程中产生的目标产品从复杂的培养基或发酵液中分离出来，并达到一定程度的纯化。
分离与纯化的主要方法包括离心、过滤、薄层层析、柱层析等。
3.4. 后处理后处理是对分离与纯化的产品进行处理，以得到符合药品质量要求的最终产品。
后处理的主要包括冷冻干燥、溶解、再溶解等工艺步骤。
3.5. 包装与贮存包装与贮存是将最终产品进行合适的包装，并储存于适宜的环境条件下，以保证产品的质量和稳定性。
4. 生物制药工艺的挑战与发展趋势4.1. 应对规模化生产的挑战随着生物制药行业的发展，规模化生产面临着更多的挑战。
生物制药发酵工艺第一篇生物制药发酵工艺是一种利用微生物（如细菌、真菌、酵母等）对有机物发酵生产药物的技术。
它是一种高效、低成本的生产技术，已经成为现代药物工业的重要组成部分。
本文将详细介绍生物制药发酵工艺的原理、发展历史以及相关应用。
发酵是一种微生物在适宜条件下利用有机物质进行代谢产物生产的过程。
通过对微生物的培养条件进行调控，可以实现药物合成的目标。
生物制药发酵工艺的基本原理是选择适宜的微生物，并提供合适的营养物质和生长条件，使其能够合成所需的药物物质。
发酵过程中，微生物代谢产物可通过滤除、浓缩、纯化等步骤得到纯净的药物。
生物制药发酵工艺的发展可以追溯到19世纪末。
当时，人们开始利用微生物进行食品和酒精的发酵生产。
20世纪初，人们逐渐意识到一些微生物可以合成一些重要的药物物质，如抗生素和维生素。
随着细菌和真菌的发现，研究者们开始探索微生物合成药物的潜力。
在上世纪50年代，随着生物制药发酵工艺的不断发展和完善，抗生素等药物的生产量大大提高。
随着分子生物学和基因工程技术的进步，科学家们将将人工合成的基因导入微生物中，使其具有合成特定药物物质的能力。
这一技术被称为遗传工程，它使生物制药发酵工艺更加高效和精确。
近年来，生物制药发酵工艺取得了长足进展。
例如，生物制药公司利用转基因技术开发了一种能够合成人类重组胰岛素的酵母菌，并将其应用于胰岛素的生产。
此外，通过对微生物培养条件的优化，还可以提高药物的产量和质量。
同时，新的杂交技术使得微生物在制药工艺中的应用更加广泛。
生物制药发酵工艺在医药领域有着广泛的应用。
它可以用于生产各种药物，如抗生素、激素、疫苗等。
与传统的化学合成方法相比，生物制药发酵工艺具有较高的选择性和纯度，并且可以生产出更加复杂的化合物。
这使得它在药物研发、临床治疗和疾病预防方面具有巨大的潜力。
总之，生物制药发酵工艺是一种重要的生产技术，已经在医药领域取得了显著的成果。
随着科技的不断进步，生物制药发酵工艺将会有更加广泛的应用和发展。
第一章药物微生物与微生物药物什么是微生物药物(MicrobialMedicines)狭义定义为：微生物在其生命过程中产生的，能以极低浓度有选择地抑制或影响其他生物机能的低分子的代谢物。
广义定义为：能以极低浓度抑制或影响其它生物机能的微生物或微生物的代谢物。
三、微生物发酵制药的种类(1)微生物菌体发酵(2)微生物酶发酵(3)微生物代谢产物发酵(4)微生物转化发酵一、药物微生物分类药源微生物：药用微生物：基因工程菌：二、微生物作为天然药物资源的优势①微生物多样性②生长快速，可以大规模工业化生产③微生物遗传背景简单④微生物代谢产物的多样性为筛选高效低毒的药物提供了可能性。
三、药源微生物不同的微生物类群，次级代谢产物的形成能力有着巨大的差异。
甚至是产生药物较多的种属之间，产物的类型也有着巨大的差异。
只有少数的微生物类群是优秀的药物产生菌---药源微生物。
因此，药源微生物是药物筛选最重要的来源。
半个多世纪的微生物药物的筛选与开发，为人们提供了大量的各种类型天然化合物，占全部发现的生物活性天然化合物的80%以上。
在微生物来源的天然化合物中，70%左右是由放线菌产生的，尤其是链霉菌。
但随着筛选工作广泛深入的开展，从放线菌获得新化合物的比例已经降到了不足0.1%。
因此，目前微生物药物的筛选已从传统的高产微生物转向新的微生物类群。
如中药用微生物、海洋微生物、极端微生物、以及尚未开发或开发不足的新微生物类群。
如下微生物类群，通常都有着或多或少的“光荣的”药物产生历史。
(1)放线菌：目前国际上已经描述和发表的放线菌近60个属，2000多种，放线菌是产生微生物药物最多，也是药物研究最多的生物类群。
最重要的是产生链霉素的链霉菌属(Streptomyces),其次是产生放线菌素和庆大霉素的小单抱菌属(Micromonospora),产生利福霉素的诺卡氏菌属(Nocardia)。
(2)细菌：芽胞杆菌属(Bacillus)和假单胞菌属(Pseudomonas)，产生的主要是肽类，毒性较大，但通过组合生物合成技术，可能经过人工改造获得新型的药物。
生物制药工艺的优化策略简介：生物制药是利用生物技术及微生物、动植物细胞等有机体生产药品的过程。
在生物制药工艺中，不仅要考虑产品质量和产量，还需要注意工艺的可行性和经济性。
本文将介绍几种常见的优化策略，旨在提高生物制药工艺的效率和经济性。
一、选择适合的表达系统生物制药中常用的表达系统包括细菌、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞等。
选择适合的表达系统对于提高产品质量和产量至关重要。
细菌表达系统成本低廉，易于培养，但往往无法保证正确折叠和翻译出活性蛋白。
酵母表达系统具有较高的分泌能力和折叠效率，并且可以进行后修饰，适用于某些复杂蛋白质的表达。
昆虫细胞和哺乳动物细胞表达系统能够较好地保持蛋白质结构与功能完整，但成本较高。
二、优化培养条件培养条件的优化对于生物制药工艺至关重要。
合理调控参数如温度、pH值、溶氧量、营养物质浓度等，可以改善微生物或细胞的生长状况，提高产品产量和质量。
例如，维持适宜的温度和pH值有助于避免蛋白质不正常折叠和酶的失活。
此外，合理控制溶氧量可提高细胞代谢活性，并确保产品的生长速率。
精确控制培养基中营养物质的浓度及比例也是优化工艺的关键。
三、基因组学及代谢工程优化近年来，利用基因组学和代谢工程手段来优化生物制药工艺越来越受关注。
通过对微生物或细胞基因组进行定序并进行系统功能分析，可以了解其代谢通路及调节网络，有助于发现产量限制因素并进行改良。
通过引入相关基因表达调控元件、增加底物供应以及剔除途径竞争元件等方式，可以实现代谢通路改造，提高产量和减少废弃物生成。
四、工艺流程优化生物制药工艺的流程包括发酵、分离纯化、制剂等多个环节。
在每个环节中，不断寻找新技术和改进传统工艺是提高效率和经济性的关键。
例如，通过优化发酵条件，如循环批次发酵、满汉含氧发酵等方式可以提高产量和产品纯度，并减少废弃物生成。
使用新型吸附剂或膜法可以提高分离纯化效率，并降低操作成本。
另外，在制剂过程中，可尝试使用微胶囊化技术或纳米粒子载体技术来提高药物稳定性和生物利用度。
1 第一章 概述 1、微生物制药是利用微生物技术，通过高度工程化的综合性技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。 传统微生物药物: 主要指微生物合成的抗生素。 现代微生物药物: 指由微生物在其生命活动过程中产生的、具有生理活性（抗微生物感染、抗肿瘤、特异性酶抑制剂、免疫调节等作用）的次级代谢产物及其衍生物。 2、微生物药品种类：包括抗生素、维生素、氨基酸、核酸、酶及酶抑制剂、免疫抑制剂、生物制品、甾体激素等药物。 3、掌握微生物制药的一般生产过程。 答：微生物制药工艺过程一般包括菌体生产及代谢产物或转化产物的发酵生产。 其主要内容包括生产菌种的选育培养及扩大，培养基的制备，设备与培养基的灭菌，无菌空气的制备，发酵工艺控制，产物的分离、提取与精制，成品的检验与包装等。 4、微生物制药的工业发酵类型：微生物菌体发酵；微生物酶发酵；微生物代谢产物发酵；微生物转化发酵。 5、了解微生物制药的特点 。 答：以活的生命体(微生物)作为目标反应的实现者，反应过程中既涉及特异的化学反应的实现又涉及生命个体的生长发育及代谢，生物反应机理非常复杂，较难控制，反应液中杂质也多，不容易提取、分离； 反应通常在常温常压下进行，条件温和，能耗小，设备较简单；微生物发酵过程是微生物菌体非正常的、不经济代谢过程，生产过程中应为其代谢活动提供良好的环境。因此，需防止杂菌污染，要进行严格冲洗、灭菌，空气需要过滤等；微生物药物生产周期长，生产稳定性差，技术复杂，不确定因素多，废物排放及治理要求高，难度大；现代微生物制药的最大特点是高技术含量、智力密集、全封闭自动化、全过程质量控制、大规模反应器生产和新型分离技术综合利用等。 第 二 章 抗 生 素 概 论 1、半合成抗生素：将天然代谢产物再用化学、生物或生化方法进行分子结构改造，制成的各种衍生物。氨苄西林 2、次级代谢：微生物在一定的生长时期(一般是稳定生长期），以初级代谢产物为前体，合成一些对微生物的生命活动没有明确功能的物质的过程 次级代谢产物: 微生物在细胞分化过程中产生的，往往不是细胞生长所必需的代谢产物，对细胞生长并不具有明显的作用，而且通常由一簇结构相似的化合物组成。 3、抗生素的主要产生菌是：产抗生素的微生物中，以放线菌为最多，其次是真菌和细菌。除微生物外，还有来源于植物、动物和海洋微生物的抗生素。 4、医疗用抗生素应具备的条件：难使病源菌产生耐药性；较大的差异毒力；最小抑菌浓度要低；抗菌谱要广。 5、抗生素剂量的表示法 答：合理使用抗生素的剂量十分重要。 抗生素在应用时剂量很小，因此除质量外，更常用特定的效价单位（简称单位）表示。单位是衡量抗生素有效成分的一种尺度。 目前国际上抗生素活性单位表示方法主要有两种：一是指定单位 (unit)；二是活性质量（µg)。 6、管碟法测定抗生素效价的原理：在培养过程中，小管中的抗生素向培养基中呈球面扩散，与此同时试验菌也开始生长。抗生素浓度高于最小抑菌浓度之处，试验菌不能生长，出现抑菌圈，其圈之边缘处就是最低抑菌浓度。 7、抗生素生产工艺过程：菌种→孢子制备→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取精制→产品检 2
验→成品 8、微生物的初级代谢和次级代谢的关系：许多次级代谢产物的基本结构是由若干初级代谢产物构成的。如内酰胺类抗生素是由半胱氨酸、缬氨酸等氨基酸形成的。次级代谢产物基本上都是以初级代谢产物为母体衍生而来的，与后者有密切关系。 9、由初级代谢物合成次级代谢物的基本代谢途径：① 葡萄糖碳架掺入途径。② 莽草酸途径。③ 与核苷有关的途径。④ 聚酮体和聚丙酸途径。⑤由氨基酸衍生的途径；⑥ 甲羟戊酸途径和⑦其他复合途径。 第三章 β-内酰胺类抗生素 1、 什么是β-内酰胺类抗生素？其常见品种 答：β-内酰胺类抗生素是分子中含有β-内酰胺环的一类天然和半合成抗生素的总称。 β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、头霉素、硫霉素、克拉维酸(或称棒酸)、单环β-内酰胺类等，其中仅前两者广泛用于临床，故仅讨论青霉素和头孢菌素。 2、最早发现产生青霉素的原始菌种是点青霉；工业生产上使用的青霉素产生菌是：产黄青霉菌；目前青霉素生产菌种有形成绿色孢子和黄色孢子的两种产黄青霉菌株。 3、青霉素的母核是：6-氨基青霉烷酸(6-APA) 4、头孢菌素的母核是：7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA) 5、常见青霉素盐种类：青霉素钾盐的结晶、青霉素普鲁卡因盐结晶、青霉素钠盐结晶 6、青霉素提取的机理是什么？ 答：溶剂萃取法。青霉素与碱所生成的盐类在水中溶解度很大，而青霉素游离酸易溶解于有机溶剂中。利用这一性质，将青霉素在酸性溶液中转入有机溶剂(醋酸丁酯、氯仿等)中，然后再转入中性水相中。经过这样反复几次萃取，就能达到提纯和浓缩的目的。 由于青霉素的性质不稳定，整个提取和精制过程应在低温下快速进行，并应注意清洗和保持在稳定的pH值范围。 7、青霉素生产工艺流程？
第四章 大环内酯类抗生素 1、什么是大环内酯类抗生素及其常见品种？ 答：大环内酯类是以一个大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和1～3个罕有的糖相联结的一类抗生物质。 根据大环内酯结构的不同，这类抗生素又分为三类：多氧大环内酯；多烯大环内酯；蒽沙大环内酯。 2、红霉素的产生菌是：红霉素链霉菌 3、红霉素的发酵工艺流程及重点参数 3
： 4、红霉素发酵的前体：丙醇 5、溶剂法提取红霉素的机理？ 答：红霉素分子结构中有一个二甲基氨基官能团，是一个弱碱，在酸性条件下与某些酸会形成盐，如红霉素乳酸盐。纯红霉素碱在水中溶解度较小，并随温度升高而减小，在55℃时溶解度最小； 当pH＜6.0时，红霉素以盐的形式存在，其在水中的溶解度随pH值降低而迅速增大；当pH>10.0时红霉素基本以游离碱的形式存在，能溶于醋酸丁酯中，因此，采用在水溶液(乙酸缓冲液)及在乙酸丁酯中反复萃取，可以达到浓缩和提纯的目的。 6、发酵液的预处理中如何去除蛋白质？ 答：一般采用硫酸锌沉淀蛋白质，促使菌丝结团加快滤速。 7、溶剂法提取和精制红霉素的工艺流程
第 五 章 四 环 类 抗 生 素 1、四环类抗生素的常见种类 答：四环类抗生素是以四并苯为母核的一类有机化合物。其中有应用价值的品种有金霉素、土霉素、四环素、地美环素(去甲金霉素)及其半合成衍生物如多西环素(强力霉素)、美他环素(甲烯土霉素)、米诺环素(二甲胺四环素)等。 2、在四环素发酵生产中为什么加入抑氯剂？ 答：加入竞争性的抑氯剂NaBr和抑氯剂2-巯基苯并噻唑，抑制氯原子进入四环素的分子结构中去，从而阻止金霉素的合成，促进四环素合成，使金霉素在总产量中低于5％。 3、在四环素发酵生产中，为什么要严格控制磷酸盐的浓度？ 答：无机磷浓度是控制菌丝生长率的重要因子，也是金色链霉菌从生长期转入抗生素生物合成期的关键因素。 高浓度的磷酸盐能抑制产生菌体内的戊糖循环途径中的6-磷酸葡萄糖脱氢酶的活性，同时促进糖酵解速度，使菌体内能产生还原性辅酶Ⅱ(NADPH)的戊糖循环途径受阻。已知还原性辅酶Ⅱ是四环素 4
生物合成中的氢供体。 另外磷酸盐对合成四环素前体丙二酰CoA的合成有较强的抑制作用，所以生产中要控制发酵培养液中的磷酸盐含量，保证通气效果，以提高发酵水平。 4、四环素提取精制的机理是：利用四环素是两性化合物（等电点pH5.4），以氨水调节滤液(或脱色液)pH至等电点，使四环素呈碱游离析出，经分离、洗涤、干燥即得精制碱成品。若要制得高纯度四环素，可采用四环素与尿素形成复盐的结晶工艺，得到四环素盐酸盐。 5、四环素发酵液预处理时，常用的酸化剂是什么？ 答：生产上多采用草酸，可采用盐酸、硫酸、草酸、磷酸等。 6、
第六章 氨基糖苷类抗生素 1、链霉素为什么呈碱性？ 答：因分子没有游离醛基 2、为什么采用离子交换法精制链霉素？ 离子交换法提取过程一般包括：发酵液的过滤(或不过滤)及预处理、吸附和洗脱、精制及干燥等过程。 链霉素游离碱为白色粉末，无嗅，味微苦。链霉素分子中有三个碱性基团。链霉素在水溶液中随pH值不同可有四种不同形式存在。当pH值很高时，链霉素成游离碱(Str)形式；当pH值降低时，可逐渐电离成一价正离子(Str-H+)、二价正离子(Str-H2+)；在中性及酸性溶液中，成为三价正离子 5
(Str-H3+)。所以，可用离子交换法进行提取。 3、链霉素的产生菌是：灰色链霉菌 4、防止链霉素产生菌变异的常采取措施是什么？ 答：①菌种采用冷冻干燥法：需严格控制操作条件，并限制使用期限，否则还会引起变异。时间长者需进行分离，挑出高产者用于生产。②严格掌握保存生产菌种的条件，所有生产用菌种或斜面都要保存在冰箱或冷库中(O～4℃)，原始斜面的使用期限不超过5d，生产斜面不超过3d。③ 严格控制生产菌落在琼脂斜面上的传代次数，一般以3次为限，并采用单菌落传代和新鲜斜面。④ 定期进行纯化筛选，淘汰低单位的退化菌落。⑤ 不断选育出高单位的新菌种，保证稳产高产。 第 七 章 维 生 素 1、维生素生产方法：提取法，化学合成法及生物合成法。 2、二步法发酵生产维生素C时，第一、二步发酵所使用的菌种分别是什么？它们各自的作用是什么？ 第一发酵所使用的菌种是：黑醋菌；作用：可选择性地使D-山梨醇的2位羟基氧化成酮基，即得L-山梨糖。 第二步发酵所使用的菌种是：芽孢杆菌（大菌）和氧化葡萄糖酸杆菌（小菌）；作用：将第一步发酵产生的L-山梨糖氧化为2-酮基-L-古龙酸（简称古龙酸）。 3、大、小菌之间是什么关系？ 小菌为产酸菌，但单独培养传代困难，且产酸能力弱；大菌不产酸，但可促进小菌的生长和产酸，为小菌的伴生菌。二步发酵法是由这两株分属于两个性质差别较大的属的菌株协同完成的。大菌本身虽然并不产酸，对小菌的生长和产酸却具有极其重要的作用，且二者必须保持适当的比例。其比例通常为大菌:小菌＝1：1.2~1.4。 4、二步法发酵生产维生素C时常用的发酵罐的类型是：种子 5、维生素B12的前体是：丙酸菌属中的费氏丙酸杆菌和谢氏丙酸杆菌。 第八章 甾类激素的微生物转化 1、微生物转化与普通微生物发酵的区别是什么？ 微生物转化：由微生物进行的化学反应。反应被微生物细胞中的酶催化。 2、同化学合成相比，微生物转化在生产工艺上有何特点？ 答：① 可减少化学合成步骤，简化生产流程，缩短生产路线。 ② 能提高产物的收率和产品质量，降低成本。③ 可进行化学法难以实现的反应。如甾类化合物C11上的加氧(即羟化)等反应，化学法难以实现，常采用微生物法处理。④ 微生物转化避免和减少了强酸、强碱或化学有毒物质，改善了生产环境。 3、掌握甾类激素的微生物转化生产流程
