山东大学
硕士学位论文
齐多夫定-聚乙二醇缀合物的合成及药物动力学与组织分布学研
究
姓名：常昱
申请学位级别：硕士
专业：药物化学
指导教师：刘新泳
20070512
图１电镜下的ＨＩＶ图２ＨＷ基本结构１．１．２Ｈｌｖ．１基因组结构及功能
ＨＩＶ－１基因组长约９．３ｋｂ，由两条相同的单股正链ＲＮＡ组成，单链外面包有ｐ９和ｐ７。两条ＲＮＡ在５’端由氢键相连并与衣壳蛋白结合以核蛋白的形式存在于衣壳蛋白内，具有５’端帽子结构和３’端ｐｏｌｙＡ尾，同时还具有低分子量ＲＨＡ，作为ＤＮＡ合成的引物。ＨＷ－１除了具有逆转录病毒的基本结构基因，即ｇａｇ（编码核心蛋白），ｐ讲（编码病毒复制酶），ｅｎｖ（编码外膜糖蛋白）以及基因组两端的长末端重复序列（１０ｎｇｔｅｒｍｉｎａｌｒｅｐｅａｔ，ＬＴＲ）外，至少还有６个调控基因ｔａｔ、ｒｅｖ、ｎｅＬｖｉｆ，ｖｐｒ、ｖｐｕ（ＨＩＶ－１）或ｖｐｘ（ＨＩＶ－２），它们的作用是在转录，翻译，装配等各个环节对病毒的生长和繁殖起调节作用１１１。ＨＩＶ－１基因组结构见图３。
８
ｖ／ｆｖｐｘ＇妒Ｈｎｄ图３
ＨＷ基因组结构
１．２ＨＩＶ－Ｉ的复制周期【２】
图４ＨＩＶ的复制过程
ＨＩＶ－１的生命周期分为多个环节，如图４所示，可分为早期和晚期两个阶段。早期阶段包括ＨＩＶ－１病毒吸附靶细胞和融合、基因组ＲＮＡ的逆转录和整合，晚期阶段包括ｍＲＮＡ转录和早期合成、晚期合成、毒粒的装配和出芽释放等几个环节。ＨＩＶ－１的调控基因编码相应的调控蛋白，对ＨＩＶ－１复制的整个过程均发挥调节作用，因此ＨＩＶ－１的复制过程除了受自身基因编码的酶类的影响，还受自身的调控蛋白和多种宿主细胞的调控蛋白的影响。
１．２．１ＨＩＶ－１的吸附（Ｂｉｎｄｉｎｇ）、融合（Ｆｕｓｉｏｎ）和穿入（Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）ＨＩＶ－１进入细胞起始于ｇｐｌ２０与ＣＤ４分子的结合。ＣＤ４胞外的Ｄ１和Ｄ２结构域参与了和ｇｐｌ２０的相互作用，该相互作用主要发生在２２个ＣＤ４氨基酸残基和２６个ｇｐｌ２０氨基酸残基之间。ｇｐｌ２０与ＣＤ４结合后，ｇｐｌ２０构象发生变化，暴露出与ＣＤ４协同受体的结合位点（ＣＲｂｓ），继而与协同受体的胞外Ｎ一末端结合，使ｇｐ４ａ构象发生变化，暴露出其疏水的Ｎ．末端肽序列并插入到宿主细胞，病毒膜与细胞膜融合，ＨＩＶ－１侵入宿主细胞。
１．２．２逆转录（Ｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）和整合（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）
ＨＩＶ－１进入细胞后在细胞质内迅速脱去糖蛋白外壳，将病毒基因组ＲＮＡ暴露于细胞质中，在此发生逆转录过程。病毒的逆转录酶以病毒ＲＮＡ为模板，合成了与其互补的第１条ＤＮＡ链，形成ＲＮＡ．ＤＮＡ杂交体，再由ＲＮＡ酶Ｈ降解
９