新型抗真菌药物的研究进展

抗真菌药物的研究进展引言真菌感染是一种危害人类健康的疾病。

随着免疫力下降、广谱抗生素的使用等因素的增加，真菌感染的发病率不断上升，已成为临床上常见的疾病之一。

在治疗真菌感染的过程中，各种抗真菌药物起着至关重要的作用。

但随着真菌细胞壁结构和代谢途径的不同，以及临床上真菌感染治疗中存在的种种限制，对于抗真菌药物的研究和开发提出了更高的要求。

本文旨在综述近几年来抗真菌药物的研究进展。

抗真菌药物的分类根据中心广谱抑制真菌生长的机制不同，抗真菌药物被分为多个类别，常用的包括聚醚、抑制真菌细胞膜合成药物、抑制人类细胞膜合成药物、抑制细胞成分代谢药物和抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物。

抗真菌药物的研究进展聚醚聚醚是一种广谱抗真菌药物，常用于治疗铜绿假单胞菌感染和难治性真菌感染。

它通过干扰真菌细胞膜的管道和保护体内细胞组成从而抵抗真菌的侵略。

近年来，研究人员开发了一种新的聚醚类药物AmphotericinB，该药物除了广谱活性外还具有较低的毒性，能更好地治疗暴露于恶劣环境下的真菌感染。

抑制真菌细胞膜合成药物抑制真菌细胞膜合成药物包括伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑。

这些药物能够抑制真菌细胞膜的合成，减少真菌的繁殖，从而达到治疗真菌感染的目的。

研究显示，氟康唑在多种真菌感染治疗中都具有较好的疗效，而伏立康唑则可以达到对多种真菌的广泛覆盖。

抑制人类细胞膜合成药物在人类免疫系统低下时，部分致病真菌可通过侵入抑制细胞膜合成的药物Tamoxifen来避免清除。

Tamoxifen通过靶向细胞膜信号通路，从而造成真菌细胞的凋亡，发挥抗真菌药物的作用。

同时，Tamoxifen也可以通过调节人类免疫系统来提高其面对真菌感染的抵抗力。

抑制细胞成分代谢药物抑制细胞成分代谢的药物包括二甲基左旋甲状腺素和巴豆酸。

这些药物通过抑制真菌细胞的核酸和蛋白质生物合成来阻碍其繁殖，并通过诱导真菌自噬到达快速凋亡的效果，发挥抗真菌的作用。

抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物包括二氢吲哚和碘化钾。

新型抗真菌药物的发现博士生研究真菌感染的机制与治疗策略新型抗真菌药物的发现博士生研究真菌感染的机制与治疗策略随着人类进入21世纪，真菌感染的发病率逐渐增加，成为严重威胁公共卫生的问题之一。

为了应对这一挑战，许多科学家从事研究，旨在发现新型的抗真菌药物。

本文将重点介绍一位博士生的研究，探索真菌感染的机制并提出相应的治疗策略。

作为博士生，研究生命科学的小明意识到真菌感染在人类健康中的重要性。

他通过大量的文献调研，深入了解了真菌感染的机制，并意识到现有的抗真菌药物在抑制真菌生长和复制方面存在许多问题。

小明决定以微生物学为基础，在研究中发掘新的抗真菌药物。

他首先从公共卫生机构收集了大量的真菌分离物，并通过不同的实验方法筛选出具有抑菌活性的化合物。

随后，他对这些化合物进行了详细的生化分析和药理学研究，以确定它们的作用机制。

小明发现了一种具有潜在抗真菌活性的新化合物，该化合物能够干扰真菌的生物合成途径，引起其细胞壁的破坏。

这一发现为研发新型抗真菌药物提供了新的思路与方向。

在进一步的研究中，小明利用小鼠模型对该新化合物进行了体内评估。

结果显示，该化合物在体内具有显著的抗真菌活性，并且能有效降低真菌感染引起的病理损伤。

基于这些研究成果，小明提出了一种新的治疗策略，即使用该化合物作为抗真菌药物的候选药物，并进一步进行药物开发与临床试验。

除了对新化合物进行进一步研究外，小明还对真菌感染的机制进行了深入探究。

通过研究真菌与宿主免疫系统之间的相互作用，他发现真菌对宿主的免疫逃逸机制。

这项研究揭示了真菌感染的新机制，并为深入了解真菌感染的免疫学基础提供了新的线索。

基于这些研究成果，小明的博士论文对于新型抗真菌药物的发现和真菌感染机制的研究具有重要意义。

他的研究不仅为真菌感染的治疗策略提供了新的思路和选择，也为解决真菌感染带来的公共卫生问题提供了科学依据。

总之，博士生小明的研究在探索真菌感染的机制和新型抗真菌药物的发现方面取得了重要进展。

抗真菌药物研究进展摘要】本文简单阐述了抗真菌药的发展史，对抗真菌药的临床应用现状及研究进展进行了详细的论述。

【关键词】抗真菌药真菌感染可分为浅表真菌感染和深部真菌感染两种。

自从第一个抗真菌药物两性霉素B 问世以来，人类与真菌的斗争已持续了40多年。

迄今，人们在预防和治疗浅表真菌病方面已取得了很大的进展，在深部真菌病的研究方面也获得了一定的成效[1-2]。

然而，随着免疫抑制剂、广谱抗生素、抗肿瘤药物的广泛应用，腹膜透析、血透和移植工作的开展以及免疫缺陷性疾病的出现，导致条件致病菌感染剧增，真菌病的发生率也随之大幅度上升。

因此，寻求新型、高效、安全抗真菌药物的研究迫在眉睫。

1 抗真菌药物的发展史[3]20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，第1个发现并被用于临床；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1960年两性霉素B被用于临床；1981年酮康唑口服制剂在美国上市，第1个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验；1990～1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；1993～1995年报道了第2代三唑类抗真菌药物；1995～1996年上市了第2 个烯丙胺类药物特比萘芬，以及两性霉素B脂质体制剂。

1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂；2001～2002 年上市了2个刺白菌素类药物卡泊芬净和米卡芬净。

2003 磷氟康唑在日本上市2 主要抗真菌药物临床应用现状及进展2.1抗真菌抗生素[4-6]2.1.1多烯类抗生素近年报道的多烯大环内酯有高轮烯（takana- waene）、3841 H1、H3、AB023、AB400 与TPU-0043等近10种。

七烯大环内酯3874H1 与H3抗真菌谱广，活性稍强于两性霉素B。

此外尚未见抗菌活性与急性毒性明显优于两性霉素B者。

两性霉素B抗真菌谱广，对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球饱子菌、荚膜组织胞浆菌、抱子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效，缺点是毒副反应较强，但至今依然是治疗全身性真菌病的最有效的药物。

新型抗真菌药物的研发进展随着抗生素的广泛应用和滥用，世界各地出现了越来越多的真菌感染病例。

由于真菌感染对人体健康的危害而言往往比细菌感染更加严重，当前对抗真菌病毒的传统药物已经无法满足临床的需求。

因此，新型抗真菌药物的研发成为了当今医学领域中的一大研究热点。

首先，我们来看看目前市场上已经存在的抗真菌药物。

当前，常用的抗真菌药物包括多粘菌素、甲氧苄啶、伊曲康唑等等。

这些传统药物逐渐被应用在临床治疗中，但是它们也存在一些缺陷，如其分类单一，作用广泛、宽谱性较大，同时还有耐药性等问题。

因此，在如今推进抗真菌药物研究的时刻，人们需要探索出其他的反菌机制和研发抗真菌的新药物。

那么，研发新型抗真菌药物是否真的可行呢？事实上，针对真菌感染的新型药物研究几乎一直在不断地进行。

当前，针对真菌感染的新型药物分为好几个方面，如细胞壁合成抑制剂、紧密结合于蛋白质的抑制剂、膜合成抑制剂等等模式。

其中，细胞壁合成抑制剂主要是应用于必需的酵母菌与链霉素菌，膜合成抑制剂则主要应用于变形菌和原虫。

通过抑制真菌细胞发育的多种基本进程，这些新型药物成功地阻止了真菌繁殖的过程，因此也成功地拓展了抗真菌治疗研究的领域。

那么，目前研发的新型抗真菌药物实际上有哪些呢？目前，世界各地已经涌现出一系列各种新型抗真菌药物，如异氟匹格雷、5-氟胞嘧啶、大环内酯类等等，这些新型药物可以针对不同的真菌感染发挥显著的治疗作用，同时它们还存在一定的选择性、疗效高、不良反应小等显著优势。

然而，任何新型药物的成功需要经过深入研究和多次试验的过程，并且简单设计和推广只是开始。

它们需要经过复杂的临床评价和验证，以确保它们的安全和有效性。

同时，真菌感染的常用检测手段往往不够准确，也妨碍了对新型药物的评价和研究。

因此，针对真菌感染的检验技术也需要同步得到改进和提升，只有如此，才能够更好地推动新型抗真菌药物的研发。

综上所述，新型抗真菌药物的研发一直是医学领域中最具挑战性的研究之一。

抗真菌药物的开发历程与研究进展抗真菌药物是针对真菌病所设计的一类药物，在疾病治疗过程中扮演着至关重要的角色。

自20世纪以来，随着对真菌病的研究日益深入，抗真菌药物的开发历程也逐渐加快，并取得了很大的进展。

本文将重点介绍抗真菌药物的开发历程和研究进展。

一、抗真菌药物的发展历程抗真菌药物的历史可以追溯到20世纪初期的发现链霉素，这被认为是真菌药物研究的里程碑。

1945年，对甲氧苄氧嗪（Amphotericin B）的发现开创了抗真菌药物的先河，随后又出现了青霉素类和咪唑类的药物。

这些药物都有明显的局限性，如存在严重的副作用和治疗效果与真菌菌株之间的不同。

为此，研究人员开始尝试开发更安全、多功能的抗真菌药物。

在20世纪80年代初期，由于艾滋病的广泛传播，研究人员开始对二十四烷酸胆汁酸（Bile Acid-24-Derivatives）进行深入研究，成果非常显著。

该类药物可与真菌的膜蛋白相互作用，破坏真菌细胞壁，从而达到抑制真菌的效果。

这类药物包括伊曲康唑（Itraconazole）、氟康唑（Fluconazole）、克霉唑（Ketoconazole）等，得到了广泛的临床应用。

二、抗真菌药物的研究进展1.靶向药物靶向药物是针对不同的真菌病治疗而设计的药物，这种药物主要通过与真菌分子靶标相互作用实现目标治疗。

一直以来，靶向药物的开发一直是抗真菌药物研究的重点。

例如，离子通道制剂通过靶向钙离子缺乏以实现抑制真菌的目的，其中以酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的候选靶点为基础，进行了大量研究。

这些靶向药物有望在降低药物耐受性和副作用的同时，提高抗真菌疗效。

2. 免疫调节剂免疫调节剂也是近年来抗真菌药物研究的一个重要领域。

这些药物通过增强患者的免疫系统，从而帮助患者抵抗真菌感染。

免疫调控剂可帮助患者增加抗体、介导细胞等的数量和活性，进而提高免疫系统对真菌感染的恢复能力。

目前，有许多免疫调节剂正在开发中，包括源自山核桃树的赤藓醇（tageserol）和植物抗菌素穿心莲酸。

抗真菌药物的研究进展自古以来，真菌就是人类的一大威胁。

尤其是随着全球气候变暖，真菌繁殖的速度和范围都在不断扩大，使得抗真菌药物的研究成为了医药科学领域中的一大难点。

然而，在不断技改革新的医学研究手段和技术的辅助下，一系列新型抗真菌药物层出不穷，为人们带来了新的希望。

按照其作用机理不同，抗真菌药物可以分为几个类别。

首先是多肽类抗真菌药物，如阿莫芬立、纳滕派特等，这些药物的主要作用机理是干扰真菌细胞膜中的鞘氨醇酯化酶合成过程，从而阻止生物膜的形成和稳定。

这类药物在真菌感染疾病治疗中具有明显的治疗效果，且对人体毒性较小。

另外，还有一类醇类抗真菌药物，如白藜芦醇、脱氧胆酸等，其主要作用机理是破坏真菌细胞膜的完整性，进而导致细胞死亡。

这类药物对于治疗顽固性真菌感染疾病效果显著，且对于某些肿瘤和心血管疾病等患者也有一定的治疗作用。

此外，还有一些药物主要用于治疗特定类型的真菌感染疾病，如侵袭性肺曲菌病、组织胞浆菌病、白念珠菌病等。

这类药物的使用主要基于对疾病的认识和人体免疫系统的特殊情况。

如侵袭性肺曲菌病的治疗常用的药物有伏立康唑和亚胺培南等，白念珠菌病的治疗常用的药物有氟康唑等。

除了已有的抗真菌药物，此外，目前还有很多新型抗真菌药物在紧锣密鼓地研发中。

例如，最新的HMG-CoA还原酶抑制剂供药已进入临床试验阶段，该药物不仅能够对一般真菌起到效果，更能对一种多药耐药的真菌产生治疗作用。

在制药生产上，多肽类抗真菌药物的生产难度较大，造成了制造成本较高，因此不利于普及。

因此，研究人员将重心放在了小分子化合物上，使其生产成本更低，并且使用范围更广，以满足不同患者的需求。

总的来说，随着医学研究的不断深入和完善，新型抗真菌药物层出不穷，治疗真菌感染的成效也越来越显著。

然而，也有一些问题亟待解决。

例如，药物的质量和价格一直是限制其广泛使用的主要因素。

此外，患者操作不当和剂量不精准也会导致治疗失败。

因此，在抗真菌治疗中，不仅需要更加优质的药物，患者合理使用和准确用药也极为重要。

㊃综述㊃新型广谱唑类抗真菌药艾沙康唑的研究进展赵旭初胡爱玲(秦皇岛市第一医院药学部,秦皇岛066000)ʌ关键词ɔ艾沙康唑;三唑类;侵袭性真菌病;抗真菌药物ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0265-05近年来,随着糖皮质激素㊁肿瘤化疗药㊁抗菌药物及免疫抑制剂等的广泛使用,侵袭性真菌感染(i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n,I F I)的发病率逐年上升,死亡率已超过50%[1]㊂高死亡率加上治疗药物选择的局限性导致全世界每年都有超过150万人死亡[2]㊂临床上将唑类㊁棘白菌素类㊁多烯类和嘧啶类作为治疗和预防I F I的主要药物㊂在唑类药物中,三唑类药物是最常用的系统性抗真菌药物,与多烯类相比,三唑类药物具有更好的耐受性和不良反应少的优势[3]㊂艾沙康唑作为最新的三唑类药物,于2015年被F D A批准用于治疗侵袭性曲霉病和毛霉病㊂此后,它的用途已扩大到治疗多种真菌感染和预防I F I㊂本综述拟针对艾沙康唑的作用机制㊁疗效和安全性及耐药情况进行总结㊂1药理学特征1.1作用机制艾沙康唑可抑制细胞色素P450介导的14α-羊毛甾醇的脱甲基酶,该酶可抑制真菌细胞膜上麦角甾醇的合成,从而引起真菌细胞膜结构和功能的改变,进而杀死细胞[4]㊂艾沙康唑结构分子中的一个侧链与真菌C Y P51蛋白有较高的亲和力,促使艾沙康唑具有更广的抗真菌活性,包括对其他三唑类药物耐药的真菌[5]㊂1.2药代动力学和药效学艾沙康唑以水溶性前药艾沙康唑硫酸酯的形基金项目:秦皇岛市科学技术研究与发展计划项目(N O. 202101A164)作者简介:赵旭初,女(汉族),硕士,主管药师.E-m a i l:z h a o x u c h u_ h a h a@126.c o m通信作者:胡爱玲,E-m a i l:h u a i l i n g1989@163.c o m 式给药,有口服和静脉两种给药方式,口服生物利用度高达98%,与其他三唑类药物不同,艾沙康唑的吸收不受食物摄入㊁胃酸分泌或黏膜炎的影响[6-7]㊂艾沙康唑的蛋白质结合率约99%,主要与白蛋白结合,具有较大的分布容积[4]㊂研究证明,艾沙康唑遵循剂量依赖性的药代动力学,在健康受试者中口服和静脉在给予相同剂量时,最大血药浓度分别出现在口服给药2~3h和静脉给药1h后,且个体差异很小[8-9]㊂艾沙康唑分布于大多数组织,包括脑㊁肝㊁肺和骨骼,临床数据显示艾沙康唑可用于治疗真菌性中枢神经系统感染[10]㊂在大鼠模型中,对艾沙康唑单剂量和日剂量的组织分布进行了研究,发现其组织渗透速度很快[11],V I T A L 试验将艾沙康唑用于治疗罕见真菌病或肾功能不全患者曲霉感染,V I T A L试验(n=150)包括侵袭性曲霉病患者(n=20)㊁侵袭性毛霉病患者(n= 37)和其他侵袭性真菌感染患者;S E C U R E试验研究艾沙康唑对侵袭性曲霉感染的治疗效果,S E-C U R E试验(n=527)包括由曲霉属或其他丝状真菌引起感染的患者,在确诊的I F I患者中,V I T A L 和S E C U R E试验显示出相似的药代动力学,受试者体内变异性最小,谷值水平分布狭窄[12-13],在肾衰竭患者的谷值水平中也发现了类似的结果[14]㊂随后的研究发现,接受肾脏替代治疗和体外膜氧合(E C MO)的患者药物水平存在差异,A n d r e s等发现肥胖㊁年龄小于18岁或有中度肝衰竭的患者血药浓度存在差异,需要进行治疗药物监测(T D M)[15-17]㊂目前,欧洲白血病感染会议(E C I L-6)指南和美国传染病协会的曲霉病指南均未推荐艾沙康唑需要进行常规T D M[18-19]㊂㊃562㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.1.3体外活性体外活性数据表明,艾沙康唑具有广谱抗真菌活性,对酵母菌㊁霉菌和双相真菌等均有效㊂此外艾沙康唑对大多数念珠菌属也有效[20]㊂在一项比较伏立康唑和艾沙康唑对1677株念珠菌分离株的最低抑菌浓度(m i n i m u m i n h i b i t o r y c o n c e n t r a-t i o n,M I C)的研究中,发现两者的M I C值是相当的[21],S e i f e r t等[22]评估了296株来自血流感染的念珠菌分离株对两性霉素B㊁氟胞嘧啶㊁氟康唑㊁伊曲康唑㊁伏立康唑和艾沙康唑的体外活性,发现艾沙康唑的M I C值低于氟康唑,与两性霉素B㊁伊曲康唑和伏立康唑的活性相似㊂除念珠菌外,艾莎康唑对新生隐球菌和格特隐球菌也有体外活性[23-24]㊂艾沙康唑在侵袭性曲霉病的治疗中发挥着重要作用,研究发现,艾沙康唑的M I C50和M I C90与伏立康唑和泊沙康唑总体相近,但高于棘白素类药物㊂艾沙康唑对土曲霉显示出较强活性,该类真菌通常对两性霉素B抵抗[20]㊂在一份评估艾沙康唑对典型的耐唑类真菌病原体的体外活性报告中发现,尽管这些菌株对伏立康唑和伊曲康唑耐药,但对艾沙康唑仍然敏感[25]㊂有研究评估了临床分离的72个毛霉菌株对两性霉素B㊁泊沙康唑㊁伏立康唑和艾沙康唑的敏感性,所有分离株均对两性霉素B敏感,对伏立康唑耐药,对泊沙康唑和艾沙康唑部分敏感㊂值得注意的是,与泊沙康唑相比,对艾沙康唑敏感的分离株更多[26]㊂此外,艾莎康唑对镰刀菌也有一定的抑制活性,但还需要更多的体外研究数据支持[20]㊂1.4药物相互作用艾沙康唑是细胞色素氧化酶P4503A4 (C Y P3A4)的底物,因此该酶的抑制剂或诱导剂均可影响艾沙康唑的血药浓度㊂C Y P3A4的抑制药包括酮康唑和大剂量利托那韦,可导致艾沙康唑血药浓度升高,C Y P3A4的诱导药包括长效巴比妥类药物㊁利福平和卡马西平,可显著降低艾沙康唑的血药浓度,因此不建议与该类药物的联用[27]㊂艾沙康唑是C Y P3A4的中度抑制剂,可使西罗莫司㊁他克莫司㊁环孢素㊁秋水仙碱和地高辛等药物因代谢减少而浓度升高㊂K i e u等[28]对造血干细胞移植者中他克莫司或西罗莫司的浓度进行了研究,研究发现与艾沙康唑联用时,他克莫司或西罗莫司的浓度有所增加,应监测这些药物的浓度并酌情减量㊂2临床疗效2.1侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病(i n v a s i v e a s p e r g i l l o s i s,I A)每年的发病率和死亡率均很高㊂据统计,患者感染I A后一年总生存率仅为25.4%[29]㊂伏立康唑作为治疗I A的标准药物,因其易发生不良反应和药物相互作用,临床应用受到一定限制㊂为了确认艾沙康唑对曲霉的临床疗效,S E C U R E试验对艾沙康唑与伏立康唑在侵袭性曲霉病患者中的治疗结果进行比较[30]㊂这是一项Ⅲ期㊁随机㊁双盲的临床试验,主要终点是接受至少一剂研究药物的患者在治疗第42天时的全因死亡率,非劣效性为10%㊂次要终点包括第84天的全因死亡率,第42天㊁第84天和治疗结束时的总体临床效果㊁真菌学和影像学反应,对这两种药物的安全性和耐受性也进行了研究㊂本试验共招募了527名侵袭性曲霉感染的患者㊂入组患者分别给予艾沙康唑或伏立康唑,艾沙康唑组(n=258,200m g每日1次),伏立康唑组(n=258,200m g每日2次)㊂结果分析发现,艾沙康唑和伏立康唑组患者42d全因死亡率(主要终点)分别为18.6%和20.2%,艾沙康唑不劣于伏立康唑㊂在治疗结束时两组患者的总体成功率(包括完全缓解和部分缓解),艾沙康唑和伏立康唑组分别为35.0%和36.4%,差异不明显㊂此外,艾沙康唑组的药物不良反应发生率明显低于伏立康唑组,因不良反应导致的治疗中断显著低于伏立康唑组㊂另一项关于慢性肺曲霉病患者长期接受治疗的研究中,发现了类似的结果㊂与接受伏立康唑治疗的患者相比,接受艾沙康唑治疗的患者不良反应发生率明显较少[31]㊂此后,美国㊁英国和瑞典的专家们利用经济模型对成本效益进行了研究,研究发现,与伏立康唑相比,艾沙康唑更节省成本㊂这些成本节省包括药物成本㊁不良事件成本和再入院等成本[32-34]㊂目前来自E C I L-6㊁欧洲临床微生物学和感染病学会㊁欧洲医学真菌学联合会的指南推荐将艾沙康唑作为血液系统恶性肿瘤患者I A的一线治疗药物[19,35]㊂美国传染病学会(I D S A)的I A治疗指南仍然推荐伏立康唑作为一线治疗药物[18]㊂2.2毛霉病毛霉病(i n v a s i v e m u c o r m y c o s i s,I M)是一种罕见的疾病,由于死亡率高达90%,因此必须及时㊃662㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.做出诊断和治疗㊂治疗原则以抗真菌治疗和手术清创为主[36]㊂目前用于I M抗真菌治疗的药物有两性霉素B和泊沙康唑,这两种药物都有明显的毒性和不良反应㊂F D A根据V I T A L试验的研究结果,于2015年批准艾沙康唑用于I M的治疗㊂V I-T A L试验研究是一项单臂㊁开放性㊁非比较性研究,该项研究共招募了37名I M患者(其中59%合并血液系统恶性肿瘤,59%合并肺部疾病,35%接受过造血干细胞移植,27%有中性粒细胞减少症, 50%同时受累于其他部位),21名为初始治疗,16名为挽救治疗,艾沙康唑中位治疗时间为84d,用以评估艾沙康唑的治疗I M的有效性和安全性㊂将艾沙康唑初始治疗的患者与F u n g i S c o p e数据库的33名接受两性霉素B初始治疗的I M患者进行对照研究,结果显示,艾沙康唑和两性霉素B组患者42d的全因死亡率分别为33%和41%,84d的存活率分别为57%和50%,均无明显差异,因此艾沙康唑可用于I M的治疗且疗效与两性霉素B相当㊂与S E C U R E研究类似,V I T A L研究发现艾沙康唑耐受性优于两性霉素B,有7名患者能够将治疗时间延长至6个月以上[37]㊂该项研究也显示了艾沙康唑对镰刀菌㊁外瓶霉㊁阿萨希毛孢子菌等罕见真菌的活性[38]㊂其他一些病例报告也显示艾沙康唑可作为I M的抢救药物[39-41]㊂2.3念珠菌侵袭性念珠菌病(i n v a s i v e c a n d i d i a s i s,I C)在美国的发病率不断增加,I C患者的死亡率约为40%[42-43]㊂棘白菌素类作为一线治疗药物,仅限于静脉给药㊂A C T I V E试验是一项随机㊁双盲㊁非劣效性研究,分别比较了静脉序贯口服艾沙康唑方案(221例)和静脉卡泊芬净序贯口服伏立康唑方案(219例)治疗I C的有效性和安全性[44]㊂在研究主要终点(静脉药物治疗有效)评估中,两组的治疗成功率分别为60.3%和71.1%,因此与卡泊芬净相比,并未证明艾沙康唑治疗I C的非劣效性㊂两组在治疗后2周的总体有效率和存活率相似㊂在念珠菌血症患者中,两组血液中念珠菌的清除率是相似的㊂卡泊芬净组的复发性感染发生率略高㊂艾沙康唑组从静脉注射转为口服治疗的成功率为82.6%,卡泊芬净组为77.5%,这一发现推荐使用艾沙康唑作为I C的降级治疗药物[44]㊂3不良反应总的来说,与其他唑类药物相比,艾沙康唑的耐受性良好㊂最常见的不良反应包括恶心㊁呕吐和腹泻[9,21],通常不需要停止治疗㊂艾沙康唑可能发生肝毒性,治疗期间应监测患者的肝功能变化,与其他三唑类药物相比肝毒性的发生率低㊂在S E-C U R E试验中,伏立康唑组和艾沙康唑组的药物肝毒性发生率分别为10%和2%[30]㊂然而,与其他三唑类药物导致Q T间期延长不同,艾沙康唑可导致剂量依赖性Q T间期缩短[45]㊂一项对26名使用艾沙康唑治疗患者的Q T间期变化的评估发现,其中24名患者的Q T间期平均下降(7.4ʃ5.8)%[46]㊂因此,患有家族性Q T间期缩短的患者应避免使用艾沙康唑,目前其导致Q T间期缩短的原因仍不清楚[30]㊂4耐药性对氟康唑耐药的念珠菌容易对艾沙康唑耐药,因两者的耐药机制相似,反复接触唑类药物后可能会出现唑类耐药菌株㊂单一念珠菌菌株中可能存在多种耐药机制,并可能导致三唑类药物之间的交叉耐药,S a n g l a r d等[47-48]发现唑类药物治疗期间的临床失败案例应促使人们开始思考,正确选择可替代的抗真菌药物进而减少耐药菌株的出现㊂唑类药物在曲霉中的耐药机制主要是C y p51A基因的突变导致唑类药物靶酶的改变㊂其他潜在的机制包括外排泵和C y p51A启动子区域的突变[48]㊂体外数据支持具有C y p51A突变的曲霉分离物对艾沙康唑的交叉耐药性,这些突变也致使对其他唑类药物产生耐药性,例如伏立康唑[49]㊂毛霉不同菌种对艾沙康唑表现出不同程度的敏感性,建议在开始使用该药物治疗之前进行菌种鉴定和M I C 测定㊂5小结与其他抗真菌药物相比,艾沙康唑具有许多优势,包括同时具备静脉注射和口服制剂㊁具备广谱抗真菌活性和可预测的线性药动学性质,与其他三唑类药物相比,不良反应较少,艾沙康唑是伏立康唑治疗侵袭性曲霉病的绝佳替代品,疗效相当且安全性高㊂对于不能耐受泊沙康唑的患者,可以考虑使用艾沙康唑治疗㊂艾沙康唑也可作为毛霉病的降级和抢救治疗药物㊂尽管在治疗侵袭性念珠菌病方面没有发现它优于卡泊芬净,但当不能使用氟康唑时,它是一种口服降级疗法的选择㊂艾沙康唑㊃762㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.在高危患者的抗霉菌预防中的作用尚不明确,这方面需要进一步研究㊂参考文献[1]B R OWN G D,D E N N I N G D W,G OW N A,e t a l.H i d d e nk i l l e r s:H u m a n f u n g a l i n f e c t i o n s[J].S c i T r a n s l M e d,2012, 4(165):165r v13.[2]B O N G OM I N F,G A G O S,O L A D E L E R O,e t a l.G l o b a la n d m u l t i-n a t i o n a l p r e v a l e n c e o f f u n g a l d i s e a s e s-e s t i m a t ep r e c i s i o n[J].J F u n g i(B a s e l),2017,3(4):57.[3]G A L L A G H E R J C,D O D D S A S H L E Y E S,D R E W R H,e ta l.A n t i f u n g a l p h a r m a c o t h e r a p y f o r i n v a s i v e m o u l d i n f e c t i o n s[J].E x p e r t O p i n P h a r m a c o t h e r,2003,4(2):147-164.[4]L I V E R MO R E J,H O P E W.E v a l u a t i o n o f t h e p h a r m a c o k i-n e t i c s a n d c l i n i c a l u t i l i t y o f i s a v u c o n a z o l e f o r t r e a t m e n t o f i n-v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n s[J].E x p e r t O p i n D r u g M e t a b T o x i-c o l,2012,8(6):759-765.[5]J E N K 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v e-n e s s a n a l y s i s o f i s a v u c o n a z o l e v s.v o r i c o n a z o l e a s f i r s t-l i n e t r e a t m e n t f o r i n v a s i v e a s p e r g i l l o s i s[J].A d v T h e r,2017,34(1):207-220.[33] F L O R O S L,P A G L I U C A A,T A I E A A,e t a l.T h e c o s t-e f-f e c t i v e n e s s o f i s a v u c o n a z o l e c o m p a r e d t o t h e s t a n d a r d o f c a r ei n t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w i t h i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o np r i o r t o d i f f e r e n t i a l p a t h o g e n d i a g n o s i s i n t h e U n i t e d K i n g-d o m[J].J Me d E c o n,2020,23(1):86-97.[34] F L O R O S L,K U E S S N E R D,P O S T HUMU S J,e t a l.C o s t-e f f e c t i v e n e s s a n a l y s i s o f i s a v u c o n a z o l e v e r s u s v o r i c o n a z o l ef o r t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w i t h p o s s i b l e i n v a s i v e a s p e rg i l-l o s i s i n S w e d e n[J].B M C I n f e c t D i s,2019,19(1):134.[35] U L L MA N 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u c o r m y c o s i s i n v e s t i g a t o r s.i s a v u c o n a z o l e t r e a t m e n t f o r m u c o r m y c o s i s:A s i n g l e-a r mo p e n-l a b e l t r i a l a n d c a s e-c o n t r o l a n a l y s i s[J].L a n c e t I n f e c tD i s,2016,16(7):828-837.[39] A S H K E N A Z I-HO F F N U N G L,B I L A V S K Y E,L E V Y I,e ta l.I s a v u c o n a z o l e a s s u c c e s s f u l s a l v a g e t h e r a p y f o r m u-c o r m y c o s i s i n p ed i a t r i c p a t ie n t s[J].P e d i a t r I nf e c t D i s,2020,39(8):718-724.[40]I L H A R C O M,P E R E I R A C M,MO R E I R A L,e t a l.R h i-n o o r b i t a l m u c o r m y c o s i s i n t h e i mm u n o c o m p e t e n t:e x p e r i-e n c e w i t h i s a v u c o n a z o l e[J].I D C a s e s,2019,18:e00591.D O I:10.1016/j.i d c r.2019.e00591.[41] S HA F I Q M,A L I Z,U K A N I R,e t a l.I s a v u c o n a z o l e:Ap r o m i s i n g s a l v a g e t h e r a p y f o r i n v a s i v e m u c o r m y c o s i s[J].C u r e u 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[45] K E I R N S J,D E S A I A,K OWA L S K I D,e t a l.Q T i n t e r v a ls h o r t e n i n g w i t h i s a v u c o n a z o l e:I n v i t r o a n d i n v i v o e f f e c t s o n c a r d i a c r e p o l a r i z a t i o n[J].C l i n P h a r m a c o l T h e r,2017,101(6):782-790.[46]M E L L I N G HO F F S C,B A S S E T T I M,DÖR F E L D,e t a l.I s a v u c o n a z o l e s h o r t e n s t h e Q T i n t e r v a l[J].M y c o s e s,2018,61(4):256-260.[47] W I L S O N D T,D I MO N D I V P,J O H N S O N S W,e t a l.R o l eo f i s a v u c o n a z o l e i n t h e t r e a t m e n t o f i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n s[J].T h e r C l i n R i s k M a n a g,2016,12:1197-1206.D O I:10.2147/T C R M.S90335.e C o l l e c t i o n2016.[48]S A N G L A R D D,C O S T E A T.A c t i v i t y o f i s a v u c o n a z o l e a n do t h e r a z o l e s a g a i n s t c a n d i d a c l i n i c a l i s o l a t e s a n d y e a s t m o d e l s y s t e m s w i t h k n o w n a z o l e r e s i s t a n c e m e c h a n i s m s[J].A n t i-m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2015,60(1):229-238.[49]JØR G E N S E N K M,A S T V A D K M T,H A R E R K,e t a l.E U C A S T s u s c e p t i b i l i t y t e s t i n g o f i s a v u c o n a z o l e:M I C d a t af o r c o n t e m p o r a r y c l i n i c a l m o l d a n d y e a s t i s o l a t e s[J].A n t i-m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2019,63(6):e00073-19.[收稿日期]2022-07-01[本文编辑]陈雪红㊃962㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. 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