药物警戒培训教材
Group II
(一)药品不良反应基本概念及其防治原则
1概述
药品不良反应的定义：
● 药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）是指上市药品在正常用法用量下的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。
● 药源性疾病（Drug-induced diseases, DID）是指因药品不良反应致使机体某（几）器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一组临床症状和体征，即程度严重的不良反应导致机体器官、功能发生障碍则称为药源性疾病。它不仅包括药物正常用法用量情况下所发生的ADR，而且包括超量、误服、错用及不正常使用药物所引起的疾病。
● 不良事件/不良经历(adverse event／adverse experience；AE)是指药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。
药品不良反应分类
目前WHO将药品不良反应分为A、B、C三种类型，各自特征如下：
A类不良反应：
● 可以预测
● 与常规的药理作用有关
● 反应的发生与剂量有关
● 发生率高，死亡率低
● 包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。
B类不良反应：
● 难以预测常规毒理学不能发现
● 与常规的药理作用无关
● 反应的发生与剂量无关
但对不同的个体来说剂量与不良反应的发生无关
对同一敏感个体来说药物的量与反应强度相关
● 发生率低，死亡率高
● 可分为药物异常性和病人异常性
特应性(idiosyncrasy)，即一个人所具有的特性，特有的易感性，奇特
的反应。
C类不良反应：
● 背景发生率高
● 非特异性(指药物)
● 用药与反应发生没有明确的时间关系
● 潜伏期较长如妊娠期服用乙烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌。
● 反应不可重现如某些基因突变致癌，畸胎的发生。有些机理不清，尚在探讨之中。
2 A类不良反应
2.1 与药物的常规作用密切相关
2.2 剂量相关因而是可预期的
2.2.1 过度作用（over offect）药物作用于人体产生效应。在一般情况下，这
种效应是治疗作用，即适度地调节机体功能，使趋向正常。但有时候也会出现过强的效应，而致不良反应。
2.2.2 副作用（side effect）当一种药具有多种作用时，除治疗作用之外的其他作用可认为是副作用。
2.2.3 毒性反应（toxic reaction）毒性和副作用较难区别，习惯则按反应程度的轻重不同而定，一般情况下，毒性是指可造成某种功能或器质性损害的反应。
2.2.4 首剂效应（first-dose response）某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。
2.2.5 继发反应（secondary reaction）由于药物作用而诱发的反应，如二重感染，缺乏维生素B引起口腔炎，缺乏维生素K易诱发出血，以及Reye综合症等2.2.6 停药综合症（withdrawal syndrome）由于骤然停药而引起的与原来药物本身作用相反的效应。
(5)和(6)不是药物的直接作用所致，但也属已知，故为与A类相关反应。
3 B类不良反应
B类不良反应可进一步分为两类：遗传药理学不良反应和变态反应3.1 遗传药理学不良反应(Pharmacogenetical ADR)
药物代谢的一般规律：
药物（活性物）代谢物（非或低活性物）
若由于遗传原因的酶不足而影响了上述反应，即导致药物作用强度改变。如药物的N—乙酰化反应：
（如图1）
此药口服后5/6通过首过代谢灭活，只有1/6药物进入循环起作用，缺乏此酶者可发生强烈的降压反应（英国人8%；中国人1~2%）。相关药物有美托洛尔、去甲替林、苯乙双胍。
3.2 变态反应的一般规律
3.2.1一般不发生于首次用药，机体接受抗原到抗体形成需要一定时间，即“潜伏期”。在抗体未充分形成前，重复用药可不发生过敏。
3.2.2机体处于致敏状态下，再次用药可迅速发病，有时候则经多次用药或用药几天后发病。
3.2.3过敏反应发生后停用致敏药物，轻则迅速消退一般愈后良好(使用抗过敏药可加速消退)；重则可遗留后遗症或救治不及致死。
3.2.4致敏性可终身不退。重复用药可重现原来症状或加重。接触变应原次数越多，反应越重。
3.2.5相同结构的化合物可出现交叉或不完全交叉过敏。
3.2.6药物的过敏反应常可由皮试法测知(在机体内已形成充分抗原条件下)但也有时不符。
4不良反应的预防
4.1 A类不良反应的预防
由于剂量或血药浓度过高所引起，影响因素有：
4.1.1药物选择
● 妊娠哺乳及儿童用药的特殊性
氨基糖苷的耳毒性：国内50%以上的聋哑儿童有母亲怀孕期或出生后使用本类药物史。本类药物不可用于滴耳。
● 对胚胎有强烈毒害作用的药物应禁用。有的药物在体内滞留期很长：
利巴韦林＞1月维A酸：1~2年普萘洛尔：50天
有些药物男方也需禁用：氯丙咪嗪
● 禁忌症：慎用、注意事项
● 不良反应史
4.1.2用法
剂量：剂量降低可避免或减轻ADR。
途径：禁止静脉小壶给药的药物有氨基糖昔、林可霉素类等（可肌
注和静滴）
Vit B12不可静脉给药。
按照说明书用药的必要性
根据血药浓度监测（TDM）作剂量调整
4.1.3 药物相互作用
阿司咪唑（息斯敏；A）、特非那定（敏迪；B)，在体内经肝药酶代谢，并用酶抑制剂(红霉素，酮康唑、依曲康唑、环丙沙星等)可使它们的血药浓度异常升高而致毒性反应——尖端扭转型室性心律失常。措施：
降低剂量A.一次3～6mg（不可超过10mg），B.30～60mg
禁与酶抑制剂联用西沙必利（C）：与上两药相同。
非索非那定(fexofenadin)为B的活性代谢物，不受酶抑制剂的影响，苯丙醇胺(PPA)的副作用也与剂量相关，美国己停用，我国暂停；英国禁止大剂量使用。
4.2 B类变态反应的预防
4.2.1是由药物引起的与抗原一抗体结合有关的不良反应，体内是否有足够的相应抗体是发生反应的必要条件。
4.2.2体内的抗体由抗原刺激生成(不断刺激下可增多)
● 前次用药未发生反应(但生成了抗体)，下次用药即刻产生反应。
● 用药前体内无抗体，但在用药过程中由于药物(抗原)的不断刺激，生成抗体而发生反应(甚至在停药之后若干时间发生反应)
因此，认为曾经用过此药不发生反应而本次也不会发生反应的认识不完全可靠。
4.2.3过敏反应表现不一，轻重差别很大，与进入机体抗原的量和抗体水平有关。增加抗原用量或体内抗体增多，都会加重反应。
4.2.4剂量不相关性是指与常用剂量的大小不相关，而与抗原的数量则显示密切相关。
4.2.5多种药物联合应用发生过敏反应，应注意鉴别。
5 过敏反应的预防(具体措施)
5.1 过敏反应的发生与治疗剂量无关（与过敏原的用量相关）。一般不能用降低剂量防止。
5.2 问清过敏史很重要
如过去没有发生过敏反应则可用。但不能认为完全保险，有可能前次不发生反应，但本次使用发生反应，也有在使用过程中发生反应；
5.3 交叉过敏反应常见：如青霉素族与头孢类抗生素即有部分交叉过敏反应。
5. 4皮试的价值
体内有致敏抗体者：皮试（＋）
体内无致敏抗体者：皮试（－），但如为特异体质，皮试本身即己使机体致敏6 药物不良反应的治疗原则
6.1 毒副反应(A类反应)
6.1.1与用药单位时间剂量（给药速度）密切相关
6.1.2血药浓度监测（TDM）有助诊断和救治
6.1.3降低剂量，停药或促使药物消除可使大多数的A类反应减轻或消失。6.1.4严重中毒反应或后遗症则分别情况用解毒药、拮抗药或对症治疗。6.2变态反应
6.2.1轻症停止接触变应原后很快恢复。
6.2.2重症必须救治
抗过敏疗法基础药物：抗组胺药和糖皮质激素
对症治疗：哮喘—β2激动药、激素吸入
休克：首选药物为肾上腺素，补液扩容，升压给氧等。
6.2.3 TDM一般无助诊断
6.3遗传药理学不良反应
TDM可帮助诊断，应测原药／代谢物比值。
附表药品不良反应与药源性疾的关系
症状表现明显，伴有器官功能障碍，则称为药源性疾病。
(二) 药物不良反应的原理和机理
1药物不良反应发生的原因
药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异，因此药物不良反应发生的原因也是复杂的。
1.1 药物方面的原因
1.1.1 药理作用很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应，例如，长期大量使用皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑，同时出现类肾上腺皮质功能亢进症。
1.1.2药物的杂质药物生产有可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等。如胶囊的染料常会引起固定性药疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉烯酸、青霉噻唑酸及青霉素聚合物等物质而引起的。
1.1.3 药物的污染由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。
1.1.4 药物的剂量用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。
1.1.5 剂型的影响同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影晌药物的吸收与血中药物的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。
1.1.6 药物的质量问题同一组成的药物，可因厂家不同、制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影晌其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是友生皮炎的原因。氯苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。
1.2 机体方面的原因
1.2.1 种族差异动物试验中，对药物毒性的感受性试验，可因动物种属而有显著差别，在人类白色与有色人种之间对药的感受性也有相当的差别。
1.2.2性别许多药物对雌雄间的毒性有明显差别。在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3:2。洋地黄、灰黄霉素等可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇女比男子高三倍，氯霉素引起的再生障碣性贫血则为两倍。据Hurtwitz报告：不良反应男性发生率占7.3%（50/682）女性则为14.2%（68/478）。
1.2.3 年龄老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同。例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低，如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%。小儿对中枢抑制药，影晌水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易迸入脑内等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%（42/667）。而60岁以上者为15.4%（76/493），老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。
1.2.4个体差异不同个体对同一剂量的相同药物可有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.Og时发生不良反应，但在总量仅力3.25g时，已有少数病人出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。
有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可发生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安，不能入睡。吗啡也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。
1.2.5 病理状态病理状态能影响机体各种功能，因而也有影响药物作用。例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能臧退时，可以显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起
中毒。
1.2.6 血型据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型则较O型者为多。
1.2.7 营养状态饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重，对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻醉时，作用增强。
1.3 给药方法的影响
1.3.1 误用、滥用医、护、药人员地方配伍不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。
1.3.2 用药途径给药途径不同，关系到药物的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢，强弱及持续时间。例如静脉注射直接迸入血液循环；立即发生效应，较易发生不良反应；口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。
1.3.3 用药持续时间长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。
1.3.4 药物相互作用联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种24.2%，16~20种为40%，21种以上达45%。
1.3.5 减药或停药减药或停药也可引起不良反应。例如治疗严重皮疹，当停用皮质激素或减药过快时，会产生反跳现象。
2药物不良反应的发病机理
药物不良反应的发病机理是比较复杂的，归纳可分A型、B型、C型。A型反应是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生率虽高，但死亡率低。B型反应是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常很难预测，常规毒理学筛选不能发现。虽然其发生率较低，但死亡率较高。现分述如下：
2.1 A型不良反应（量变型异常）的发病机理
2.1.1 药代动力学方面的原因
2.1.1.1 药物的吸收大多数药物口服后，主要在小肠被吸收，药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环，弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液。非脂溶性药物的吸收不完全，个体差异大，如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围，可从10~1000mg/天，因为它在小肠的吸收很不规则，可从3~27%不等。虽说药物到达循环的量与口服吸取的剂量有关，但也受到杵多因素的影响，如药物的制剂，药物的相互作用，胃肠道蠕动，胃肠道粘膜的吸收功能以及首过消除（first pass elimination）等。
2.1.1.2 药物的分布药物在体循环中分布的量和范围取决于局部血流量和药物穿透细胞的难易。心排出量对药物分布和组织灌注速率，也起决定作用。例如经肝代谢的利多卡因，主要受肝血流的影响，当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利多卡因的消除率也降低。
2.1.1. 3 药物与血浆蛋白结合循环中药物与血浆蛋白结合的多少，对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以至产生A型不良反应。
2.1.1.4 药物与组织结合药物与组织结合实际是引起A型不良反应的原因之一。例如氯喹对黑色素有高度亲和力，因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中，引起视网膜变性。
2.1.1.5 肾脏排泄婴儿、老人，肾脏病患者，由于肾小球过滤减少，主要经肾排泄的药物则易产生A型不良反应，其中尤以地高辛、氨基糖甙炎抗生素和多粘菌素的毒性大，须特别注意。
2.1.1.6 药物的生物转化药物主要在肝内分面阶段进行代谢：第一阶段主要是氧化、还原或水解；第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化、乙酰化及甲基化等。氧化作用主
要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。许多药物如口服抗凝剂、酣噻嗪等都是经过氧化作用代谢的。药物的氧化速率主要取决于基因遗传，个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300毫克，药物血浓度范围可为4~40μg/ml。当血浆浓度超过20μg/ml时，即可产生A型不良反应。
有些药物如巴比妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等能诱导另一些药物的氧化作用，从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝剂合用，可使抗凝作用减弱甚至消失。
另一些药物可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生A 型不良反应。
乙醇和儿茶酣胺类（如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等）经肝微粒体氧化，而单胺氧化酶的抑制剂（如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等）可抑制微粒体酶的合成，使上述药物的氧化作用减弱，从而使在肝内由单腔氧化酶进行首过消除代谢的药物（酪铬胺）蓄积而出现严重A 型不良反应。
乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代谢途径（如磺胺类、异肼和肼苯哒嗪等）。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化属常染色体显性遗传、慢型乙酰化者，可能体内缺乏乙酰化酶，因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢，容易引起A型不良反应。
2.1.2 由于靶器官敏感性增强
许多A型不良反应，系由于药代动力学机制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增强所致，少数则来自这两种原因的综合。神经递质、激素和某些维生素等，主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但在数量上的不同，而且受体的敏感性也可受其它药物的影晌，例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用，但当与抗凝药华法令合用时，则可加强后者的抗凝作用而出现A型不良反应。主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致。
2.2 B型药物不良反应的发病机理
2.2.1 药物的因素包括药物有效成分的分解产物，添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋型剂、化学合成中产生的杂质等，均可引起药物不良反应，如四坏素贮存过程中的降解产物，即可引起范可尼氏综合征。
2.2.2 病人的因素由于病人本身原因而引起的B型不良反应，主要与病人的特异性贵传素质有关。如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏，遗传性高铁血红蛋白症、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血，恶性高热、周期性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸等。
因病人因素而引起的B型不良反应也涉及到免疫学等方面的问题。大多数药物过敏性反应可归类为B型不良反应。包括I型（过敏性休克型）、II型（溶细胞型或细胞毒型）、III型（局部炎症或坏死反应）以及IV型（迟缓型细胞反应）。
2. 3 C型药物不良反应
有些药物不良反应难以简单地用A型、B型来分类，例如由于药物的作用使人体免疫能力和综合抗病能力降低，使人类原有疾病的患病率增加或者药物引起癌症、畸胎、染色体畸变等。有些学者提出把这些作为C型药物不良反应。这种观点近来已得到更多学者的赞同。
这类不良反应一般在长期用药后出现，潜伏期长、没有明确的时间联系。这类不良反应的发生，一般也难以预测，影响因素复杂，易受多种因素的干扰，混杂因素多。
药物引起这类不良反应的发病机理，有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些尚在深入探讨。
3 药物相互作用与不良反应
在医药萌芽时代，通常对于疾病的治疗都采用单味药的形式。后因医药学事业的进步，药物
品种日益增多，对于疾病的认识也逐步深化，对复
杂的疾病、合并多种疾病、严重的疾病，则所用药物的品种也由简到繁。从单一药品发展到多种药物联合应用。
药品合用的历史，是以我国的中药方剂为最古老。在公元一世纪即已集其大成。我国伟大的药物学家陶弘景（公元452~536，字通明，南朝染时丹阳秣陵人）对药学事业做出了极大的贡献，曾隐居茅山40多年，致力于药学的研究和著作，在其《本草经集注》中，对于合并用药记述了如下的原则：
● 单行即单用一种药来治疗疾病。
● 相须即以功能相类似的药物，配合应用则可能得到协同作用，加强药物的疗效。
● 相使以一种药为主药，再配合其它药物来提高主药的功效。
● 相畏一种药物的毒性及不良反应，用另一种药物拮抗之，以减弱或消除副作用。
● 相杀一种药物的毒性或被另一种药物所消除。
● 相恶两种药同时应用，一种药可以减弱另一种药的疗效。
● 相反两种药物同时应用，可能发生剧烈的毒、副作用。
以上药物的“七情”除“单行”以外，都说明了药物的相互作用，这些可以看做是中药应用的精髓。对于药品应该以君臣佐使、十八反、十九畏等慎重地选用。这也就是对于用药要求充分保证其有效性和安全性。
在西药的应用中，直到20世纪的初期1910年瑞士药理学Emil Burgi才提出合并用药的原则，即：
● 相加作用药物的效应或毒性的相加；
● 相乘作用效应大于相加者；
● 拮抗作用效应或毒性互相减弱或抵消；
● 协同作用相加与相乘的总和。
由于药学工作者的努力，药物相互作用，渐渐引起了医药工作者的重
视，尤其在临床上发现许多药物相互作用，包括：有益的药物相互作用和有害的药物相互作用。而且药物相互作用不但限于药物与药物之间的相互作用，也包括与食物、环境物质间的相互作用。
近年来多种药物联合应用的现象日趋普遍。Miller1973年的调查，在11526名患者中，每一患者的合并用药数平均为8.7。丹野庆纪、池田实等1976年对4190名住院患者进行调查，平均为7.2。海野胜男、相场裕于等1978年对8182名住院患者的调查结果为7.4。因凋查时期、场所不同，而略有差异，而合并用药物大体为7~8种。
药物并用数与不良反应发生率May F Eet al.Clin Pharmacy Ther22:
322,1977年中有如下的记载（表1）
表1 合用药物发生不良反应的比较
合用数不良反应人次数/患者数发生率（%）
2~5 142/4009 4
6~10 397/3961 10
11~15 478/1713 28
16~20 347/641 54
据此，合用药数在7~8种时，不良反应发生率为7~10%左右、而并用药数超过11种时，则不良反应数增加三倍。
3.1 药物相互作用的机理多种药物并用时，可以改变它们的药理作用，其原因大体上有：
3.1.1增强或减弱药物固有的活性；
3.1.2在药物作用部位，可因合用药物而改变其浓度；
3.1.3药物作用部位，对药物敏感性发生改变，或者从药物与作用点的结合到药理作用的出现，其过程发生改变。
3.2 药代动力学的相互作用指药物于机体内在吸收、分布、代谢、排泄等过程中，因合并用药，药代动力学的相互作用。
3.2.1 药物吸收的相互作用胃肠液pH的变化影响药物的解离度，因而改变其吸收速度，弱酸性药物自胃吸收。如伍用制酸剂则妨碍其吸收，弱碱性药物可因胃液的酸性而成为离子型，则不易在胃中吸收。止泻剂、抗胆碱药等由于使药物在肠道内移动速度减慢，能增加药物的吸收。相反，泻下剂则可以降低维生素K、B12等药物的吸收、四环素的吸收，可因同时给以铁剂、制酸剂、牛乳等而减少。二价、三价的金属离子与四环素，可以形成难以吸收的络合物，消胆胺与胆汁酸形成不溶性复合物，而抑制胆固醇的吸收，也能与华法林、保泰松、阿司匹林等酸性分子结合，而妨碍其吸收。此外，食物中的脂肪和乙醇，可促进脂溶性药物，如四氧乙烯的吸收。表面活性的物质，可促进难溶性药物的分散而增加其吸收。能增加消化道粘膜血流量的药物，可促进其他药物的吸收。还有许多因素可以在消化道内，影响药物的吸收和生物利用度。
3.2.2体内分布的药物相互作用
3.2.2.1竞争血浆蛋白与相互作用药物吸收后，一部分与血浆蛋白形成可逆性的结合物（结合型游离型）。药物与蛋白质亲合力的强弱，是相互作用中的重要因素。即蛋白亲合力强的药物，对蛋白亲合力弱的药物，可以发生受体竞争，前者可于结合部位取代后者（置换）因而增加后者游离型，可使药物的效应增强，与给药过量相同。蛋白亲合力强的药物有保泰松、美羟保泰松、消炎痛、水杨酸盐类等。当服用抗凝血药华法林时，则可置换华法林，增强后者的作用而有出血的倾向。
常用药物的血浆蛋白结合率举例：
● 高度结合结合率75~98%的有安定、利眠灵、氯丙嗪、苯妥英钠、硫
喷妥钠、丙咪嗪、阿米替林、保泰松类、消炎痛、奎宁、奎尼丁、心得安、洋地黄毒甙、双香豆素、甲磺丁脲、氯磺丙脲、新青霉素II及新青霉素IV、邻氯青霉素、双氯青霉素、强力霉素、周效磺胺。
● 中度结合结合率20~24%的有水杨酸、戊巴比妥、美加明；
● 低度结合结合率1~8%的有巴比妥、胍乙啶、安替比林；
● 轻度结合结合率几乎接近零的有卡那霉素、妥布霉素；
一般地说，药物血浆蛋白结合率愈高，则更容易受血浆蛋白结合实际部位置换作用的影晌，如A药血浆蛋白结合实际部位，A药的血浆蛋白结合率降为96%，游离型药物由2%上升为4%，则其药效可能成倍地增加。与此相反，如果同时并用可与之竞争血浆蛋白结合实际的药物，则比较容易产生不良反应。
药物吸收以后一面与血浆蛋白存在着可逆性的结合，同时又具有竞争性。只有游离型的药物才具有活性，发挥药理作用，进行代谢及排出。当同时并用血浆蛋白结合率不同的药物时，A药使B药的蛋白结合率发生改变，这也就带来了药物分布容积、半衰期、肾清除、受体结合量等一系列的改变，最终有可能导致不良反应的发生。结合型药物是运载药物到达作用部位的方式，同时也是药物贮备的形式。血浆蛋白结合率高时，药效往往持久。由于置换作用使游离型药物明显增加时，药效则有可能在短时间内增加后，因伴有代谢、排出等效应的相应增强，其作用则有可能迅速减弱。
3.2.2.2 药物转运与相互作用药物在分布于其作用点的过程中，有一定的转运机构。使用同一转运机制的药物可以互相竞争。如服乙啶可抑制交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，能选择性地与肾上腺素能神经末梢膨体部分的细胞膜结合，抑制其正常活动以致神经冲动到达时不能释放去甲肾上腺素的再摄取；影响递质的储存，终至耗竭，从而使交感神湿活动降低引起降压作用。与此同时如使用苯丙胺，因苯丙胺能促使交感神经末梢释放去甲肾上腺素，与胍乙啶作用相拮抗。另外，当服用苯丙胺后再用胍乙啶，在胍乙啶所存在的神经末梢内的同一部位，苯丙胺具有更大的亲和力，以致取代胍乙啶，或抑制胍乙啶被吸收到神经末梢而产生拮抗。
此外，还有丙咪嗪、麻黄素亦可与胍乙啶发生竞争。
3.2.2.3 代谢酶与药物相互作用吸收后的药物在体内的代谢，主要通过氧化、还原、水解及结合等方式，其过程多关系到一定的酶系统，肝细胞则是这些酶系统的主要集中部位。在肝细胞内与药物代谢有关的酶主要是肝细胞内质网上的微粒体所含的药物代谢酶，或称为药酶或肝酶。
药酶的含量或活性可因药物或化学物质而增强或减弱，分力酶促（药酶诱导）作用及酶抑（药酶抑制）作用。药物代谢被药酶催化或抑制的情况比较复杂。多种药物可受同一酶系代谢，一种药也可能接受多个酶系的催化；同一种药物即可能诱导药酶，促进另外一种药物的代谢，但在另外情况下，它又可能抑制其他药酶对又一种药物的代谢。
肝脏是药物代谢的主要部位，影晌肝脏微粒体药物代谢酶活性的因素，可直接或间接地影响药物的相互作用。药物的酶促作用或抑酶作用，可改变肝脏代谢药物的能力。并用药物时，药物经胃肠道吸收入血液循环，首先经过门静脉系统进入肝内再分布到全身。药物首次通过肝脏就可能受到改变了活性的药酶的作用，发生血药浓度的改变及药效的增减，这种药物相互作用表现为对首次通过效应的影晌。
3.2.2.4 尿排泄过程中的相互作用肾脏为药物排泄的最重要器官，药物以原形或代谢的形式经肾排出。当血流通过肾小管前的肾小球时，除与蛋白结合者外，其余的药物和其它低分子量的物质即离开血流并经肾小球膜的膜孔滤过。一般情况下，大分子物质如血浆蛋白等仍滞留在血循环中，肾小管中有两个互不依赖的转运系统即酸性与碱性系统，可使药物包括与蛋白结合的药物离开血液排泄入肾小管。药物排泄与尿液的pH有关，如果尿液pH使药物主要呈解离形式，则被动吸收的可能性大为降低，与此相反如果尿液pH使药物不解离，则被动吸收增加，血药浓度增高，例如酸性尿使保泰松、磺胺类及水杨酸类的排泄减少。而碱性则可使之增加，如果两种药竞争同一主动转运系统，则一种药物可抑制另一种药物的主动运转，减少其排泄而延长其作用时间，例如羟苯磺胺与消炎痛竞争主动运转系统，使消炎痛的排泄减少，作用时间延长。
多数酸性药物在近位肾小管处主动排泄，在此可与其它药物间竞争，作为主动排谢的药物有乙酰唑胺、氯磺丙脲、马尿酸、消炎痛、羟基保泰松、青霉素、丙磺舒、水杨酸、磺胺类、噻嗉类利尿药等，当与酸性药物并用时，竞争的结果可使一种药物生物学的半衰期延长，作用持续地增强，更可因蓄积而出现不良反应。
肾小管中由于竞争主动运转系统而产生的药物相互作用（表4）。
表4
作用亦可因而得到增强或减弱。肾上腺素受体，可因并用发生相互作用出现中枢兴奋、血压上升、心悸等。在胆碱受体，如有骨骼肌松弛药存在时，可因合用药物而推迟肌松的恢复，而带来持续性呼吸麻痹的危险。
3. 4 药物相互作用的意义药物相互作用的机理是相当复杂的。由于新药的不断发现，药物品种日益增多，临床上经常采用合并用药，这种疗法有其有利的一面。药物相互作用可提高疗效，如在高血压和结核病的治疗中，几种药物合用效果较好。但另一方面药物的相互作用可使药效降低，不良反应加重。流行病学的研究提示，用药越多，不良反应发生率越大。不良反应的种类繁多，有的相当严重，药源性疾病不断出现。因而近年来，药物相互作用的问题愈益受到药理与临床上的重视。如双氢氯噻嗪等利尿药具有降压作用。如与氯丙嗪合用，可明显增强后者的降压作用，可导致严重低血压；双香豆素和保泰松、消炎痛合用可增加血中游离型双香豆素的浓度，增强双香豆素的抗凝作用，引起出血。对于口服抗凝血药、抗糖尿病药、强心甙、抗癌剂等到应予充分注意。
4 药物过敏反应与不良反应
过敏反应亦称超敏反应，是指少数经过致敏的病人，对某种药物所发生的抗体抗原结合反应。这是由于机体受抗原物质刺激后，产生了抗体，当药物再次进入机体时，发生抗原抗体结合反应，而造成组织损伤或生理功能紊乱。能引起过敏反应的物质很多，完全抗原除某些生物制品外，还有细菌、真菌、寄生虫及病毒等。半抗原则多为药物，如抗生素、磺胺类、碘、阿司匹林及其它低分子化合物、半抗原本身不具抗原性，但能与蛋白相结合，形成完全抗原而获得抗原性。
药物过敏反应，其本质应视为免疫反应。药物或其它代谢产物是作为抗原或半抗原成分起作用的。通过这种抗原与特异抗体的反应，或者抗原特异性的激发致敏淋巴细胞，而引起一系列的组织损害。
4.1 药物过敏反应的特点
4.1.1 只发生在用药人群中的少数人。
4.1.2 很小剂量可能发生严重反应，不属于量反应的范畴。皮试不反应，注射后死亡，则与量有关。
4.1.3 症状与它的药理作用或毒性反应无关。
4.1.4 一般有致敏过程，常常于再次用药后发病。
4.1.5 其发生与个体体质因素有关。
微量青霉素引起的过敏性休克，反复应用氯霉素引起的再生障碍性贫血等，其致敏原可能是作为半抗原的药物本身，或它的代谢物，也可能是药物制剂中的杂质。
4.2 药物过敏反应的发生率及其临床意义
在临床各科中几乎都有过敏反应发生，目前已是临床医药的重要课题之一。
4.2.1 多发性药物过敏反应的发生率，可由于药物的种类、所引起的症状、调查年度、调查对象等报告而有所不同。
美国食物和药物管理局Welch等人对1953~1956年间，美国医疗单位的30%因抗生素所致的过敏反应进行了调查。其结果发现2995例抗生素过敏症，其中重症病例1070例，主要症状为过敏性休克，大部分为青霉素所引起。
日本村中等人于1862~1971年间在东京都进行了调查，其结果，药物过敏症的友生率年年增加，1971年达到6.7%。其中吡唑酮类药物与巴比妥类药物有明见的增加，此类药物的应用在日本也是年年在增加，因而认为药物过敏反应的发生率与药物的使用次数之间有一定关联。
药物过敏反应的发生率见表 5
表5 药物过敏反应的发生率
年度病例诱发药物
青霉素吡唑酮类
或巴比妥类药
磺胺类阿司匹林其它总计
1962 5997 52（23）
0.87% 88(1)
1.47%
31(3)
0.52%
17(0)
0.28%
16(4)
0.27%
194(30)
3.23%
1965 2170 21(7)
0.97% 43(4)
1.98%
8(0)
0.37%
11(1)
0.51%
21(3)
0.97%
96(13)
4.42%
1968 2539 27(7)
1.06% 98(0)
36.8%
33(2)
1.03%
10(1)
0.39%
16(4)
0.63%
169(14)
6.66%
1971 1771 16(4)
0.90% 72(1)
4.07%
19(0)
1.07%
4(1)
0.23%
15(5)
0.85%
119(10)
6.72%
注：（）中数字表示重症例数
Bindles（1952）报道德国某医院住院的接触性皮炎病例中，90%系由药物引起的，我国首都医院1974~1976年门诊病人中的药物过敏感反应发生率为7.5%，依此推测，估计全国可能有药物过敏反应者达6000万人左右。
4.2.2 药物过敏反应发生率逐渐增加目前发生率是比较高的而且可以预测，随著我国医药卫生事业、制药工业的发展，新药不断出现，药物品种的增加，药物使用的数量年年增加，因而药物过敏反应发生率必将随之而增多。据我国首都医院统计：药物过敏反应的发生率1930年仅0.5%，1959年为3.2%，1961年为
5.0%，1974~1976年己达到7.5%。
4.2.3 临床表现药物过敏反应的预防、诊断和治疗，都不是轻而易举的，临床表现轻重不一，严重者可以导致死亡。其中一部分又可属于“医源性疾病”，往往构成医疗纠纷的原因。
药物过敏反应的临床症状与其药理作用及毒性反应无关，且表现形式多样化，可发生于任何系统和器官。同一器官的药物过敏反应，也有不同类型的损伤，在皮肤可表现为接触性皮炎、全身性药疹、剥脱性皮炎等多种类型。这些症状一般在停止给药后，可在比较短的期间内消退，而且同一药物，再次给药时可再出现同一症状。
过敏反应一般以Combs的分类，可分为I-IV型，但药物过敏反应的症状，大部分很难依此而分类，故药物过敏反应的症状，可仿照Ackroyd分为全身症状匀皮肤反应。
药物过敏反应的症状据村中等对12477健康人调查的结果如表6所示：
表6 Muranaka M et al. ACATE Allerlologica 28:50 1973.
症状青霉素
(116例) 吡唑酮类或巴比
妥药(301例)
磺胺类(91例) 阿司匹林(42例)
休克26 3 3 0 呼吸困难8 2 1 3 荨麻疹、
血管神经水肿44 61 12 29
药疹40 238 75 11
三药品不良反应监测方法和评价
1监测的目的
我国已依法建立了药品不良反应（ADR）监测报告制度，开展（ADR）监测报告工作，有利于尽早发现各种类型的不良反应，研究药物不良反应的因果关系和诱发因素，使药品管理部门和医药卫生人员及时了解有关不良反应的情况，并采取必要的预防措施，避免严重ADR 的重复发生和蔓延。同时开展ADR监测也是加强上市后药品安全监管的重要措施，以达到正确指导合理用药，努力控制、减少药源性疾病和严重不良反应的发生，确保人民用药安全有效的目的。
2不良反应监测机构及ADR报告系统
药品不良反应监测报告工作由国家药品监督管理局主管，分管部门是国家药品监督管理局安全监管司，具体监测机构为国家药品不良反应监测中心和地区药品不良反应监测中心。监测报告系统由国家药品不良反应监测中心及所属的专家咨询委员会、各省市级地区药品不良反应监测中心及各基层监测报告单位组成。目前我国已建立ADR监测中心的省市有北京、上海、湖北、湖南、浙江、天津、辽宁、河北、福建、甘肃和解放军。
ADR监测机构及监测网示意图：（见下页）
2.1监测报告机构职责
2.1.1国家药品不良反应监测中心具体负责全国药物不良反应监测工作，其主要职责：2.1.1.1承担全国ADR资料的收集、管理、上报工作，对省、自治区、直辖市药品不良反应专业机构进行业务指导。将各省市上报的药品不良反应报表进行整理、分析、评价，定期向国家药品监督管理局报告精确的统计数据和全国药品不良反应监测情况，并提出监测计划和建议。
2.1.1.2承办国家ADR监测网络系统的建设、运转和维护工作。我国的ADR监测网络将是面向国际和国内各地区中心、各有关单位进行日常工作管理的远程计算机信息网络，它将覆盖全国各地区中心及各报表单位监测工作规范化、科学化和网络信息化管理。
ADR监测机构及监测网示意图：
国家药品监督管理局
国家药品不良反应监测中心
（专家咨询委员会）各省市药品监督管理局
卫生厅（局）
各地区ADR监测中心（目前已建立的）
（专家咨询委员会）
解放军
上海
甘肃
福建
河北
辽宁
天津
浙江
湖南
湖北
北京
各报告单位
药品生产企业药品经营部门医疗预防保健机构
2.1.1.3组织全国ADR专家咨询委员会的工作。ADR监测工作是非常复杂的技术工作，它涉及了医学、药学、药物流行病学及其它相关学科。发挥不同专业资深专家的作用，开展对重点监测药品和严重ADR进行药物流行病学调查，为进一步做好新药、进口药的审批、上市药品的再评价等工作提供科学依据，组建ADR专家咨询委员会是十分必要的和重要的。
2.1.1.4编辑、出版全国ADR简报、通讯、杂志等刊物，组织开展教育、培训、交流工作。重点进行ADR知识的宣传、普及、国内外ADR信息的发布与交流，及ADR监测工作经验的交流，指导和提高临床合理用药水平，增强安全用药的监管力度。
2.1.1.5组织ADR监测领域的国际交流与合作。我国已于1998年正式成为WHO国际药品监测合作计划中心的成员，为切实履行成员国的义务，加强国际交流，聘请WHO和UPPSALA监测中心的专家对我国专业人员进行培训，建立一支适应我国ADR监测工作发展需要的专业技术队伍，是国家ADR监测中心的重要职责。
2.1.1.6组织ADR监测方法的研究。
2.1.1.7承担国家药品监督管理局委托的其它有关工作。
2.1.2省、市级药品不良反应监测中心具体负责本辖区的药品不良反应监测工作。其主要职责：
2.1.2.1根据国家药品不良反应监测计划和省市药品监督行政部门的安排，组织本地区的药品不良反应监测工作。
2.1.2.2收集、整理、分析、评价本地区药品不良反应监测报告，并按规定时间向国家药品不良反应监测中心报告ADR病例，努力提高报告质量，降低漏报率，确保严重、罕见的ADR及时报告。
2.1.2.3在药品安全性方面定期向辖区内药品监督管理部门和卫生行政部门报告并提供咨询。
2.1.2.4编辑、出版有关药品不良反应资料，开展宣传教育、技术培训、学术交流工作，为合理、安全用药提供信息。
2.1.2.5向本辖区内各ADR报告单位及时反馈药品不良反应监测信息。2.1.2.6指导本辖区药品不良反应监测工作，开展信息交流与技术合作。2.1.2.7承担本辖区药品监督管理部门交办的其它任务。
3ADR报告程序和要求
3.1报告程序：
国家药品不良反应监测报告实行逐级、定期报告制度。目前实行的具体报告程序是：
3.1.1一般由医师、护师或临床药师填写ADR报告表，交本院药剂科临床药学组，核对收集的报表进行必要的整理、加工或补充资料，有些医院实行再由ADR监测专职人员填写正式的ADR报表方式。
3.1.2院ADR小组定期对收集的报表进行分析评价，然后全部上报地区中心。
3.1.3地区中心随时对各医院的ADR报表填写质量和报告内容以及归因分析进行评价，并及时向报告单位反馈评价内容，同时定期将本地区药品不良反应监测的整体情况向各报告单位反馈。
3.1.4制药企业和药品经营单位应设立专门的药品安全监测机构，随时收集自己生产的产品的不良反应，并按规定时间向所在地区药品不良反应监测中心报告。
3.1.5地区中心将收集到的不良反应报告上报国家药品不良反应监测中心。
3.1.6国家ADR监测中心将有关报告定期上报WHO国际药物监测合作中心。
目前国家实行统一制定的“药品不良反应报告表”（分别有医疗单位和制药企业专用表），特别应强调的是，国家实行ADR报告表和报告软件由国家药品监督管理局统一印刷和研制，
任何个人和团体不得随意开发和研制，这在《药品不良反应监测管理办法》中已有明确的规定。
3.2报告范围：
新老药物的不良反应报告内容要求不同：
3.2.1新药是指上市五年以内的药品（也包括进口不足五年的药品）所有不良反应和不良事件或不良经历（adverse event or adverse experience ADE），即十分轻微的反应均应报告，且不论是否有并用药物；同时还包括药物治疗期间所发生的任何意外事件或非正常的现象，如磕睡、眩晕、视力障碍、骨折、车祸等，不论因果是否明确均上报。
3.2.2老药即上市五年以上的药品，报告严重的、罕见的不良反应。严重的不良反应是指造成器官功能损害，导致住院治疗或延长住院时间的反应；以及发生致畸、致癌、致残、致死、出生缺陷等严重后果的反应。对已知的比较轻微的副作用不要求报告，如阿托品引起的口干，阿片类所致便秘，地高辛引起的恶心等。
3.3报告时限
五年以内的药品（包括新药和进口药）必须每三个月报告一次该产品的所有ADR和ADE，包括其药品说明书上已经注明的不良反应。严重或罕见的不良反应随时报告，必要时可以越级报告。具体报告时限在《药品不良反应监测管理办法》中规定：“上市后的药品如发生严重的或罕见的ADR要在15个工作日之内报告给本地区药品不良反应监测中心；如为防疫药品或普查用药出现的ADR或ADE应在10个工作日之内向地区中心报告；而地区中心在收到报告72小时之内做出初步的调查、分析并提出关联性评价意见后，上报给国家药品不良反应监测中心，并同时向本省市药品监督管理局和卫生厅（局）报告”。
4ADR监测方法
4.1自愿报告制度（spontaneous reporting system；SRS）
自愿报告系统又称黄卡制度（yellow card system）因英国的报告卡为黄色而得此名。这是一种自愿而有组织的报告制度，监测中心通过监测报告单位把大量分散的不良反应病例收集起来，经整理、分析因果关系评定后储存，并将不良反应信息及时反馈给各监测报告单位以保障用药安全。目前，WHO国际药物监测合作中心的成员国大多采用这种方法。
自愿报告制度的优点是简单易行，监测覆盖面大，不足之处在于有漏报现象，且难于避免。
4.2义务性监测（mandatory or compulsory monitoring）
1975年瑞典在自愿报告制度的基础上发展成义务性监测报告制度，要求医师报告所发生的每一例不良反应，从而使报告率大为提高。
4.3重点医院监测（intensive hospital monitoring）
重点医院监测系指定有条件的医院，报告不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。这种方法覆盖面虽然较小，但针对性和准确性提高，能反应一定范围内某些药品的不良反应发生率。
4.4重点药物监测（intensive medicines monitoring）
重点药物监测主要是对一部分新药进行上市后监测，以便及时发现一些未知或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。哪些药物需要重点监测，往往根据该药物是否为新药，其相关药品是否有严重不良反应，并估计该药是否会被广泛应用，而由药物不良反应专家咨询委员决定。
4.5速报制度（expedited reporting）
许多国家要求制药企业对其产品有关的药品不良反应做出“迅速报告”。如美国、法国等欧共体成员国和日本均要求，上市后的药品发生严重ADR要在15个日历日之内向药品安全性监测机构报告，如属于临床试验之中的药品发生ADR要在7个日历日之内报告。我国规定最迟为15个工作日之内上报。
4.6药物流行病学研究方法
● 描述性研究（descriptive studies）
● 病例对照研究（case-control studies）
● 试验性研究（experimental studies）
5因果关系评价
5.1ADR报告因果关系评价准则
5.1.1时间方面的联系即报表不良反应分析栏中“用药与不良反应的出现有无合理的时间关系”。除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间也应符合已知的规律，如氰化物中毒死亡仅需几秒；青霉素引起的过敏性休克或死亡在用药后几分钟至几小时发生；吩噻嗪类引发肝损害一般为服药3～4周以后出现。另外还应注意，先因后果的先后关系不等于因果关系，而因果关系必须有先后关系。
5.1.2是否具有联系的一贯性与现有资料（或生物学上的合理性）是否一致，即从其它相关文献中已知的观点看因果关系的合理性，如动物试验的数据、病理生理学的理论、其它有关问题的研究成果等等；另外以往是否已有对该药反应的报道和评述（即相当于报表不良反应分析栏中“反应是否符合该药已知的不良反应类型”）。
5.1.3联系的特异性即有因必有果，有果必有因这一命题，在生物学上并不总适用，如氯霉素可引发再生障碍性贫血，但不是所有服氯霉素者都会发生再障，然而当某个病例符合时，则说明有极强的因果关系。
5.1.4联系强度即发生事件后撤药的结果和再用药的后果（相当于报表不良反应栏中停药或减量后反应是否消失或减轻，及再次用药是否再次出现同样的反应）。
5.1.5有否其它原因或混杂因素如并用药物、原患疾病及其它治疗的影响等。
5.2因果关系评价方法
药品不良反应因果关系评价，及其评价信号的可靠程度是ADR监测工作的重要内容。目前世界上使用的ADR因果关系评价方法有20多种，其中Karch和Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则，故介绍如下：
5.2.1Karch和Lasagna评定方法该法将因果关系的确实程度（degree ofcertainty）分为肯定、很可能、可能、条件、可疑五级。我国原卫生部药品不良反应监测中心拟定的方法，以及澳大利亚、瑞典、新西兰等国的评定方法，都是在此方法基础上发展而来。本法所用五级标准如下：
● 肯定用药以来的时间顺序是合理的；
该反应与已知的药物不良反应相符合；
停药后反应停止；
重新用药，反应再现。
● 很可能时间顺序合理：
该反应与已知的药物不良反应相符合；
停药后反应停止；
无法用病人疾病来合理的解释
● 可能时间顺序合理；
与已知药物不良反应符合；
患者疾病或其它治疗也可造成这样的结果。
●条件时间顺序合理；
与已知药物不良反应相符合；
不能合理地以患者疾病来解释。
● 可疑不符合上述各项标准。
5.2.2计分推算法（即法国的归因系统）：