2014版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》更新解读

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（完整版）NSCLC基因变异检测主要包括靶向治疗及免疫治疗相关分子病理检测。

我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在腺癌，包括常见变异基因表皮生长因子受体（EGFR，45%~55%）、KRAS（8%~10%）、间变性淋巴瘤激酶（ALK，5%~10%），少见变异基因ROS1（2%~3%）、MET（2%~4%）、HER2（2%~4%）、BRAF（1%~2%）、RET（1%~4%），以及罕见变异基因NTRK（<1%）、NRG1/2（<1%）、FGFR2（<1%）等。

除极少数病例存在共突变外，上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象。

靶向治疗相关分子病理检测详见表1。

免疫治疗相关分子病理检测（表1）包括PD-L1蛋白表达和TMB。

其他生物标志物，如高度微卫星不稳定（MSI-H）在NSCLC中罕见。

目前免疫治疗主要用于EGFR、ALK和ROS1基因变异阴性的NSCLC患者。

近年来，肺癌分子微小残留病灶（molecular residual disease，MRD）的检测已受到广泛关注，MRD 指的是经过治疗后，传统影像学（包括PEC/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。

检测适用人群1.拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌（或包括含腺癌成分的NSCLC）患者需进行靶分子基因检测。

对于晚期NSCLC患者，靶分子基因检测能够有效筛选靶向药物获益人群。

对于术后肺腺癌患者，一方面，EGFR基因突变阳性患者可从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗中获益；另一方面，术后患者存在复发风险，分子分型可直接指导复发后肿瘤治疗方案的选择。

2.经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者可推荐进行靶分子基因检测。

3.所有EGFR、ALK基因变异阴性晚期NSCLC患者，如拟进行PD-1/PD-L1抗体药物免疫治疗，推荐进行PD-L1表达检测。

2014年NSCLC指南更新解读美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。

目前2014年NCCN非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南已经更新到第三版（2014.V3），较2013年指南更新内容更广泛，通过这些更新也看到NSCLC的个体化治疗更加趋于规范和完善。

现邀请了解放军307医院刘晓晴教授和郭万峰副主任医师、北京大学肿瘤医院陈克能教授、朱广迎教授和于会明副主任医师分别就NSCLC指南中综合诊断和内科治疗、外科治疗及放射治疗部分的主要更新点进行解析。

一、诊断、随访更新及表述改变分子诊断2014年NCCN指南更强调分子诊断。

建议用足够的组织进行分子亚型分类，如可能，必要时考虑重复活检。

对于较少的组织样本，尤其是晚期NSCLC，免疫组化（IHC）检测应让位于分子诊断。

多数情况下，检测一个鳞癌标志物（p63）和一个腺癌标志物[甲状腺转录因子1（TTF-1）]即足够。

对于腺癌、大细胞癌或未分类的NSCLC，ALK检测为1类推荐。

对ALK重排的人群特点删去了“倾向存在于年轻和晚期NSCLC患者中”，检测也不仅局限于肺腺癌。

建议表皮生长因子受体（EGFR）±ALK 作为NSCLC多重或新一代测序的两个靶点进行检测，尤其是不吸烟或标本较小的鳞癌及混合组织学类型患者（图1）。

对EGFR突变和ALK重排阴性患者，可考虑行其它突变检测。

作为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）针对的敏感突变，建议检测EGFR外显子21的L861突变和外显子18的G719突变。

TKI原发耐药和KRAS突变相关，获得性耐药和EGFR激酶区（如T790M）第二位点突变、其他激酶（如MET）扩增、NSCLC向小细胞肺癌的组织学转化以及上皮间充质转化（EMT）相关。

随访大于10mm非实性或部分实性结节，低剂量CT随访3~6个月后，考虑外科切除的条件除大小增加外，补充了“实性成分增多”的内容。

《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》解析来自于医学论坛网2011-05-25有35次阅读作者：北京大学肿瘤医院王志杰王洁随着美国国立综合癌症网络（NCCN）2011版《非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南》（简称《指南》）的发布，中国专家组也在今年4月召开的第4届NCCN亚洲学术会议上对《指南》（中国版）进行了讨论和修订，两者连同我国卫生部近日推出的肺癌规范化诊治指南（简称《规范》）成为目前国内肺癌诊治的指导指南。

本文就英文版《指南》的更新内容及其与《指南》（中国版）和《规范》的异同作一简要介绍。

《指南》（英文版）更新内容肺癌预防新版《指南》指出，约85%~90%的肺癌是由直接或间接吸烟引起，长期吸烟易导致第二原发癌、治疗并发症、药物相互作用、其他吸烟相关疾病、生活质量下降及生存期缩短。

因此，新版《指南》加强了戒烟的推荐力度，将“建议戒烟”修订为“戒烟劝告、辅导以及药物治疗”。

预测和预后分子标志物继表皮生长因子受体（EGFR）、RNA核苷酸还原酶1（RRM1）、切除修复交叉互补组1 （ERCC1）及KRAS后，EML4-ALK作为新的分子生物标志物越来越受到关注，新版《指南》也将其纳入。

在美国人群中，EML4-ALK融合基因的发生率为2%~7%，而在中国约为16%。

携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，而这两种突变的高发人群均为腺癌、不吸烟或轻度吸烟者，且这两种基因突变相互排斥。

因此，在上述高发人群中进行EML4-ALK突变的检测尤为重要。

但新版《指南》并未推荐标准的EML4-ALK突变检测方法。

目前，crizotinib是针对EML4-ALK的靶向治疗新药，其是ALK和生长因子受体蛋白（MET）的TKI，crizotinib对EML4-ALK突变型晚期NSCLC患者的疾病控制率可达90%。

该药目前尚处在临床试验阶段，其应用前景值得期待，EML4-ALK也有望成为继EGFR后另一种有明确疗效预测作用的分子标志物。

NCCN非小细胞肺癌主要内容更新要点1. 称二线治疗/ 三线治疗为后续治疗。

2. 对小活检标本，TTF-1、Napsin-A、P63、P40 对鉴别腺癌和鳞癌有帮助。

3. 如果不影响肿瘤学结果且治疗条件许可，推荐VATS 或微侵袭性手术。

4. 局部进展期肺癌联合放化疗中放疗剂量不推荐74 Gy，同低剂量相比不改善生存。

5. 对进展期肺癌推荐更多的分子靶点检查，发现少见驱动基因改变，以便进行有效治疗或参加临床试验。

6. ALK 重排肺癌克唑替尼治疗成为 1 类推荐，ALK 检测目前推荐FISH。

7. 纳武单抗纳入后续治疗，生存优于多西他赛。

8. 纳入雷莫芦单抗+ 多西他赛作为后续治疗，2A 推荐。

9. 不再推荐西妥昔单抗的联合治疗和单药维持治疗。

10. 随访第3 年起建议采用低剂量CT；并不常规推荐PET-CT 随访，但其对鉴别良性改变如放疗后纤维化、肺不张等有意义。

11. 注释中加入：对位置局限的转移较少的疾病采用侵袭性的局部治疗可能是合适的。

风险因素吸烟、肺部疾病史、癌症病史、肺癌家族史、致癌物暴露史（如砷、铬、镍、柴油、石棉、镉、铍、硅）。

分类与预后非小细胞肺癌分为非鳞癌（腺癌、大细胞癌和其它肺癌）和鳞癌。

良好预后因素包括：诊断时为早期、PS 为0~2 分、体重下降不超过5%、女性。

病理评估内容明确组织学类型、侵袭程度、原发还是转移、切缘情况、分子指标检测。

腺癌包括AIS（原位癌）、MIA（微侵袭性腺癌）、侵袭性腺癌和侵袭性腺癌变体，对小标本不宜使用AIS、MIA 和大细胞癌等诊断。

预测与预后标志预测治疗有效性的标志：ALK 融合基因、EGFR 突变，还包括HER2 BRAFV600 突变，ROS1 和RET 基因重排，MET 基因扩增。

EGFR 基因改变对生存无预后作用。

预后标志：KRAS 基因，突变患者预后差，同时提示对顺铂+ 长春瑞滨的联合化疗和EGFR TKI 治疗无获益。

1. EGFR 突变最常见的改变是外显子19 缺失和外显子21 L858R 突变，对TKIs 敏感，如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼，推荐一线治疗。

79● 国际循证指南共识 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2013年第5卷第12期2014第一版NCCN 小细胞肺癌治疗指南解读曹子昂（上海交通大学医学院附属仁济医院　胸外科，上海　200127）通讯作者：曹子昂 E-mail ：dr_cao@小细胞肺癌（small cell lung cancer ，SCLC ）是肺癌的一种特殊类型，约占肺癌的20%。

其发病原因与吸烟密切相关，主要特征表现为恶性程度高，瘤体倍增时间短，转移早而广泛，初始治疗对化疗、放疗均较敏感，缓解率高，但治疗后极易发生继发性耐药，容易复发[1,2]。

迄今为止对小细胞肺癌尚没有特别有效的治疗方案，给众多学者针对具体临床诊治带来诸多困惑。

虽然美国国立综合癌症网络（NCCN ）对小细胞肺癌作出了相对详细的治疗指南，但通过循证医学的调查，仍有不尽如人意的地方，因此NCCN 在原有的2013第二版指南的基础上，重新做了修订和调整，定为2014第一版小细胞肺癌治疗指南（以下简称“2014版指南”），本文就此新修订的内容作一解读。

１　在分期辅助检查一栏中，2014版指南将“PET/CT 或骨扫描显示有异常同位素浓聚但无法确定是否有潜在骨转移时，可考虑做MRI 检查”，修改为“如果PET/CT 不能确定是否有骨转移存在，可考虑做骨扫描或MRI 检查”自从PET/CT 问世以来，由于其检查方法的简便和全面得到了临床医师的高度重视和认可，其主要优势就是筛查有无转移灶的存在和确定原发灶的位置，因此在高危人群常规体检和患者术前检查中得到了广泛的应用，NCCN 也将其作为重要的检查方法之一。

国内外大量文献报道PET/CT 对肺癌骨转移诊断的灵敏度和骨扫描（BS ）、CT 相似，但其准确率和漏诊率要高于骨扫描或MRI [3]。

但是随着临床资料的积累发现，PET/CT 对于某些非肿瘤性特异病灶或者特殊类型的恶性肿瘤仍然存在盲区或难以鉴别诊断，而通过骨扫描或MRI 却能得到补充诊断。

2024肺癌NCCN指南解读背景指南解读诊断根据NCCN指南，肺癌的诊断需要通过临床症状、影像学检查和组织学检查来确定。

常见的影像学检查包括X光、CT扫描和PET-CT扫描。

组织学检查可以通过活检或手术切除来获取肺癌组织样本，进一步确定病理类型和分期。

分期分期是确定肺癌的严重程度和预后的重要指标。

NCCN指南建议使用TNM分期系统来评估肺癌的分期。

TNM分期系统根据肿瘤的大小（T）、淋巴结转移（N）和远处转移（M）来确定肺癌的分期。

分期结果可以帮助医生选择合适的治疗方案。

治疗NCCN指南提供了针对不同分期和病理类型的肺癌的治疗建议。

对于早期非小细胞肺癌（NSCLC），手术切除是首选治疗方法。

对于晚期NSCLC，放化疗常常是主要治疗手段。

对于小细胞肺癌（SCLC），化疗通常是首选治疗方法。

此外，NCCN指南还强调了个体化治疗的重要性。

根据肿瘤的分子特征，选择靶向治疗和免疫治疗可能会取得更好的疗效。

对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，靶向治疗药物可以提供更好的治疗效果。

随访和支持NCCN指南还提供了肺癌患者的随访和支持建议。

随访包括定期的影像学检查和临床复查，以便及时发现复发或转移。

此外，NCCN指南强调了患者心理支持的重要性，建议为患者提供心理咨询和支持服务。

结论2024年版的NCCN肺癌指南提供了最新的诊断和治疗建议，旨在帮助医生和患者制定最佳的治疗方案。

根据指南的建议，医生应根据患者的个体情况，选择适合的治疗方法，并密切随访和支持患者的康复过程。

非小细胞肺癌2014年NCCN指南更新《指南》采用了2009年国际肺癌协会（IASLC）推荐的最新TNM分期。

该分期分析的NSCLC病例数达68463例，修订表现在T分期和M分期中，N分期无变化，详细包括：①肿瘤≤7cm为T2，＞7cm为T3，同时将T1和T2各分为a、b两个亚组，即T1a≤2cm，T1b>2cm 且≤3cm，T2a>3cm且≤5cm，T2b>5cm且≤7cm；②原发肿瘤所在同一肺叶内有单个或多个卫星结节由T4升级为T3，同侧非原发肿瘤所在肺叶单个或多个结节由M升级为T4；③恶性胸水或恶性心包积液由T4晋级为M1a，远处转移变卦为M1b。

总体分期也相应更新，T2aN0M0和T2aN1M0辨别由ⅠB、ⅡB期变卦为ⅡA期，T4N0～1M0由ⅢB期升级为ⅢA 期。

新的TNM分期更好地表现了不同期别的预后差别，但因其建立于回顾性分析的基础上，对预后的影响尚需后续研究的进一步验证。

晚期NSCLC的治疗手术切除：根治性手术是晚期NSCLC患者的首选治疗手腕，但对局部根底条件差的患者无法行根治性手术，若能行根治性放疗或局限性手术切除，可进步其5年生活率。

因而，《指南》推荐，关于Ⅰ期和Ⅱ期纵隔淋巴结阴性而因医学原因不能手术者，可行根治性放疗或局限性手术切除（2A类推荐），并对手术和放疗准则取消限定。

其中，局限性手术切除包括：肺段切除术（首选）或楔形切除术，仅用于三类特殊人群：①可保存肺组织很少或许因其他重要合并症而不能承受根治术；②四周型结节≤2cm，并至多契合组织学类型为单纯细支气管肺泡癌或CT显示结节磨玻璃样改动≥50%中的一项；③影像学随诊证明肿瘤倍增工夫≥400天（2B类推荐）。

辅助治疗《指南》进一步明白了术后辅助治疗的适用人群。

《指南》不再推荐将辅助化疗作为ⅠA期及非高危ⅠB期患者的治疗选择。

ⅠA期术后切缘阳性的患者实践上仍属于晚期，二次切除成为首选的治疗方式，直接同步化放疗仅作2B类推荐，无论手术还是化放疗后均不再建议行辅助化疗。

小细胞肺癌NCCN 临床实践指南（2014英文第2版中文翻译本）复旦大学附属中山医院中西医结合肿瘤科翻译2014.03.19翻译人员:项忆瑾：上海中医药大学中西医结合内科专业硕士；复旦大学附属中山医院住院医师；复旦大学附属中山医院中西医结合肿瘤学基地学员；刘军：上海交通大学医学院内科学博士；上海市第一届肿瘤学规范化培训基地毕业；复旦大学附属中山医院中西医结合肿瘤科主治医师；作为主要获奖人之一，“胰腺癌基因组学的基础与临床研究”获得2012年教育部科学技术进步奖二等奖；作为第1负责人负责国家自然科学基金青年项目1项；翻译说明：尽管翻译人员尽力对全文进行了认真仔细的翻译和审校，但限于英文及专业水准，可能存在不够准确甚至错误之处，请读者自行辨别，谨慎参考。

翻译人员不对使用该指南翻译本出现的任何临床事项承担责任。

特此说明。

目录NCCN小细胞肺癌专家组成员指南更新概要小细胞肺癌：基线评估及分期（SCL-1）局限期，处理和治疗（SCL-2）广泛期，处理和治疗（SCL-4）Array首次治疗后病情评估（SCL-5）监测指标（SCL-5）后续治疗及姑息治疗（SCL-6）手术治疗原则（SCL-A）支持治疗原则（SCL-B）化疗原则（SCL-C）放射治疗原则（SCL-D）肺神经内分泌肿瘤：评估和治疗（LNT-1）低级别神经内分泌癌（典型类癌，TC）中级别神经内分泌癌（不典型类癌，AC）高级别神经内分泌癌（大细胞神经内分泌癌，LCNEC）小细胞肺癌和非小细胞肺癌混合型分期（ST-1）讨论参考文献作为共识，NCCN肿瘤学临床实践指南反映了作者们对目前认可的治疗方法的观点，欲参考或应用这些指南的临床医师根据个人具体的临床情况作出独立的临床判断，以决定患者所需的护理和治疗，任何寻求使用这些指南的病人或非医疗人员应咨询医生关于它们的合理应用。

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