川崎病病因、诊断及治疗的研究进展
【摘要】川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种好发于5岁以下儿童的、以全身血管炎为主要病理改变的急性发热、出疹性疾病。急性冠脉综合症是KD的主要并发症，流行病学显示KD发病率呈逐年增高的趋势。为提高临床医师对KD的认识及早期诊治能力，本文就近年来该病的病因、诊断及治疗方面的研究作一综述。
【关键词】川崎病；感染因素；免疫学因素；遗传学因素
中图分类号R593 文献标识码 A 文章编号1674-6805（2015）18-0155-03
doi：10.14033/https://www.doczj.com/doc/fe12853181.html,ki.cfmr.2015.18.088
川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种好发于5岁以下儿童的、以全身血管炎为主要病理改变的急性发热、出疹性疾病，其主要临床特征为发热、不同程度口腔黏膜改变、皮疹、眼结膜充血、手足指端改变等，可累及小血管、中等肌性动脉及全身各个脏器。急性冠脉综合症是KD的主要并发症，研究显示在未经及时诊治的KD患儿中，约15%～30%会发生冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成[1]。流行病学显示KD发病率呈逐年增高的趋势，并取代风湿热而成为小儿后
天获得性心脏病的主要危险因素[2]。虽然经过多年的深入研究，但有关KD的确切病因至今未明，在一些诊断和治疗方法上也存在一定争议。为提高临床医师对KD的认识及早期诊治能力，本文就近年来该病的病因、诊断及治疗方面的研究作一综述如下。
1 病因学研究
1.1 感染因素
从发病特征、年龄段、时间、区域分布来看，KD呈自限性和低复发率、好发于5岁以下儿童和婴幼儿、季节性暴发及区域流行性等特点。因此，人们推测该病病原可能是自然界普遍存在的某一种或多种微生物。国外学者Benseler等[3]回顾性研究发现33%典型KD患儿存在感染，感染病原体为病毒或细菌；Suenage等[4]对照研究后发现KD患者大便中链球菌致热外毒素（SPE）和中毒休克综合征毒素-1（TSST-1）检出率为70%，显著高于对照组，提示KD发病可能与链球菌和金黄色葡萄球菌感染密切相关。国内学者对此也进行的大量研究，汪霞等[5]对105例KD患者住院资料进行回顾性分析后发现，经免疫荧光法检测外周血清巨细胞病毒（CMV）特异性IgM、IgG后显示患儿有65.9%的CMV 感染率，且证实CMV感染与冠状动脉损害（CAL）密切相关。不完全性KD常因其临床表现不典型而导致漏诊或延迟诊断，从而错过最佳治疗时机而影响预后。郑岩[6]采用巢式
PCR法检测后发现不完全KD患儿中微小病毒B19（HPVB19）阳性检出率为47.5（29/61），显著高于典型KD 患儿检出率的27.4%（46/166），且两组心脏彩超冠脉内径值存在明显差异，提示HPVB19与不完全KD有关，且该病毒感染后导致的冠脉病变更为严重。
从Meta系统评价结果来看，与KD发病相关的可能病原包括：金黄色葡萄球菌和A组链球菌（OR值=4.26，95%CI 为2.54～7.16，P<0.05），HPVB19（OR值=6.58，95%CI为2.37～18.25，P<0.05），支原体和衣原体（OR=3.41，95%CI 为1.99～5.84，P<0.05），但仍需更多的大样本、随机对照研究来加以证实[7]。
1.2 免疫学因素
KD细菌超抗原致病学说首先是由Matsubara等[8]学者提出，认为超抗原是一组有别于普通抗原、具有强大的T淋巴细胞激活能力的病毒或细菌产物，在与淋巴细胞和抗原提呈细胞（MHC）结合后使靶细胞产生非特异性、不对称的免疫反应，并提出了超抗原作用是KD发病过程的一个共同属性。KD在临床表现上有与中毒性休克、猩红热、麻疹等由明确细菌或病毒引起的疾病存在共同之处，但KD具有这些疾病所没有的免疫系统异常激活现象，推测这种现象可能是由超抗原介导机制所导致，目前研究较多的是葡萄球菌肠毒素类（SE）中的TSST、SPE、表皮剥脱性毒素（ET）等。
李晓辉等[9]采用双抗体酶联免疫吸附法（ELISA）检测KD 患儿金黄色葡萄球菌和A组链球菌相关超抗原水平，并与感染性疾病患儿、正常儿童相比较后发现，KD患儿SPA、TSST-1水平明显高于其余两组，认为SPA、TSST-1所接到的超抗原反应可能与KD发病存在相关性。
有学者提出KD急性反应期是由普通抗原多诱导的免疫反应，其感染的最可能途径是感染源通过呼吸道或消化道黏膜而进入体内。超抗原能同时刺激CD8+和CD4+淋巴细胞增殖，但在川崎病急性期冠脉瘤管壁上的CD8+水平明显高于CD4+，提示川崎病也可能是由普通抗原所引起。研究显示，相比于急性期肺炎和急性期过敏性紫癜患儿，在急性期KD 患儿外周血中CD15+淋巴细胞水平异常升高，差异有显著性，而且急性期KD患儿合并CAL者外周血中CD15+淋巴细胞表达率要明显高于无CAL者，经积极治疗后，恢复期KD患儿外周血中CD15+淋巴细胞表达则显著下降，与正常儿童无明显差异，提示CD15抗原可能与KD发病有关，并与KD病情进展或好转存在一定关联[10]。
1.3 遗传学因素
从流行病学研究来看，KD的发病在人种、区域等仍具有差异，亚洲人尤其是日本、韩国人发病率较高，白种人较低，而KD患儿同胞兄妹发病率明显高于普通儿童，双亲中有KD史的儿童患病率和复发率较普通儿童明显增高，这些
资料均表明KD具有家族聚集倾向及遗传易感性。日本理化研究所在分析了近900例KD患者与正常人CASP3基因后发现，如该处存在单核苷酸多态性则KD发病风险提高1.4倍，认为基因CASP3只要发生微小差异则会导致KD发病风险大幅增高。国内钟芳芳等[11]采用SSP-PCR法分析了130例重庆地区汉族KH患儿信号传导和转录激活因子-3（STAT3）基因内含子11（rs2293152C/G和rs957970C/T）的单核苷酸多态性（SNP），并与健康儿童相比较，结果KD组患儿
rs2293152C/G位点CC基因型频率显著增高（23.8% vs 10.2%），rs2293152C等位基因分布频率也显著升高（45.4% vs 34.0%），但两组rs957970C/T位点基因型及等位基因分布频率无显著性差异，提示该地区汉族儿童中STAT3基因内含子11中rs2293152C/G位点多态性可能与川崎病易感性有关，进一步分析显示携带rs2293152C等位基因者更容易罹患HD。宿主遗传背景对KD的易感性影响的研究越来越受到人们重视，而大量研究也显示免疫应答相关基因与KD发病密切相关，基因遗传因素在KD的发病中扮演着极为重要角色。近年来越来越多关于基因多态性与KD患者冠脉病变易感性的研究被临床报道，而且结论倾向于基因多态性与KD患儿冠脉损伤的发生具有关联性[12]。 2 诊断
KD是一种累及多系统损害的疾病，其临床表现及实验室检测指标缺乏特异性，因此容易造成漏诊误诊，目前对于
KD的临床诊断主要是在排除其他疾病可能的基础上根据临床表现而作出。在最新的典型KD的诊断诊断标准中，认为具有以下6个临床标准中的5个即可诊断为KD：（1）持续5 d以上的不明原因发热，抗生素治疗无效；（2）双眼球结膜充血，无脓性分泌物渗出；（3）口唇皲裂、潮红，口腔黏膜弥散性充血，杨梅舌；（4）急性期手足硬肿，掌跖红斑，恢复期指趾端有膜状脱屑或肛周脱屑；（5）多形性充血性红斑、皮疹；（6）非化脓性颈部淋巴结肿大，直径可达1.5 cm甚至更大。但最近越来越多的学者认可对于持续5 d以上的不明原因发热、伴有其他3项主要临床表现，加上二维超声心动图或冠脉造影提示存在冠脉病变者也能确诊为KD[13]。虽然也有学者认为即使发热时间不足5 d也可诊断为KD，但美国心脏病学会仍然将持续发热5 d或以上作为KD诊断的必备条件。
不完全KD是指不完全符合KD诊断标准，仅见6项中的3或4项，但在病程发展中出现超声心动图或血管造影明确管状动脉瘤者，通常不完全KD患儿多为病情较重者。近年来有关不完全KD的临床报道越来越多，且其冠脉病变发生率与典型KD无明显差异，给临床诊断增加了困难。不完全KD主要发生于6个月以下婴幼儿时期，其症状较为隐匿，因此对于该病的确诊及治疗时间均较典型病例稍晚，多数不完全KD患儿在发病初期被诊断为疑似其他疾病，在出现指
趾端有膜状脱屑或心脏超声明确有冠脉病变后得以确诊。目前多数学者将CAL作为不完全KD的诊断必备条件，虽然能有效缩小临床诊断范围，但也增加部分不完全KD的漏诊几率[14]。
除了典型临床表现外，一些实验室辅助指标也有助于KD患儿的诊断及预后评价，包括急性期血小板明显增加、白细胞计数明显增多、血沉（ESP）明显加快、CRP水平明显增高以及不明原因贫血、低清蛋白血症等，虽然这些并非KD的特异性指标，但在排除疑似及确诊方面仍有一定临床价值。此外，除了普遍认同的超声心动图作为KD冠脉病变的诊断标准外，最近的研究发现心电图变化对冠脉病变预测的敏感性和特异性分别为82.4%和72.4%，血小板参数为76.5%和62.1%，而两者联合预测特异性高达93.1%，提示KD早期出现心电图或血小板异常时需高度警惕冠脉病变的发生，当两者同时异常时则具有更高的特异性[15]。
3 治疗
3.1 阿司匹林
至今为止阿司匹林仍然是治疗KD的主要支柱药物之一，其主要作用是通过抑制血小板聚集和血栓形成、减轻炎症反应，来缓解急性期KD患儿高凝状态及预防或减轻冠脉病变的发生，但单独使用阿司匹林不能起到降低冠脉病变发病率，需联合应用免疫球蛋白。目前对于阿司匹林治疗KD
的使用剂量、方法和时机上仍存在争议。众所周知，小剂量阿司匹林的临床作用主要表现为抗血小板聚集，大剂量则主要为抗炎作用，鉴于大剂量容易引起胃肠道副作用，国内和日本等其他亚洲国家通常采用中等剂量即30～50 mg/（kg?d）治疗，2～3次/d，但美国仍以大剂量即80～100 mg/（kg?d），4次/d进行治疗[16]。在阿司匹林治疗KD患儿的减量时机和疗程方面，AHA认为在大剂量使用2周后减至3～5 mg/（kg?d），但此法在国内可能并不适合，因为按此疗法KD患儿容易出现阿司匹林不耐受情况，国内的治疗推荐建议是在退热72 h后先减量至10～30 mg/（kg?d），连用14 d后在根据实验室检查结果减至3～5 mg/（kg?d）的剂量。目前较为认可的阿司匹林服用疗程为6～8周，但对于合并CAL者则需持续用药至CAL证据消失方可停药，最近有学者提出采用小剂量氯吡格雷代替阿司匹林治疗KD合并CAL者，其理由是阿司匹林容易使部分患流感或水痘患儿发生瑞氏综合
征[17]。
3.2 静脉用丙种球蛋白（IVIG）
大剂量（2 g/kg）使用IVIG是急性期KD的有效治疗方案，能有效降低CAL发病率及缩短临床症状持续时间，并加速急性期炎症因子水平的恢复[18]。其治疗KD的作用机制仍未完全阐明，可能与IVIG封闭了血运单核细胞、血管内皮细胞等而阻断受体间免疫作用有关，也可能是直接抑制
或减少作用于内皮细胞的抗体[19]。在初次使用IVIG的时机上目前仍有争议，应用时间过早（发热5 d内）容易引起IVIG 抵抗，过晚（10 d后）则可能无法预防CAL的发生，目前较为公认的推荐IVIG最佳治疗时机为发病早期（即10 d内），但对于不能早期及时确诊的病例在发病后10 d仍可使用[20]。虽然越来越多的学者认为对于初次IVIG治疗无效的患儿仍可进行再次IVIG治疗，但2次治疗仍无效的患儿比例仍很大，因此如何寻找更有效的治疗方法是迫切需要解决的问题。
3.3 糖皮质激素
虽然仍有学者持糖皮质激素不适用于急性期KD治疗的观点，但越来越多的临床证据表明糖皮质激素能迅速减轻KD患儿急性期炎症反应，且对血栓形成及管状动脉瘤的发生率无影响，近年来采用甲基波尼松龙冲击（IVMP）治疗2次IVIG仍无效的KD患儿的方案正逐渐获得认可[21]。但由于糖皮质激素存在促血小板聚集倾向以及破坏成纤维细胞、影响冠脉病变修复的作用，其安全性仍是人们关注的问题。郑雪辉等[22]采用糖皮质激素和IVIG分别联合阿司匹林治
疗KD住院患儿各22例后，发现两种药物联合治疗方法在患儿退热时间、炎症指标恢复时间以及冠状动脉病变发生率方面比较差异均无显著性，提示糖皮质激素联合阿司匹林治疗KD具有较高的安全性，且经济、有效。有学者提出对初次
IVIG治疗无效的KD患者应尽早使用糖皮质激素治疗，但有效的患者需谨慎使用，首剂甲波尼龙静滴推荐30 mg/kg，1次/d，退热后减量为2 mg/kg，连用两周后停药。
3.4 其他药物
近年来随着现代生物医药学的发展与进步，各种新的生物制剂逐渐用于KD的治疗，并获得一定疗效。依那西普、英夫利昔单抗等抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物对IVIG 耐药的KD患儿具有明确的疗效，并可作为IVIG失效的主要KD治疗药物之一，在回顾性研究中发现英夫利昔单抗用于IVIG不敏感型KD患儿的治疗时，其发热持续时间及住院时间均明显短于加大剂量IVIG组，但关于其改善KD患儿冠脉损害及并发症方面仍需进一步深入研究[23]。白介素-1（IL-1）受体拮抗剂是另一种目前临床应用的治疗IVIG不敏感KD患儿的生物制剂，研究已证实重组人IL-1受体拮抗剂-阿那白滞素对此类型KD患儿有效，但关于其具体使用剂量仍需更深入研究。此外，对于血小板计数较高的KD患儿，可在标准治疗方案（阿司匹林+IVIG）基础上加用氯吡格雷、他汀类药物、维生素E、双嘧达莫等进行治疗，而联合华法林或肝素进行抗凝治疗则有助于降低KD发病后患儿心肌梗死的风险[24]。 4 展望
综上所述，KD是一种可累及多系统、多脏器的血管炎症性疾病，如得不到及时治疗则可能引起心血管并发症，当
出现冠状动脉扩张或冠状动脉瘤时，患儿致残率和病死率明显增高。虽然经过多年来的不断努力，人们关于KD病因、诊断及治疗方面的研究取得一定成就，但其确切的病因仍未能完全阐明，而由于改变缺乏特异性临床表现及实验性指标，因此在早期诊断上仍存在一定困难，特别是不完全KD 的诊断仍面临较大挑战。相信随着生物医学及免疫医学的不断进步，关于KD具体病因将最终被揭开，其早期诊断、有效防治等方面问题也将逐步解决。
参考文献
[1] Senzaki H.Long-term outcome of Kawasaki
disease[J].Circulation，2008，118（25）：2763-2772.
[2]闫小红，刘淑霞，刘云，等.川崎病流行病学特征及冠状动脉损害的相关因素分析[J].临床儿科杂志，2010，28（7）：636-639.
[3] Benseler S M，McCrindle B W，Silverman E D，et al.Infections and Kawasaki disease：implications for coronary artery outcome[J].Pediatrics，2005，116（6）：760-766.
[4] Suenage T，Suzuki H，Shibuta S，et al.Detection of multiple superantigen genes in stools of patients with kawaski disease[J].J Pediatr，2009，155（2）：266-270.
[5]汪霞，杨坤，张丙宏，等.川崎病冠状动脉损伤与巨细胞病毒感染因素[J].医学求新杂志，2010，20（1）：16-19.
[6]郑岩.61例不完全性川崎病与微小病毒B19感染[J].中国实验诊断学，2012，16（3）：439-441.
[7]李瑞燕，李晓辉，吴泰相.川崎病与病原微生物关系的meta分析[J].临床儿科杂志，2013，31（1）：69-72.
[8] Matsubara K，Fukaya T.The role of superantigens of group A streptococcus and staphylococcus aureus in Kawasaki disease[J].Curr Opin Infect Dis，2007，20（3）：298-303.
[9]李晓辉，李瑞燕，徐酉华，等.川崎病患儿血清金黄色葡萄球菌相关超抗原研究[J].中国实用儿科杂志，2011，26（6）：459-461.
[10]张晗，谢利剑，黄敏，等.川崎病患儿外周血CD15抗原表达相关研究[J].临床儿科杂志，2013，31（5）：433-436.
[11]钟芳芳，蒋利萍，沈文婷，等.STAT3基因多态性与重庆地区汉族儿童川崎病易感性的关系[J].第三军医大学学报，2013，35（5）：456-459.
[12]史翠平，张宏艳.THFBR2基因多态性与川崎病和冠状动脉损伤相关性的研究[J].中国当代儿科杂志，2013，15（9）：767-770.
[13]陈梦宇.超声心动图诊断川崎病冠状动脉改变的临床价值[J].上海医药，2014，35（20）：22-23.
[14]陈蔚，易岂建.川崎病的诊断与治疗进展[J].儿科药学杂志，2014，20（1）：48-50.
[15]林海，王子敬.川崎病早期心电图、血小板参数检测对冠状动脉病变的预测价值[J].海峡预防医学杂志，2010，16（3）：75-76.
[16]韩冬，杨作成.川崎病治疗的研究进展[J].医学综述，2011，17（9）：1367-1369.
[17] Rowett D，Srocks N，Jackowski L.Reducing the risk of adverse thrombotic events：the role of asprin and
clopidogrel[J].Australian Family Physician，2008，37（9）：721-726.
[18]黎世坤.不同剂量丙种球蛋白方案治疗小儿川崎病的临床效果分析[J].现代诊断与治疗，2013，24（10）：2314.
[19] Muta H，Ishii M，Yashiro M，et https://www.doczj.com/doc/fe12853181.html,te intravenous immunoglobulin treatment in patients with Kawasaki
disease[J].Pediatrics，2012，129（2）：291-297.
[20]张敏，胡秀芬，程佩萱，等.丙种球蛋白无反应性川崎病继续治疗Meta分析[J].中国医院药学杂志，2011，31（18）：1539-1543.
[21] Portman M A，Olson A，Soriano B，et al.Etanerept as adjunctive treatment for acute Kawasaki disease：study design and rationale[J].Am Heart，2011，161（3）：494-499.
[22]郑雪辉，陈明星.糖皮质激素和丙种球蛋白治疗川崎病对照分析[J].温州医学院学报，2011，41（2）：179-180.
[23] Son M B，Gauvreau K，Burns J C，et al.Infliximab for intravenous immunoglobulin resistance in Kawasaki disease：a retrospectivestudy[J].J Pediatr，2011，158（4）：644-649.
[24]张庆，李晓静，史宏，等.阿司匹林联合不同的抗凝剂对川崎病炎性细胞因子的影响[J].血栓与止血学，2011，17（3）：115-117.
（收稿日期：2015-02-22）（编辑：黄新珍）
1、川崎病的治疗中，关于对初始治疗无反应患儿的治疗，以下错误的是（）。 A、再次应用IVIG治疗 B、采用血浆置换治疗 C、肾上腺皮质激素治疗 D、用IVIG冲击治疗并联合使用糖皮质激素 E、使用抗TNF-α 单克隆抗体药物 2、川崎病休克综合征治疗的关键是（）。 A、早期的抗炎及维持血流动力学稳定 B、维持血流动力学稳定 C、IVIG冲击治疗 D、IVIG冲击治疗并联合使用糖皮质激素 E、抗炎、抗休克治疗 3、川崎病急性期初始治疗静脉注射人免疫球蛋白的剂量是（）。 A、提倡从小剂量开始 B、提倡从标准剂量开始 C、剂量因人而异 D、提倡应用大剂量 E、剂量根据病情不断变化
4、川崎病静脉注射人免疫球蛋白治疗，可起病最初10d内开始，如有可能（）内开始。 A、7d B、5d C、3d D、2d E、1d 5、关于川崎病冠状动脉血栓的预防治疗，错误的是（）。 A、可使用氯吡格雷 B、可使用双嘧达莫 C、不可抗凝治疗 D、可抗血小板凝聚治疗 E、可溶栓治疗 1、关于川崎病休克综合征的描述，错误的是（）。 A、男性多见 B、多发生在川崎病急性期早期 C、是川崎病的一种严重表现形式 D、发病年龄大，常见于不典型川崎病患儿 E、除休克的表现外，还可累及各个器官系统
2、川崎病好发于（）以下婴幼儿 A、2岁 B、3岁 C、4岁 D、5岁 E、6岁 3、川崎病的主要临床表现不包括（）。 A、发热 B、腹泻 C、皮疹 D、黏膜弥漫性充血 E、眼结膜充血 4、下述症状不支持川崎病诊断的是（）。 A、口腔溃疡 B、腔黏膜弥漫性充血 C、杨梅舌 D、口唇红肿皲裂
E、颈部淋巴结肿大 5、关于不完全川崎病，下述说法错误的是（）。 A、持续发热5天以上 B、其他川崎病的临床表现不足4项 C、二维超声心动图或CA造影发现冠状动脉病变 D、排除其他疾病,且临床始终怀疑川崎病 E、无冠状动脉病变依据 1、川崎病的治疗中，能够特异性抑制TNF-αmRNA转录的药物是（）。 A、人免疫球蛋白 B、阿司匹林 C、己酮可可碱 D、乌司他丁 E、肾上腺皮质激素 2、川崎病的治疗中，能够减轻冠状动脉异常的药物是（）。 A、阿司匹林 B、人免疫球蛋白 C、抗生素 D、甲泼尼龙
川崎病易感基因的研究进展 目前川崎病的病因及发病机制尚不清楚，但近年来，大量流行病学资料显示发现KD的发病具有一定的遗传背景。现就与川崎病相关的FCGR2A基因多态性、CD40及配体CD40L基因多态性、FAM-BLK基因多态性、ITPKC基因多态性、CASP3基因多态性和HLA基因多态性的研究进展作一综述。 标签：川崎病；基因；病因 Geneticpolymorphisms in Kawasaki disease ZHENG Rui-li，HE Kun，DONG Xiang-yu （Second Hospital Affiliated to Lanzhou University，Gansu Lanzhou 730030，China） 川崎病，又称为皮肤黏膜淋巴结综合征（Kawasaki disease，KD），是一种急性全身型血管炎，影响小型和中型动脉，尤其是冠状动脉损伤害（Coronary artery lesion，CAL），包括巨大的动脉瘤、冠状动脉狭窄及阻塞、急性血栓形成，甚至心肌梗死。病原学尚不明确，但根据KD的流行病学研究发现，该疾病发病率上具有明显的种族和家族的差异性，因此，KD发病机制可能是由基因决定的过度免疫反应。 1 FCGR2A基因多态性 FCGR2A基因位于人类染色体1q23，由7个外显子组成，编码FCγRIIA蛋白（CD32A）。FCGR2A基因多态性位于跨膜结构域131位点（rs1801274），存在共显性等位基因A/G，分别编码组氨酸（H）和精氨酸（R）。相关研究表明FCGR2A基因的AA基因型的细胞对C反应蛋白（CRP）较强的亲和力，CRP 受体与FCγII结合后，使细胞内的免疫受体酪氨酸活化基序域被激活，导致一系列（趋化因子、Th1细胞因子、基质金属蛋白酶）细胞因子活化及活性氧的产生，最终通过携带FCGR2A基因的细胞间接影响冠状动脉病变，促进动脉粥样硬化。这些发现均证明了FCGR2A基因在KD的自身免疫性炎症及动脉粥样化形成过程中起一定作用。Khor等[1]进行全基因组关联研究，确定FCGR2A作为一种新的基因与川崎疾病的易感性相关。研究者通过meta分析，进一步表明FCGR2A 基因变异可能在KD男性的发病起到至关重要作用[2]。Duan等[3]采用病例对照研究方法，进一步证实FCGR2A基因功能多态性（rs1801274）明显与中国汉族KD的风险增加相关，且与CAL发生 有关。 一些学者提出可用TNF-α阻滞剂即英夫利昔单抗治疗KD，其机制是肿瘤坏死因子受体阻滞剂的Fc部分与FCγRII相结合，可能影响细胞吞噬、脱颗粒、抗
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(7), 852-859 Published Online July 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/fe12853181.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/fe12853181.html,/10.12677/acm.2019.97131 Progress in Clinical Diagnosis of International Kawasaki Disease Juhong Lv1,2, Hongru Ma1,2, Feng Deng3,4* 1Department of Pediatrics, Baoji Central Hospital, Shaanxi Province, Baoji Shaanxi 2Baoji Central Hospital Affiliated to Xi’an Jiaotong University, Baoji Shaanxi 3Baoji City Center for Disease Control and Prevention, Shaanxi Province, Baoji Shaanxi 4Baoji Preventive Medicine Research Institute of Xi’an Jiaotong University, Baoji Shaanxi Received: Jun. 28th, 2019; accepted: Jul. 12th, 2019; published: Jul. 19th, 2019 Abstract Kawasaki disease is a systemic vasculitic disease mainly occurring in children aged 5 years and younger. It has become a major cause of heart disease in acquired children in developed countries. Since the world’s first Kawasaki disease research report, it has been half a century since the re-search on clinical diagnosis of Kawasaki disease has been different. The incidence of Kawasaki disease in China is generally increasing year by year, and it is very important to improve the clini-cal diagnosis level of Kawasaki disease. This article reviews the clinical diagnostic criteria of Ka-wasaki disease at home and abroad, and aims to provide a reference for improving the clinical di-agnosis of Kawasaki disease in China. Keywords Kawasaki Disease, Clinical Diagnosis, International 国内外川崎病临床诊断研究进展 吕菊红1,2，马红茹1,2，邓峰3,4* 1陕西省宝鸡市中心医院儿科，陕西宝鸡 2西安交通大学附属宝鸡市中心医院，陕西宝鸡 3陕西省宝鸡市疾病预防控制中心，陕西宝鸡 4西安交通大学宝鸡预防医学研究院，陕西宝鸡 收稿日期：2019年6月28日；录用日期：2019年7月12日；发布日期：2019年7月19日 *通讯作者。
川崎病研究新进展 川崎病（Kawasaki Disease,KD）是一种全身性的血管性炎性疾病，自1967年川崎富作医生报告以来，世界各地均有报道。经过近30年来的研究，其流行病学、预防、诊断、治疗方面均有许多新的进展，现综述如下。 1. 病因及流行病学研究进展 日本从1970年开始进行两年一次的全国流行病学调查，已进行了14次，报道患者总数为140873人，分别于1979年、1982年、1986年有过3次大流行[1,15]。1991～1992年第12次全国性的流行病学调查共检出病人11221例，发病季节以冬夏为主，发病高峰年龄为6个月～11个月，病死率0.08%。中国于1983～1992年对全国100所综合医院儿科和儿童医院调查，发现病例3991例，发病季节以春夏为主，发病高峰年龄4岁内占80%，病死率0.25%。香港于1989年～1994年共检出90例，发病率为25.4/10万，以秋季多见。台湾报道以5岁以下儿童多见，发病率为20/10万，儿童冠状动脉受累者达23%，病死率0.2%～0.4%。韩国报道发病高峰年龄为2岁内小儿，发病季节为5月～8月，冠状动脉受损者占25%，其中冠状动脉瘤占5%，马列来西亚、新加坡报道发病年龄分别为8个月～8岁，3个月～10岁为多见，冠状动脉受损率为28%～32%。美国对8014例川崎病患儿调查研究后证实发病率为9.2/10万儿童，其中白人占67.5%,黑人占21.9%，亚裔占9.1%,其他人种占1.5%，冠状动脉受累者达8.3%～12.9%。加拿大对233例患儿研究证实发病率为14.2/10万儿童，发病年龄以4岁以下为主，占62%，发病季节以冬春为主，冠状动脉受损者达22%，其中冠状动脉瘤占9%。南美洲智利、阿根延、巴西的流行病学调查均证实曾有川崎病流行，其中智利的发病率为2.9/10万儿童，5岁患儿占92%，冬季发病较多，病死率达1.65，冠状动脉受损者达40.5%。阿根延对238例病人研究证实63%为男性患儿，平均年龄2.5岁，以春冬季节发病为主，24%有冠状动脉受损。巴西报道发病年龄多为10个月～6岁，男女比例为4:1。英国、瑞典报道最高发病年龄1岁以内，平均发病年龄2.2岁～3.2岁，以春夏发病最多，冠状动脉损害达33%～35%，病死率1%。西班牙、瑞士、意大利、葡萄牙均有病例报道，发病年龄4个月～15岁之间，冠状动脉受损率26%～33%，四季均有病例发生，但西班牙报道以冬春季为主，占75%。芬兰于1981～1992年调查315例，平均发病年龄为2.5岁，2岁以下占44%，流行年（1981年～1982年）发病率为20.3/10万，非流行年发病率为3.1～7.2/10万人，冠状动脉损害占16%。澳大利亚和新西兰报道平均发病年龄为3.2岁，1岁以下者占24%～41%,发病率3.9～5.1/10万人，冠状动脉受损者占21%[1,15]。
川崎病的治疗经验及进展1
川崎病的治疗经验及进展 北京大学第一医院闫辉 首先，我们介绍一下川崎病的定义，川崎病 也叫皮肤黏膜淋巴结综合征。它的本质是一个全身中小动脉系统的血管炎，临床上表现为急性热性发疹性疾病，最严重的问题是这个病会累及冠状动脉，如果没有及时有效的治疗， 25% 的患 儿会形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可能发生狭窄或血栓形成，甚至导致心肌梗死，威胁生命。 目前川崎病的病因和发病机制还不清楚，最 初人们一直致力于寻找各种各样的感染原，比如说链球菌、 EB 病毒、耶尔森菌等， Yoshioka 等曾经对 KD 急性期患儿外周血进行序列分析，表明 TCRV β 2 和 TCRV β 6.5 选择性活化并 对溶血链球菌致热性外毒素 C 型(streptococcal pyrogenic. Extoxins C, SPE-C) 抗体阳性反应一致。有研究表明葡萄球菌外毒素类的中毒性休克毒素 -1(toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1) 和耶尔森菌外毒素假结核耶
尔森菌衍生分裂素 (Y.pstb-derived mitrogen, YPM)) 等对 KD 发病机制中具有超抗原性的病 原因子，诱导免疫细胞的高度活化和异常分泌细胞因子，导致血管内皮细胞损伤及血管炎。还有研究表明 KD 的发病与热休克蛋白（ heat shock protein,HSP ）有关。人类线粒体 P 1 蛋白与细菌 HSP 具有显著相关和同源性。尤其是HSP65 具有极强的免疫活性。推测 KD 的发病是由细菌来源的 HSP65 和自身线粒体 P 1 蛋白 引起免疫反应。这些可以解释为什么这个病在 6 月龄到 5 岁之间这个容易患感染性疾病的年龄 高发，可是，及时有效的广谱抗生素没有效果，为什么有些人会得几次，大部分人群在这些常见病原感染后不会患病，而且川崎病表现出显著的发病率的种族差异，这些只能说明感染是一个触发因素。第二个病因就是强烈的免疫反应，免疫细胞的激活和大量细胞因子尤其是炎性因子的 释放是川崎病发生发展和血管组织损害的关键，也正是我们这节课中提到的治疗所针对的目标 所在。 KD 急性期存在明显的免疫调节异常 , 免疫活化细胞激活是 KD 的基本免疫病理改变。KD 急性期单核巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴
Asian Case Reports in Emergency Medicine 亚洲急诊医学病例研究, 2014, 2, 17-21 Published Online November 2014 in Hans. https://www.doczj.com/doc/fe12853181.html,/journal/acrem https://www.doczj.com/doc/fe12853181.html,/10.12677/acrem.2014.24004 Research Progress of Kawasaki Disease Feng Su, Dongdong Kong, Haiyun Zhou, Yaqin Wang Xinjiang Deyuan Bioengineering Co., Ltd., Urumqi Email: sufeng0706@https://www.doczj.com/doc/fe12853181.html, Received: Sep. 9th, 2014; revised: Oct. 3rd, 2014; accepted: Oct. 15th, 2014 Copyright ? 2014 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.doczj.com/doc/fe12853181.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Kawasaki disease is an acute febrile rash disease of systemin vasculitis and has become one cause of acquired pediatric heart disease in child. It will result in coronary artery damage and even lead to myocardial infarction and sudden death. IVIG is recognized as an effective drug treatment of Kawasaki disease. This review covers for mechanism and IVIG treatment of Kawasaki disease. Keywords Kawasaki Disease, Pathogenesis, IVIG 川崎病的研究进展 苏峰，孔冬冬，周海云，王雅琴 新疆德源生物工程有限公司，乌鲁木齐 Email: sufeng0706@https://www.doczj.com/doc/fe12853181.html, 收稿日期：2014年9月9日；修回日期：2014年10月3日；录用日期：2014年10月15日 摘要 川崎病是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热性出疹疾病，也是儿童后天性心脏病的诱因之一，严重者导致冠状动脉损伤，甚至引起心肌梗死及猝死。IVIG是公认的治疗川崎病的有效药物，本文就川崎
川崎病的病因及治疗的研究进展 摘要】川崎病病因至今未明，多中心研究认为，可能与感染、免疫、遗传及物 理等因素有关，治疗方案国内外均主张ASA与IVIG联合使用，掌握治疗时机及剂量是成功的关键。激素治疗效果仍在探讨之中。 【关键词】川崎病病因治疗 【中图分类号】R55 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）31-0277-02 川崎病( Kawasaki disease, KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，早在1967 年由日 本川崎富首次报道, 是一种急性、自限性的全身血管炎, 该病多见于婴幼儿,主要危 险是心脏并发症。在美国川崎病已经超越风湿热成为儿童期获得性心脏病的最常 见原因[1]，亚洲最常受影响。自第1 例川崎氏病报告以来,日本共诊断143 ,000 余例川崎氏病。现就近年来有关发病机制及治疗等问题的研究进展作一综述。 1、发病因素 1.1 炎症学说 KD的病因至今不清，但是KD的临床和流行病学特征支持一种 传染模式，其中一种假设是传染因子从血液的侵入口进入，从而影响体内的大部 分器官和组织，引起这些感染位点的免疫应激反应。有学者提出其病因为基因易 感性患儿在感染因素的作用下致病。感染因子可能为溶血性链球菌、产生中毒性 休克综合征毒素( TSST - 1) 的金葡菌菌株;产生热外毒素(SPE) 的链球菌菌株,EB 病毒、腺病毒、疱疹病毒、肠道病毒、立克次氏体、亲淋巴细胞的反转录病毒等[2] 。 1.2 遗传易感性（尽管）世界各国均有KD病患者的报道，该病在日本和东 亚地区国家最为常见。日本5岁以下儿童发病率为220/100000，韩国为 100/100000，约为西方国家的10-20倍。Holman setal报道[4]，1996年至2006年间，美国夏威夷地区中的日本居民的KD年病发病率为210.5，与日本本土发病率 几乎一致；而夏威夷本土白种儿童发病率为13.7，与美国大陆地区发病率相似（12.0心血管、呼吸系统、泌尿系统、胃肠系统、皮肤、神经系统和淋巴网状组 织系统都可受到损害[3]。 1.3 免疫学说 普遍学者认为免疫反应参与了KD的发病过程，是病原微生物刺激机体产生 了免疫应答[7]，使急性期患者体内的细胞因子增加，导致炎症反应，但引起这种 免疫反应的是普通抗原还是超抗原，目前仍在研究之中。 1.4 超抗原致病学说 研究发现某些细菌和病毒产物具有强大的刺激T/B细胞活化的能力，这些产 物称超抗原（SAg），在KD发病机制中超抗原制病学说已经研究10余年，已被 越来越多的学者认可，研究认为，Kd的炎症反应不是单因素引起的，而是由遗传易感性的个体感染病原体引起Kd的临床症状。 1.5 非感染性因素 也有研究发现一些非感染因素如物理、化学及周围环境的改变也可以引起Kd，并提出了免疫反应学说，认为环境的改变使遗传易感儿童对变异的正常菌群 产生超免疫反应[10]而引起Kd。 2、治疗 KD是累积全身非特异性血管炎症，目前病因及发病机理尚不清楚，学者认为可能于感染及免疫有关。可侵害冠状动脉，造成冠状动脉扩张，甚至形成冠状动 脉瘤，危及生命。目前KD无特效疗法，丙种球蛋白（IVIG）和阿司匹林是治疗
川崎病专题讨论会纪要 《中华儿科杂志》编辑委员会 中华医学会儿科学分会心血管学组 中华医学会儿科学分会免疫学组 川崎病(Kawasaki diseases，KD)是一种主要发生在5岁以下婴幼儿的急性发热出疹性疾病，属急性自限性血管炎综合征，其发病率有逐年增高趋势，在发达国家或地区，KD所致的冠状动脉病变(coronary artery lesions，CAL)已取代风湿热成为小儿最常见的后天性心脏病，并且可能成为成年后缺血性心脏病的危险因素之一。 KD病因及免疫发病机制仍未完全清楚，大量流行病学及临床观察提示KD可能是感染因素所致的急性免疫调节紊乱，遗传因素亦与KD发病相关。已报道多种细菌、病毒、支原体及其代谢产物(如链球菌和葡萄球菌超抗原)等与KD发病有关，但目前仍未检测到致KD的单一病原微生物。感染导致免疫活性细胞(如T细胞、单核/巨噬细胞)异常活化，所产生的细胞因子可能参与血管内皮损伤及干扰自身免疫耐受。急性自限性血管炎症反应易导致冠状动脉病变，KD治疗的重点是尽快阻止促炎症细胞因子的产生和清除，降低炎症反应，预防和减轻冠状动脉病变。 《中华儿科杂志》编委会分别于2006年12月5日和2007年3月28日组织了川崎病专题讨论会，川崎病超声心动图诊断专题讨论会，儿科心血管和免疫的专家就KD的临床热点问题如不完全型(不典型)KD的诊断、IVIG无反应型(不敏感)KD处理等问题进行了十分热烈的讨论，现归纳如下。 一、KD诊断标准 因缺乏特异诊断方法，KD的诊断主要靠临床表现，某些实验室检查可以协助临床诊断。KD可分为典型和不典型两类。 1．典型KD：2002年日本川崎病研究组提出典型KD诊断标准，经第七届国际川崎病大会讨论通过后发表于Pediatrics International(2005)。美国心脏病协会(AHA)亦提出典型KD诊断标准并发表于Pediatrics(2004)和Circulation(2004)上。与会代表认为日本与美国的典型KD诊断标准大致相同，但有一些微小差异： 日本标准将发热与其他5项主要临床表现整合在一起，而美国标准则将发热单列为必备诊断条件；日本标准认为具备6项主要临床表现中4项，超声心动图发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者亦可诊断典型KD，而美国标准则认为如果具备除发热以外的4项主要临床表现，发热4d时亦可明确典型KD诊断。 与会专家认为不具发热表现的KD患儿比例极低，北京KD流行病学调查结果仅有0.3％患儿无发热，因此提出我国典型KD诊断建议： 发热5 d或以上(部分病例受治疗干扰发热可不足5d)，具有以下5项中的4项者：双侧球结膜充血、口唇及口腔黏膜发红、肢端改变(急性期表现为肿胀，恢复期表现为脱屑)、皮疹和非化脓性颈淋巴结肿大即可确诊为KD。如具备除发热以外3项表现并证实有冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者，亦可诊断典型KD。须强调任何KD诊断标准并非特异，一定要除外引起各项临床表现的其他疾病。还应注意，各项临床表现并非同时出现，应动态观察，以助诊断。
川崎病诊断与治疗进展 摘要：川崎病（KD），亦即皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性发热红疹疾病，常见于学龄前儿童，尤其多见于一至两周岁的婴儿。婴幼儿的全身中小血管出现 炎症，容易引起冠状动脉的扩张以及动脉瘤。病发严重时，甚至会引起缺血性心 脏病，导致婴幼儿猝死。目前，不典型川崎病和不完全型川崎病缺乏特征性诊断 指标和明显的临床病症，因此难以在早期发现川崎病，尽早进行对症治疗仍有难度。川崎病临床诊断和治疗亟需完善。近几年来，临床上对川崎病患者进行丙种 球蛋白（IVIG）以及多种激素治疗实验，目前取得了不错的效果，但是尚未进行 广泛性推广。本文是对川崎病诊断和最新的治疗进展进行简要综述。 关键词：川崎病；诊断；治疗；进展 前言 川崎病（KD），亦即皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性发热红疹疾病，常见于学龄前 儿童婴幼儿的全身中小血管出现炎症，容易引起冠状动脉的扩张以及冠状动脉瘤。病发严重时，甚至会引起缺血性心脏病，导致婴幼儿猝死。需要尽早确诊并对患儿进行治疗，如果治 疗时机得到延误，会增加川崎病患者其他并发症的可能性。由此可见，早期诊断对于治疗川 崎病来说非常重要。治疗手段上来看，目前丙种球蛋白（IVIG）和阿司匹林（ASA）是临床治 疗的常见药物，有着较好的治疗效果。但是，对于丙种球蛋白不敏感的患儿来说，仍然难以 治疗【1】。新的研究表明，使用丙种球蛋白联合肿瘤坏死因子以及糖皮质激素等进行治疗 也具有效用，可以抑制冠状动脉瘤的产生【2】。根据研究成果正在探究新的治疗方案，笔 者将详细介绍有关川崎病诊断和治疗的新进展。 一、川崎病的临床诊断 （一）完全型川崎病（CKD）的临床诊断 完全型川崎病的诊断来源于二十世纪七十年代，日本的川崎病研究委员会首次制定该病 的诊断标准，一直到第七次世界川崎病研讨会进行了五次修改。每一次修改都对川崎病的诊 断标准进行了改进，目前临床上通用的是第五版诊断标准。如患儿持续发热超过5天以上 （包括治疗后5天内退热）并出现：第一，婴幼儿的眼部球结膜充血（没有其他渗出物）； 第二，婴幼儿的嘴唇发红、舌部如草莓状、口腔黏膜弥漫性充血；第三，出现红斑、皮疹； 第四，婴幼儿的手脚出现干硬肿胀、手指或脚趾末端充血或甲床皮肤移行处膜状脱皮；第五，出现颈部淋巴结肿大（非化脓性），多数为单侧，淋巴结直径＞1.5 cm。以上五项中的任意 四项，则可诊断为川崎病。若只出现其中四种症状，则结合超声心动图或冠状动脉造影，发 现冠状动脉扩张或者冠状动脉瘤的，在排除其他病症的情况下，可以诊断为川崎病【3】。 （二）不完全川崎病（IKD）的临床诊断 制定出以上的诊断标准是为了减少误诊，但是也可能让还未具有完全诊断标准的病患漏诊，或者增加延误就诊的可能，增加了患冠状动脉并发症的风险【4】。不完全川崎病的临 床诊断是婴幼儿持续发热五天，加上2-3条前文提及的诊断标准。另外通过心脏彩超或冠状 动脉造影查验出冠状动脉瘤，或者通过超声心动图查验出冠状动脉异常，也是诊断出川崎病 的另一个根据。若冠状状动脉存在扩张、心血管壁的回声变大、管腔变化等或者出现左侧心 室收缩功能变弱等情况，也有可能是川崎病的前期病症。 （三）不典型川崎病（AKD）的临床诊断 不典型川崎病和不完全川崎病并非同一种概念，不典型川崎病除了包括主要诊断标准提 到的临床表现，还有上呼吸道受累、蛋白尿、肾炎、腹泻、休克、巨型淋巴结、脑膜炎、间 断性失聪或者失明等其他症状。急性炎症发生时，可能会并发心肌炎和心包炎，致使心包积液、心室功能障碍或者瓣膜反流，甚至会发生心包填塞，患者的发病率还不明确【5】。 川崎病的临床特殊病症里，还有非典型的临床特征，比如常见的淋巴结肿大可能会被医 师误诊为脓性淋巴结；尿液中出现白细胞或者伴有脊髓液可能会被误认为是无菌性脑膜炎、 尿路感染【6】。诊断不典型川崎病还非常困难，因为不典型的川崎病和不完全川崎病致使 冠状动脉并发症概率较高，所以不典型川崎病的早期确诊非常重要。
川崎病的治疗经验及进展 大学第一医院闫辉 首先，我们介绍一下川崎病的定义，川崎病也叫皮肤黏膜淋巴结综合征。它的本质是一个全身中小动脉系统的血管炎，临床上表现为急性热性发疹性疾病，最严重的问题是这个病会累及冠状动脉，如果没有及时有效的治疗， 25% 的患儿会形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可能发生狭窄或血栓形成，甚至导致心肌梗死，威胁生命。 目前川崎病的病因和发病机制还不清楚，最初人们一直致力于寻找各种各样的感染原，比如说链球菌、 EB 病毒、耶尔森菌等， Yoshioka 等曾经对 KD 急性期患儿外周血进行序列分析，表明 TCRV β 2 和 TCRV β 6.5 选择性活化并对溶血链球菌致热性外毒素 C 型(streptococcal pyrogenic. Extoxins C, SPE-C) 抗体阳性反应一致。有研究表明葡萄球菌外毒素类的中毒性休克毒素 -1(toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1) 和耶尔森菌外毒素假结核耶尔森菌衍生分裂素 (Y.pstb-derived mitrogen, YPM)) 等对 KD 发病机制中具有超抗原性的病原因子，诱导免疫细胞的高度活化和异常分泌细胞因子，导致血管皮细胞损伤及血管炎。还有研究表明 KD 的发病与热休克蛋白（ heat shock protein,HSP ）有关。人类线粒体 P 1 蛋白与细菌 HSP 具有显著相关和同源性。尤其是 HSP65 具有极强的免疫活性。推测 KD 的发病是由细菌来源的 HSP65 和自身线粒体 P 1 蛋白引起免疫反应。这些可以解释为什么这个病在 6 月龄到 5 岁之间这个容易患感染性疾病的年龄高发，可是，及时有效的广谱抗生素没有效果，为什么有些人会得几次，大部分人群在这些常见病原感染后不会患病，而且川崎病表现出显著的发病率的种族差异，这些只能说明感染是一个触发因素。第二个病因就是强烈的免疫反应，免疫细胞的激活和大量细胞因子尤其是炎性因子的释放是川崎病发生发展和血管组织损害的关键，也正是我们这节课中提到的治疗所针对的目标所在。 KD 急性期存在明显的免疫调节异常 , 免疫活化细胞激活是 KD 的基本免疫病理改变。KD 急性期单核巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、 NK 细胞、中性粒细胞等免疫活化细胞异常，分泌各种细胞因子、趋化性细胞因子和细胞生长因子。如白介素 -1 β（ IL-1 β）、
川崎病的治疗经验及进展 北京大学第一医院闫辉 首先，我们介绍一下川崎病的定义，川崎病也叫皮肤黏膜淋巴结综合征。它的本质是一个全身中小动脉系统的血管炎，临床上表现为急性热性发疹性疾病，最严重的问题是这个病会累及冠状动脉，如果没有及时有效的治疗， 25% 的患儿会形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可能发生狭窄或血栓形成，甚至导致心肌梗死，威胁生命。 目前川崎病的病因和发病机制还不清楚，最初人们一直致力于寻找各种各样的感染原，比如说链球菌、 EB 病毒、耶尔森菌等， Yoshioka 等曾经对 KD 急性期患儿外周血进行序列分析，表明 TCRV β 2 和 TCRV β 6.5 选择性活化并对溶血链球菌致热性外毒素 C 型(streptococcal pyrogenic. Extoxins C, SPE-C) 抗体阳性反应一致。有研究表明葡萄球菌外毒素类的中毒性休克毒素 -1(toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1) 和耶尔森菌外毒素假结核耶尔森菌衍生分裂素 (Y.pstb-derived mitrogen, YPM)) 等对 KD 发病机制中具有超抗原性的病原因子，诱导免疫细胞的高度活化和异常分泌细胞因子，导致血管内皮细胞损伤及血管炎。还有研究表明 KD 的发病与热休克蛋白（ heat shock protein,HSP ）有关。人类线粒体 P 1 蛋白与细菌 HSP 具有显著相关和同源性。尤其是 HSP65 具有极强的免疫活性。推测 KD 的发病是由细菌来源的 HSP65 和自身线粒体 P 1 蛋白引起免疫反应。这些可以解释为什么这个病在 6 月龄到 5 岁之间这个容易患感染性疾病的年龄高发，可是，及时有效的广谱抗生素没有效果，为什么有些人会得几次，大部分人群在这些常见病原感染后不会患病，而且川崎病表现出显著的发病率的种族差异，这些只能说明感染是一个触发因素。第二个病因就是强烈的免疫反应，免疫细胞的激活和大量细胞因子尤其是炎性因子的释放是川崎病发生发展和血管组织损害的关键，也正是我们这节课中提到的治疗所针对的目标所在。 KD 急性期存在明显的免疫调节异常 , 免疫活化细胞激活是 KD 的基本免疫病理改变。 KD 急性期单核巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、 NK 细胞、中性粒细胞等免疫活化细胞异常，分泌各种细胞因子、趋化性细胞因子和细胞生长因子。如白介素 -1 β
川崎病的诊断和治疗 川崎病（KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是 急性发热出疹性疾病，其基本病理改变为全身性血管炎，主要侵犯 、中血管，其中冠状动脉（冠脉）血管炎引起的冠脉瘤和狭窄最为严重,可导致缺血性心脏病、心肌梗死和猝死其病因尚不明了，早期资料显示，川崎病患儿血清中循环免疫复合物明显升高。目 趋向于全身免疫功能紊乱所导致的循环免疫复合物或超抗原清除减少，广泛沉积于血管壁，从而诱发全身性血管炎的发生和发展。有学者指出，当今川崎病已取代风湿热，成为小儿后天性心脏病的主要病因之一。 川崎病的诊断 由于早期静脉注射丙种球蛋白（IVIG）可防止川崎病的冠脉病变，与患儿的预后密切相关，因此本病的早期诊断是有效治疗的关键，应重视对患儿的早期诊断。由于本病的病因不明，诊断缺乏特异性指标，目前仍采用日本川崎病研究委员会1984年修订的诊断标准。典型川崎病的诊断标准为发热≥5天以上，加上下列5项中的4项：（1）球结膜充血；（2）杨梅舌、口腔黏膜充血、口唇皲裂；（3）多形性红斑、皮疹；（4）手足早期硬肿、后期膜状脱皮；（5）非化脓性淋巴结肿大。因该标准以临床表现为依据，以发热5天以上作为诊断的主要条件，约10%左右的患儿缺乏川崎病的典型症状。绝大多数＜6月的川崎病患儿观察不到淋巴结炎，而超声心动图发现冠脉病变的比例显著高于其他年龄。1岁以下特别是6个月以下发病对冠脉损伤更大，有报道1岁以下患儿非典型 1 / 3
川崎病的发病率是1岁以上者的4倍左右。有研究表明，心脏彩超最早可于发病第3天发现冠脉异常，而7%的冠脉改变在病程的第9天出现。有学者发现川崎病患儿的血沉增快、血红蛋白降低、C反应蛋白升高、白细胞升高在病程的第3天左右出现， 些有助于早期发现川崎病。目前有学者提出非典型川崎病的诊断标准：除发热外，具备上述4项以下改变，但伴有冠状动脉改变。近年来已有学者提出在排除结缔组织病、全身过敏性疾病、单核细胞增多症及感染性疾病（包括葡萄球菌、链球菌感染及腺病毒、麻疹病毒感染）后，具有至少4项主症（甚至不一定需要长时间的持续高热）加上超声心动图发现冠脉病变即可诊断川崎病。判断冠脉损伤程度最准确的方法是冠脉造影，但它是有创检查，不容易被患者接受。经胸超声心动图在川崎病冠脉损伤的探查及随访中有更重要的作用。根据超声心动图判断冠脉病变及冠脉瘤（CAA）标准为：（1）超声心动图示冠脉内径回声增强；冠脉扩张：~3岁冠脉≥2 6 mm，~9岁冠脉≥30 mm；（2）CAA：不同形状的冠脉内径扩张，内径＞4 mm。总之，川崎病的诊断需要根据症状、体征，结合实验室检查及辅助检查结果，早日做出判断。 川崎病的治疗 对已诊断的川崎病早期使用静脉注射丙种球蛋白（IVIG）对降低严重的心血管并发症是极其重要的，尤其对于存在发生冠脉瘤危险因素的患儿更应尽早使用IVIG。多数文献报道单用阿司匹林治疗川崎病，冠脉发生损害率为23%，而阿司匹林联合IVIG治疗，则冠脉损害发生率降为8%。阿司匹林有抗炎和抗凝的作用。川崎病发热期，欧美国家主张大剂量应用阿司匹林，80~100 mg/（kg·d），分4~6次口服，已达到有效血浓度1~44 mmol/L(120mg/dl)。而日本则主张中等剂量的阿司匹林30~50 mg/(kg·d)，分3次口服，服药到退热；退热期5~10 mg/(kg·d),1次口服，服药到血小板计数和血沉恢复正常。合并CAA 2 / 3
川崎病病因、诊断及治疗的研究进展 川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种好发于5岁以下儿童的、以全身血管炎为主要病理改变的急性发热、出疹性疾病。急性冠脉综合症是KD的主要并发症，流行病学显示KD发病率呈逐年增高的趋势。为提高临床医师对KD的认识及早期诊治能力，本文就近年来该病的病因、诊断及治疗方面的研究作一综述。 标签：川崎病；感染因素；免疫学因素；遗传学因素 川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种好发于5岁以下儿童的、以全身血管炎为主要病理改变的急性发热、出疹性疾病，其主要临床特征为发热、不同程度口腔黏膜改变、皮疹、眼结膜充血、手足指端改变等，可累及小血管、中等肌性动脉及全身各个脏器。急性冠脉综合症是KD的主要并发症，研究显示在未经及时诊治的KD患儿中，约15%～30%会发生冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成[1]。流行病学显示KD发病率呈逐年增高的趋势，并取代风湿热而成为小儿后天获得性心脏病的主要危险因素[2]。虽然经过多年的深入研究，但有关KD的确切病因至今未明，在一些诊断和治疗方法上也存在一定争议。为提高临床医师对KD的认识及早期诊治能力，本文就近年来该病的病因、诊断及治疗方面的研究作一综述如下。 1 病因学研究 1.1 感染因素 从发病特征、年龄段、时间、区域分布来看，KD呈自限性和低复发率、好发于5岁以下儿童和婴幼儿、季节性暴发及区域流行性等特点。因此，人们推测该病病原可能是自然界普遍存在的某一种或多种微生物。国外学者Benseler等[3]回顾性研究发现33%典型KD患儿存在感染，感染病原体为病毒或细菌；Suenage 等[4]对照研究后发现KD患者大便中链球菌致热外毒素（SPE）和中毒休克综合征毒素-1（TSST-1）检出率为70%，显著高于对照组，提示KD发病可能与链球菌和金黄色葡萄球菌感染密切相关。国内学者对此也进行的大量研究，汪霞等[5]对105例KD患者住院资料进行回顾性分析后发现，经免疫荧光法检测外周血清巨细胞病毒（CMV）特异性IgM、IgG后显示患儿有65.9%的CMV感染率，且证实CMV感染与冠状动脉损害（CAL）密切相关。不完全性KD常因其临床表现不典型而导致漏诊或延迟诊断，从而错过最佳治疗时机而影响预后。郑岩[6]采用巢式PCR法检测后发现不完全KD患儿中微小病毒B19（HPVB19）阳性检出率为47.5（29/61），显著高于典型KD患儿检出率的27.4%（46/166），且两组心脏彩超冠脉内径值存在明显差异，提示HPVB19与不完全KD有关，且该病毒感染后导致的冠脉病变更为严重。 从Meta系统评价结果来看，与KD发病相关的可能病原包括：金黄色葡萄球菌和A组链球菌（OR值=4.26，95%CI为2.54～7.16，P＜0.05），HPVB19（OR 值=6.58，95%CI为2.37～18.25，P＜0.05），支原体和衣原体（OR=3.41，95%CI
川崎病练习题 姓名__________ 分数__________ 一．选择题：（每题3分，共12题） 1. 5个月男孩因高热2天余入院，查：发育营养好，浅表淋巴结不大，结膜充血，咽红，唇较干红，卡疤周边红肿约2×3cm，心肺(－)，实验室检查：WBC 20×109/L，N 78%，L 22%，Pt 200×109/L，ESR 50mm/h，CRP 80mg/L，最可能的诊断： A．败血症； B．结核病； C．咽结合膜热； D．川崎病； E．以上都不是 2. 8月男孩，因高热7天间发皮疹2次来院。查：发育营养好，皮肤可见红色斑丘疹，左颈部淋巴结1.5×2cm，咽红扁体Ⅱ°，唇干红，肺清，心尖区可闻2/6 sm，腹软，肝脾不大，四肢末端红肿。实验室检查：Hb 101g/L，WBC 12×109/L，N 0.78，L 0.22，pt 252×109/L，ESR 70mm/h，CRP (+)，ASO 102u/ml，最可能的诊断是： A．风湿性心脏炎；B．病毒性心肌炎；C．金葡败血症；D．颈淋巴结炎；E．川崎病 3. 川崎病的治疗，除外： A. 主张应用大剂量抗生素抗炎 B. 有心肌损害者给予ATP、COA C. 注意休息供给足够水分和营养 D. 首选阿司匹林抗凝 E. 发生动脉瘤高危因素的病儿可用大剂量丙种球蛋白滴注。 4. 下列川崎病的临床表现，但应除外： A. 发热体温达38～40℃以上 B. 皮疹呈向心性、多形性、可见水疱 C. 手足皮肤广泛硬性水肿 D. 双眼结膜充血 E. 口腔粘膜充血，唇干红皲裂。 5. 有关川崎病，下列说法哪项不妥？ A. 系病因未明的血管炎综合征 B. 多数自然康复，心肌梗塞是主要死因 C. 好发于婴幼儿，男多于女 D. 病理改变主要涉及冠状动脉的毛细血管 E. 本病还可致肝、脑、肾等损害 6. 女孩，8岁，不规则低热2周，近3天来挤眉弄眼，耸肩，不自主运动，病后不规则用过多种抗生素，Hb 105g/L，WBC 13×109/L，N 0.72，L 0.28，血沉65mm/h， ASO 460u/ml。最可能的诊断：D A．病毒性脑炎；B．结核性脑膜炎；C．中毒性脑病；D．舞蹈病；E．癫痫 7. 川崎病最早出现的症状是（）。 A．发热 B．皮肤黏膜病损 C．淋巴结肿大 D．心肌梗死 E．以上均是