药物代谢动力学的研究 摘要：超高效液相色谱(UPLC)和PBPK模型在药物代谢动力学研究发挥的重要的作用。UPLC是一种柱效高、发展前景好的液相色谱技术,是一种基于机制的数学模型；PBPK用于模拟化学物质在体内的分布代谢更方面对药物动力学的研究。药物代谢动力学的更深研究在药物研发中起到了重要意义及作用。 关键词：药物代谢动力学 UPLC PBPK模型药物研发 Abstract: the high performance liquid chromatography (UPLC) and PBPK model in the study of the pharmacokinetic play an important role. UPLC is a column efficiency high, the prospects of the development of good performance liquid chromatography, is based on a mathematical model of the mechanism; PBPK used for simulation of the chemical substances in the body of metabolic distributed more medicine dynamics research. The pharmacokinetic deeper in drug development research has important significance and role. Keywords: Pharmacokinetic UPLC PBPK model Drug development 前言：动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中。药物代谢动力学是应用数学处理方法,定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律,研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义;并且探讨药物代谢转化途径,确证代谢产物结构,研究代谢产物的药效或毒性;提供药物效应和毒性的靶器官,阐明药效或毒性的物质基础,弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系[1]。 1、药物动力学的研究进展 1.1 群体药物动力学 群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。 1.2 时辰药物动力学 时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。
药物动力学模型 一般说来，一种药物要发挥其治疗疾病的作用，必须进入血液，随着血流到达作用部位。药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收，而借助于血液循环往体内各脏器组织转运的过程称为药物的分布。 药物进入体内以后，有的以厡型发挥作用，并以厡型经肾脏排出体外；有的则发生化学结构的改变--称为药物的代谢。代谢产物可能具有药理活性，可能没有药理活性。不论是厡型药物或其代谢产物，最终都是经过一定的途径(如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)离开机体，这一过程称为药物的排泄。有时，把代谢和排泄统称为消除。 药物动力学(Pharmacokinetics)就是研究药物、毒物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢及排除过程的定量规律的科学。它是介于数学与药理学之间的一门新兴的边缘学科。自从20世纪30年代Teorell 为药物动力学奠定基础以来，由于药物分析技术的进步和电子计算机的使用，药物动力学在理论和应用两方面都获得迅速的发展。至今，药物动力学仍在不断地向深度和广度发展。药物动力学的研究方法一般有房室分析；矩分析；非线性药物动力学模型；生理药
物动力学模型；药物药效学模型。下面我们仅就房室分析作一简单介绍。 为了揭示药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程的定量规律，通常从给药后的一系列时间 (t) 采取血样，测定血(常为血浆，有时为血清或全血)中的药物浓度( C )；然后对血药浓度——时间数据数据(C——t数据)进行分析。 一一室模型 最简单的房室模型是一室模型。采用一室模型，意味着可以近似地把机体看成一个动力学单元，它适用于给药后，药物瞬间分布到血液、其它体液及各器官、组织中，并达成动态平衡的情况。下面的图(一)表示几种常见的给药途径下的一室模型，其中C代表在给药后时间t的血药浓度，V代表房室的容积，常称为药物的表观分布容积，K代表药物的一级消除速率常数，故消除速率与体内药量成正比，D代表所给刘剂量。 图(a)表示快速静脉注射一个剂量D，由于是快速，且药物直接从静脉输入，故吸收过程可略而不计；图(b)表示以恒定的速率K，静脉滴注一个剂量D；若滴注所需时间为丅，则K=D/丅。图(c)表示口服或肌肉注射一个剂量D，由于存在吸收过程，故图中分别
一.计算题： 1.某双室模型药物快速静脉注射100mg,测得各时间的血药浓度结果如下： 时间（h）0.165 0.5 1.0 1.5 3.0 5.0 7.5 10.0 血药浓度 65.03 28.69 10.04 4.93 2.29 1.36 0.71 0.38 （ug/L） 请计算：α、β、A、B、Vc、T1/2(α)、T1/2(β)。 2.某患者口服某药100mg的溶液剂后,测得各时间的血药浓度数据如下: T(h) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5 2.5 4.0 5.0 C(mg/L) 1.65 2.33 2.55 2.51 2.40 2.00 1.27 0.66 0.39 已知F=1,求k, k a, t max, C max, Vd, Cl, AUC。 3.某药的治疗窗口2-10mg/L,分布容积为20L，半衰期为10h，如果给药间隔为 8h，请计算该药的维持剂量和负荷剂量。 4.静脉快速给药100mg，其血药浓度-时间曲线方程为： C=7.14e-0.173t 其中C的单位是mg/L，时间t的单位为h。请计算： Vd；t1/2；总AUC；总清除率。 5.首剂负荷量静注后，立即以维持量恒速输注。如果稳态的上下限是15%，当 初浓度是下列两种情况时，请计算达到稳态所需要的时间。 a.80%的稳态浓度 b.500%的稳态浓度 二.问答题： 1.列举3种降低药物口服生物利用度的因素。 答：（1）在胃肠道中吸收时间不足 （2）在胃肠道的竞争反应 （3）在肝脏中首关效应的抽提 2.给出并简要讨论4种可能的血浆浓度和反应相关性不好的情形。 答：（1）活性代谢物的出现：因为反应是原形和代谢物的函数，而且体内原形药物有可能比活性代谢物更早消失，这样一来，药物反应与原形药的关系将失去意义。 （2）耐受性：随着药物的连续应用，它的疗效可能消失。在任何时候，药物反应的强度
制药前沿生理药动学模型PBPK取经记 近几年，不管是在新药研发还是仿制药研究中生理药动学模型PBPK得到越来越多的应用，FDA[I1] ,EMA[I2] ,CFDA, 日本厚生省及各大制药企业都引入建模与模拟工具加速药物研发效率[I3]。许多科研人员反馈PBPK是非常复杂的模型[I4]，经常在国际会议上听闻，但感觉很难上手。我们特访谈了几位专家及最近在使用PBPK模型的同行的心得体会，希望能帮助到大家。 美国Michael B. Bolger教授可谓PBPK建模的行家里手，发表的相关文章达到50多篇。 记者：Michael您是哪年开始接触并专研PBPK模型的 Michael：我从1999年开始学习PBPK模型，到今年刚好15年了。 记者：您觉得PBPK对制药研发的意义何在？ Michael：Predictions prior to in vivotesting, mechanistic absorption, distribution, metabolism, excretion, and DDIpredictions. Population simulations and more mechanistic scaling forpreclinical to human and adult to pediatric 记者：您觉得怎样可更快更好地熟悉PBPK模型？ Michael：先阅读相关的综述文献，更关键的是自己要着手去搭建模型、优化模型，如你没有编程经验，你最好使用类似GastroPlus这样的商业软件[I5]进行模型搭建；同时多跟你的同行做交流。 任洪灿，Ph.D. 现任和记黄埔医药（Hutchison Medi Pharma）高级研究员。作为DMPK项目代表，支持多个靶向性抗肿瘤药物的临床前和临床方面的DMPK工作，并负责多个项目的建模和模拟方面的工作。 记者：您觉得PBPK模型对新药研发具体有哪些意义？ 任：PBPK对于新药研发具有重要作用，可以应用在新药研发的各个阶段。在新药研发早起screening阶段，由于在体数据不足，对于各有特色的化合物存在难以取舍的问题。此时可以将各个体外数据整合在PBPK模型中，定量对在体甚至是人体PK进行预测，根据药理和毒理对PK的要求来评价哪些化合物的PK特性更适合该项目，予以重点关注。随着研发的不断推进，重点关注的化合物获得越来越详尽的体内外DMPK特性，此时可以进一步优化PBPK模型，通过比较前后模型的差异，一方面可以深入了解化合物DMPK特性，从而清楚在进一步的探索中，应该把精力重点放在ADME的哪个环节。另外一方面，可以基于优化的PBPK模型对下一步试验结果进行预测，有利于辅助下一步试验设计。当获得足够的临床前DMPK资料，可以进一步对人体PK进行预测，参与制定临床人体首次剂量的设定。进入新药研发临床阶段，PBPK模型得到进一步的验证和优化。基于该模型，通过适当假设，可以对不同剂量、不同剂型、不同给药方式、不同疾病状态、不同人群等PK进行预测。更可以对DDI进行适当假设和预测。在某些情况下，预测结果可以豁免一定的临床试验。无疑，PBPK模型对于新药研发来说是一个重要工具，是基于模型研发策略不可或缺的组成部分。可以帮助新药研发提高对药物DMPK的认识，辅助试验设计，缩短试验周期，降低研发成本。 记者：目前PBPK模型的不足在哪里？ 任：较常用的NCA（非房室模型）和房室模型而言，PBPK模型要复杂很多。对于考虑群体变异的PBPK模拟，PBPK模型预测耗时很长，对计算要求高。PBPK涉及参数多，缺少足够DMPK 知识背景容易陷入玩弄数学游戏的怪圈。虽然PBPK模型看起来已经非常完善，但事实上扔有许多空白：如转运体在各种属、各组织器官的表达尚未清晰。醛氧化酶在各种属各组织器官的表达也尚未清晰。PBPK已经非常复杂，但仍然不足以对体内的复杂DMPK过程加以详尽描述：
药代动力学12 第九章药代动力学与药效学动力学结 合模型 第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述 药代动力学(Pharmacokinetics, PK)和药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的 作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对 机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,后者更具有临床实际 意义。传统的药效动力学主要在离体的水平进行,此时药物的浓度和效应呈现出 一一对应的关系,根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数,如亲 和力和内在活性等。但药物的作用在体内受到诸多因素的影响,因而其在体内的 动力学过程较为复杂。以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的,但实际上 药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程,两者之间存在着必然的内在联 系。 早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测(Therapeutic
Drug Monitoring, TDM)来监测药物效应变化情况,其理论基础是药物的浓度和 效应呈现出一一对应的关系,这一关系是建立在体外研究的基础之上的,这里所 说的浓度实际上是作用部位的浓度,但在临床研究中我们不可能直接测得作用部 位的药物浓度,因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。随着药代动力学和 药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复 杂,其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,出现了许多按传统理论无 法解释的现象,如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,药物效应的持续时间明 显长于其在血浆中的滞留时间,有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动 力学研究中观察到的 S形曲线,而是呈现出一个逆时针滞后环。进一步研究发现 血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化,因而出现了上述的一 些现象,所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应 的变化情况。针对上述问题 Sheiner 等人于 1979年首次提出了药动学和药效学结 合模型,并成功地运用这一模型解释了上述的现象。药动学和药效力学结合
药物动力学模型 一般说来,一种药物要发挥其治疗疾病得作用,必须进入血液,随着血流到达作用部位。药物从给药部位进入血液循环得过程称为药物得吸收,而借助于血液循环往体内各脏器组织转运得过程称为药物得分布。 药物进入体内以后,有得以厡型发挥作用,并以厡型经肾脏排出体外;有得则发生化学结构得改变--称为药物得代谢。代谢产物可能具有药理活性,可能没有药理活性。不论就是厡型药物或其代谢产物,最终都就是经过一定得途径(如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)离开机体,这一过程称为药物得排泄。有时,把代谢与排泄统称为消除。 药物动力学(Pharmacokinetics)就就是研究药物、毒物及其代谢物在体内得吸收、分布、代谢及排除过程得定量规律得科学。它就是介于数学与药理学之间得一门新兴得边缘学科。自从20世纪30年代Teorell为药物动力学奠定基础以来,由于药物分析技术得进步与电子计算机得使用,药物动力学在理论与应用两方面都获得迅速得发展。至今,药物动力学仍在不断地向深度与广度发展。药物动力学得研究方法一般有房室分析;矩分析;非线性药物动力学模型;生理药物动力学模型;药物药效学模型。下面我们仅就房室分析作一简单介绍。 为了揭示药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程得定量规律,通常从给药后得一系列时间(t) 采取血样,测定血(常为血浆,有时为血清或全血)中得药物浓度( C );然后对血药浓度——时间数据数据(C ——t数据)进行分析。
一一室模型 最简单得房室模型就是一室模型。采用一室模型,意味着可以近似地把机体瞧成一个动力学单元,它适用于给药后,药物瞬间分布到血液、其它体液及各器官、组织中,并达成动态平衡得情况。下面得图(一)表示几种常见得给药途径下得一室模型,其中C代表在给药后时间t 得血药浓度,V代表房室得容积,常称为药物得表观分布容积,K代表药物得一级消除速率常数,故消除速率与体内药量成正比,D代表所给刘剂量。 图(a)表示快速静脉注射一个剂量D,由于就是快速,且药物直接从静脉输入,故吸收过程可略而不计;图(b)表示以恒定得速率K,静脉滴注一个剂量D;若滴注所需时间为丅,则K=D/丅。图(c)表示口服或肌肉注射一个剂量D,由于存在吸收过程,故图中分别用F与 K代表吸收分 数与一级吸收速率常数。 1、快速静脉注射 在图(a)中所示一室模型得情况下,设在时间t,体内药物量为x,则按一级消除得假设,体内药量减少速率与当时得药量成正比,故有下列方程: dx Kt dt(5、1) 快速静脉注射恒速静脉滴注口服或肌肉注射 K F 0K
科技论坛 生理药动学模型及其在新药研发中的应用 孟宪龙 李金生 （哈药集团制药总厂亨通康铃公司，黑龙江哈尔滨150000 ）1生理药动学模型的特点 1.1生理药动学模型是以组织器官进行分室的,同时结合生理和生化参数进行分析所以能够比较准确的反映某一器官组织中的药物浓度经时过程及生理与病理因素对药物配置的影响,并可以模拟肝脏等代谢转化的功能,提供药物体内生物转化的资料,从而得到药物对靶器官作用的概念,有助于药物作用机理的探讨。 1.2生理药动学模型在种属间具有强大的外推作用,并且有很好的种属内推的效果。由于实际中药物的组织浓度-时间数据在类推种属(the scaled species)上不易或不能得到,比如人体组织的药物浓度等,而对测试种属(the testspecies)而言却较易得到,比如实验动物。由于各种动物的许多生理功能和器官体积与体重之间存在着函数关系所以可以将动物试验结果进行种属间外推。 1.3生理药动学可在药动学层面上辅助进行混合物相互作用的研究,所以该方法可用于中药的深入研究。中药的成分复杂而且进入体内有多种途径,多个靶点等作用特点,所以单一的模型对此的研究并不深入。生理模型已经被证明在药物体内组织分布研究中有很好的效果。由于中药药性理论中的归经作为部位的描述与PBPK 研究药物组织分布具有很强的相似性,因此可将PBPK 模型用于中药归经理论的现代研究；在探索中药复方配伍规律方面PBPK 方法可以预测配伍前后主要成分在对应靶器官的药动学行为变化,并分析这些变化是否与复方配伍有关。 2在新药研发中的应用新药研发过程费用昂贵、时间冗长、淘汰率高。平均一个新药 的研发需要花费10多亿美元， 耗时约10年时间。大约有90％的候选药物在临床期间被淘汰，这是研发过程费用昂贵的主要因素。候选药物淘汰的原因中很大一部分是药物动力学方面引起的，例如口服吸收性差，生物利用度低，半衰期过短等等。传统的新药研发流程中，药物动力学的研究处于研发的中后期。近年来，人们开始在药物研发的早期对药物动力学（吸收、分布、代谢、排泄、药物相互作用）进行研究，以尽早淘汰药动参数不理想的候选药物。所 谓的药物虚拟筛选(virtual screening)， 是指对化合物在其合成之前通过计算机模拟预测其药动学相关的特性而进行筛选。计算机模拟药物动力学为全球各大制药公司应用，并会在药物的研发过程中起到越来越重要的作用。其主要原理是应用化合物的物化性质、相关的体外实验数据以及人体生理学方面的知识，结合数学模型模拟化合物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄。该项技术的应用有助于在新药开发过程中对化合物进行高通量筛选(high through-put screening)，并能对临床试验的设计进行指导作用，以达到提高药物研发的效率和安全性、降低药物研发成本的目的。 生理模型即可分别研究药物体内ADM E 过程中的各过程,得到吸收速率常数,生物利用度,分布容积,肝代谢清除率等参数,也能在整体动物实验基础上建立整体模型,预测各器官,组织中药物浓度的经时变化过程。在新药开发的早期,选择生理模型方法研究候选物很大的优势： a.生理模型以动物实验数据和计算机模拟手段,能够在人体临床实验前预测药物在血液和各器官组织的动力学特征；生理模型的基本方程中的所有参数,如组织容积,血流量,故有清除率及表现分配系数等有明确的生理或升华意义,对具体药物来说,这些参数都是一义性的确定的,可通过查阅有关文献或体外实验等预知。再加各个生理学室都明确代表具体的组织,脏器,于是只要解出基本微分方程组,坚决能掌握各有关脏器组织内药物浓度的经时变化 规律,从而了解药物在体内的实际动态。 b.基于对器官药物浓度数据的预测,可方便的构建更合理的PB-PD 相互关系,利于人们在考虑候选化合物临床运用价值时作出更合理的选择； c.生理模型便于进行种属间,不同给药途径和计算水平间的推导。药物体内过程的种属差异,也与解剖及生理生化因素有关。按比例放大参数,统一生理模型可以常可适合用于不同种属的动物。在这新药第一期临床试验,如何将动物实验资料外推于人,即讨论设计给药方案阶段,具有非常重要意义。这也是生理模型的突出优点。 d.病理或药理过程可改变药物的体内过程,其机制常与某些生理生化参数的改变有关。更换这些参数,生理模型可以研究与预测病理或药理因素对药物体内过程的影响。当新药研发时,我们可以通过在不同的情况下对药物进行试验,看其是否对每种症状都有效。 e.生理模型有助于从动力学角度比较同类系列药物某些作用上的差异,在新药开发过可以与上市的同系列药物相比较,以评估其异同,预测临床应用的前景。GermaniM 等以生理模型预测备选的新药在啮齿动物体内的药2时曲线,共选了45种化合物,其中6种为未知的药物,39种为通过其他程序筛选出的药物。结果表明,预测药2时曲线具有良好的准确性,但药动学参数则为实际值的2-3倍。 Kawai,Charnick 等人首先将生理模型用于支持制药工业中新药的开发研究。由于生理模型中需要大量用于描述ADNM E 过程特征的参数,这需要大量的时间进行研究,在追求效率的工业过程生理模型的运用受到很大的限制。近年来,以及算机模拟技术和体外实验研究为基础的动力学参数（特别是药物吸收分布和干清除率参数的预测）估算方法的发展,使生理模型的优势得到了发挥。Polin 等人在这方面开展了大量的工作,计算机模拟技术和体外实验相结合进行参数估计方法,比如对药物的组织-血液分配系数的研究,以及对分布容积的研究,并建立了一个包含药物吸收,分布和肝脏代谢全过程的整体生理模型策略,以该策略结合各参数的估计方法,可迅速得出预测的侯选化合物体内过程,提高了化合物筛选的合理性与效力。 3展望 生理模型的不足主要存在三个方面：a.模型结构复杂多样,数学表达冗长,计算处理困难；PBPK 模型的描述方程数学求解较为复杂,在它刚出现的时候,计算机技术发展水平有限,模型的方程求解困难,而使模型的发展受限。随着后来计算机仿真技术的发展,模型才得到了较大的发展。因此,计算机技术的发展,可以为更精细复杂模型的发展提供发展空间。b.所需参数繁多,获取困难；PBPK 模型需要较多的参数,如果有参数资料数据库的存在,则为模型的建立提供了很大的方便,只要在数据库中查找相关参数即可。当然这需要大量的调查研究和科学家之间的相互合作。c.动物试验所得生物样本量大,对分析检测方法的灵敏度和专属性要求高。随着模型研究工作者的不懈努力以及相关学科的发展,PBPK 模型将更为优化,更为实用,必将成为药动学模型研究中的主流模型。 摘要:生理药动学模型可以模拟和预测药物在器官和组织内的药动学过程,提供难(或无法)通过实验获取的药代参数(如代谢速率常 数等),预测和外推药物的药动过程和提供内剂量经时过程,在药代药动层面辅助药物的作用机制研究等方面具有更大的优势。在新药的研发过程中,利用计算机模拟和体外实验数据选择最具有开发潜力的化合物,降低候选药物的淘汰率。 关键词:药动学;生理模型;新药研发48··
第四章药代动力学建模——使用WinNonlin 库模型 假设一个研究者已经获得一个研究对象口服化合物后的浓度数据，现在要拟合一个药代动力学模型。 数据探究 数据加载：打幵Win No nlin Examples子目录的STUD Y1.P W文件，此文件包含具备单位的时间- 浓度数据。 数据绘图： 1.数据文件打开后，单击工具栏按钮Chart Wizard （图表向导）或从WinNonlin 菜单选择Tools>Chart Wizard 。 2.选择XY Scatter （散点图），然后点击下一步。 3.拖动Time 到X 变量框中。 4.拖动Cone到Y变量框中。 5.点击Next 。 6.点击Finish 。图表在一个新的图表窗口中生成。 图4-1 study1.pwo 的时间-浓度曲线 转换为半对数坐标图： 1.从菜单选择Chart>Axis Options ，出现轴选项对话框。 2.将Y轴框的Logarithmic复选框打勾。 3.点击确定。该对话框关闭，窗口的图表转换为半对数图，图表如下所示。 图4-2 study1.pwo 的半对数坐标图
设置模型 图表表明，该系统可能适用一级吸收，一室模型进行拟合。该模型在WinNonlin 编译的药动模型库中是排列为模型3。 开始建模： 1．点击PK/PD/NCA Analysis Wizard 工具栏按钮，或选择菜单中的Tools> PK/PD/NCA Analysis Wizard 。 2 .确保STUDY1.PWO现在数据设置区域。 3．选择Pharmacokinetic 单选按钮，和Compiled 模式。 4.点击Next 。出现WinNonlin 编译模式对话框。 5.选择模式3。 6 .点击Next按钮。遴选摘要对话框出现。 7.点击Finish 。向导关闭，出现模型窗口。 指定X和丫变量： 1.从菜单选择Model>Data Variables 。 2.拖动Time 到X 变量框中。 3.拖动Cone到Y变量框中。 4.点击OK。 输入给药数据： 注意：输入给药数据的单位，以便之后在模型参数中可以查看（和调整）单位。 模型3单剂量模式需具备三个常量。这个例子中，2ug的单剂量在时间为0时给药，则剂量常量应该为： 剂量数= 1 剂量＃ 1 = 2 ug 给药时间＃ 1 = 0 1.从WinNonlin 菜单选择Modei>Dosing Regimen，打开Model Properties （模型属性）对话框的Dosing Regimen （给药方案）选项卡。 2.分别在数据网格的对应格子中输入值 1，2，0，如下图所示。 3.在Curre nt Un its 区域输入ug单位。 4.单击Apply 进行更改，保持模型属性对话框打开状态。输入初始参数估值： 所有模型的估算程序均可受益于参数初始估值。虽然WinNonlin可以采用曲线剥离法估测初始参数，但这个例子仍为用户提供了初始参数估值。 1 .打开Model Properties （模型属性）对话框的Model Parameters （模型参数）选项卡。 2.在参数计算组框（下面）选择User Supplied Initial Parameter Values （用户 提供初始参数值），网格延伸出初始值填写栏。 3.输入初始值： V_F = 0.25 K01 = 1.81
氟喹诺酮类药物的药动学和药效学 陈雪华何礼贤 自第一个在1962年应用临床以来，新的喹诺酮类药物不断被开发和应用于临床，特别是在C-6位引进氟的氟喹诺酮类药物诺氟沙星的问世，氟喹诺酮类的抗菌活性和抗菌谱有了很大提高，早期的氟喹诺酮类药物如环丙沙星主要对革兰阴性均有强大的抗菌活性，对阳性球菌则作用较差。但近5年来发现的新氟喹诺酮类药物如左氧氟沙星（levofloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）显示出强大的抗革兰阳性球菌和厌氧菌的活性，对肺炎链球菌包括青霉素耐药肺炎链球菌和不典型病原体如肺炎衣原体和肺炎 支原体有强大的抗菌作用，同时保持了其良好的抗革兰阴性菌活性，这些优良特性使新氟喹诺酮类几乎成为呼吸道感染的理想治疗药物。抗感染化疗药物的药动学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）研究的深入，认识到预测抗感染药物的疗效已不仅仅单纯从既往的药动学参数和体外细菌的MIC来判断，而是必须结合药动学和药效学的特性综合判断。即通过抗菌药物的PK/PD参数来评价抗菌药物的体内疗效。而且新氟喹诺酮类药物具有良好的药动学特性，口服或静脉给药在组织中达到很高的浓度甚至超过血清浓度，一系列的研究也显示新氟喹诺酮类具有很好的PK/PD指标，下面详细介绍新氟喹诺酮类药物加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星和老的氟喹诺类药物环丙沙星的药动学和药效学 特点。另外一些老的氟喹诺酮类和有毒性问题的新氟喹诺酮类如克林沙星（clinafloxacin）、格雷沙星（grepafloxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）、和曲伐沙星（trovafloxacin）不做讨论范围。 一、基本概念 1. 药动学和药效学 抗菌药物的药物动力学亦称药动学，指用动力学（kinetics）的原理与数学模式，定量描述与概括抗菌药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Elimination)，即研究A．D．M．E．过程中血 21
第二章第三章：药效学和药动学 基本上不出大题，但是喜欢出选择题，所以还是要理解一些关键性的概念（比如药效学里头的神马效能，效价强度，治疗指数，激动药和拮抗药啊，药动学里头的ADME过程中的一些关键概念等）（还有就是药动学那里的一些公式可以不用理会，考试不考计算）。 总论部分兰姐会讲得比较细，只要大家把她讲的内容掌握就差不多了。 以前考过的大题有： 1效价强度与效能在临床用药上有什么意义？ （1）效价强度是达到一定效应（通常采用50%全效应）所需剂量，所需剂量越小作用越强，它反映药物对受体的亲和力。其意义是效价强度越大时临床用量越小。 （2）效能是药物的最大效应，它反映药物的内在活性，其意义一是表明药物在达到一定剂量时可达到的最大效应，如再增加剂量，效应不会增加；二是效能大的药物能在效能小的药物无效时仍可起效。 2什么是非竞争性拮抗药？ 非竞争性拮抗药是指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体够性的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，同时激动药不能竞争性对抗这种干扰，即使增大激动药的剂量也不能使量效曲线的最大作用强度达到原有水平。随着此类拮抗药剂量的增加，激动药量效曲线逐渐下降。 3肝药酶活化剂对合用药物的作用和浓度的影响？ 第六章到十一章：传出神经系统药 一般会出简答题，但不会出论述题。 从第七章到十一章的内容都比较重要，但是从历年大题来看以β受体阻断药考得最多，其次是阿托品。 总结性表格可以参照博济资料（中山医那边的人写的）或者是兰姐的PPT(貌似更好)，但是建议在认真看完课本的基础上再去记忆表格，否则效果不佳。 以前考过的大题有： 1普萘洛尔的药理作用，临床用途和不良反应 药理作用：心血管：阻断心肌β1受体，产生负性肌力、负性节律和负性传导，心输出量、耗氧量降低。 阻断外周血管β2受体，引起血管收缩和外周阻力增强，但是由于外周血流量减少，长期用药的综合效应还是降低血压。 支气管：阻断β2受体，支气管平滑肌收缩，增加呼吸道阻力，可加重或诱发支气管哮喘的发作。 代谢分泌：抑制脂肪和糖原的分解，出现低血糖。 减少肾血流，增加钠潴留，需要与利尿药联用。 临床应用：心绞痛、心肌梗死、心律失常：减少心肌耗氧量。对室上性心律失常有效，对室性心律失常无效。 高血压：减少心排血量。 青光眼、偏头痛：收缩眼部、脑部血管，减少房水生成，降低压力。 甲亢：控制其心律失常。 不良反应：反跳现象：长期使用时突然停药可引起病情恶化，如高血压病人血压骤升，心绞痛患者频繁发作。
胰岛素药动学与药效学分析
北京积水潭医院
胰岛素原、胰岛素、C肽
C 31 肽
赖氨酸
1
精氨酸 二肽连接
二肽连接
1 1 A链 B
? ? ?
21
30
链
86 氨基酸 9000分子量 51氨基酸 5800分子量 唯 降血糖激素 唯一降血糖激素 3020 分子量 只表示B细胞分泌功能
胰岛素原＝胰岛素＋C肽 胰岛素＝A链＋B链 3个SS C肽 31氨基酸
《Joslin 糖尿病学》, 2007；69－70
胰岛素的分布
? 胰岛素以游离单体循环于血液中，其分布容积接近于细胞外液的分布 容积 ? 在饥饿情况下，胰腺大约每小时分泌40ug（1U）胰岛素输入门静脉， 门静脉血液中胰岛素浓度达到 门静脉 液中胰岛素浓度达到2‐4ng/ml g/ （50‐100μU/ml / ），外周循环达 到0.5ng/ml（12μU/ml） ? 饭后 门静脉血液中胰岛素浓度迅速升高 外周循环中伴以平行而较 饭后，门静脉血液中胰岛素浓度迅速升高，外周循环中伴以平行而较 小的升高 ? ? 胰岛素治疗的目标就是模拟这个方式 但是要用皮下注射达到这个目标是困难的
胰岛素的半衰期
? 正常人和无并发症糖尿病病人胰岛素血浆半衰期大约是5‐ 6分钟 ? 产生抗胰岛素抗体的病人该数值可以增大 ? 胰岛素原的半衰期比胰岛素长（约为17分钟），胰岛素原 的作用强度仅为胰岛素的2%，胰岛素原约占免疫反应 胰岛素原约占免疫反应“胰 胰 岛素”的10% ? C肽以和胰岛素克分子数相等的量分泌，但其肝脏清除率 低 半衰期长（约30分钟），所以其血浆分子浓度较高 低，半衰期长（约 分钟） 所以其血浆分子浓度较高
第二章第三章：药效学和药动学 1效价强度与效能在临床用药上有什么意义？（1）效价强度是达到一定效应（通常采用50%全效应）所需剂量，所需剂量越小作用越强，它反映药物对受体的亲和力。其意义是效价强度越大时临床用量越小。（2）效能是药物的最大效应，它反映药物的内在活性，其意义一是表明药物在达到一定剂量时可达到的最大效应，如再增加剂量，效应不会增加；二是效能大的药物能在效能小的药物无效时仍可起效。2什么是非竞争性拮抗药？ 非竞争性拮抗药是指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体够性的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，同时激动药不能竞争性对抗这种干扰，即使增大激动药的剂量也不能使量效曲线的最大作用强度达到原有水平。随着此类拮抗药剂量的增加，激动药量效曲线逐渐下降。 3肝药酶活化剂对合用药物的作用和浓度的影响？ 第六章到十一章：传出神经系统药 1普萘洛尔的药理作用，临床用途和不良反应 药理作用：心血管：阻断心肌β1受体，产生负性肌力、负性节律和负性传导，心输出量、耗氧量降低。 阻断外周血管β2受体，引起血管收缩和外周阻力增强，但是由于外周血流量减少，长期用药的综合效应还是降低血压。 支气管：阻断β2受体，支气管平滑肌收缩，增加呼吸道阻力，可加重或诱发支气管哮喘的发作。 代谢分泌：抑制脂肪和糖原的分解，出现低血糖。 减少肾血流，增加钠潴留，需要与利尿药联用。 临床应用：心绞痛、心肌梗死、心律失常：减少心肌耗氧量。对室上性心律失常有效，对室性心律失常无效。 高血压：减少心排血量。 青光眼、偏头痛：收缩眼部、脑部血管，减少房水生成，降低压力。 甲亢：控制其心律失常。 不良反应：反跳现象：长期使用时突然停药可引起病情恶化，如高血压病人血压骤升，心绞痛患者频繁发作。 心脏抑制和外周血管痉挛：心功能不全、心动过缓、传导阻滞和外周血管痉挛性疾病禁用。 支气管收缩：加重或诱发支气管哮喘。 代谢紊乱：出现低血糖。 注意事项：药物敏感个体差异大，从小剂量开始，不能突然停药。 2普萘洛尔对心脏有哪些作用，可用于哪些心血管疾病的治疗 3请叙述阿托品的药理作用和临床应用。 药理作用：心脏：兴奋，正性肌力，正性频率，正性传导。 平滑肌：血管平滑肌舒张，皮肤潮红。 支气管平滑肌：舒张 胃肠道平滑肌：舒张 泌尿道平滑肌：舒张 眼：瞳孔括约肌：扩瞳，眼内压增高，调节麻痹。